论述常用的颗粒剂制备方法与原理

A. 西药制颗粒的方法和技巧

颗粒剂的制备方法 点击次数：10 发布时间：2010-3-13 1、制软材。 将药物与稀释剂（如淀粉、乳糖、蔗糖等），必要时还加入崩解剂（如淀粉、纤维素衍生物等）充分混匀，加入适量的水或其他粘合剂混合制软材。混合可用各种类型的混合机进行。由于制粒后不能再添加崩解剂，所以选用粘合剂时要注意的是，粘合剂不应影响颗粒的崩解。可根据经验“手握成团，轻压即散”为准。 2、制湿颗粒。 颗粒的制备常采用挤出制粒法。将软材用机械挤压通过筛网，即可制得湿颗粒。除了这种传统的过筛制粒方法外，近年来开发了许多新的制粒方法和设备应用于生产实践，其中最典型的就是流化（沸腾）制粒。流化制粒可在一台机器内完成混合、制粒、干燥，因此称为“一步制粒法”。 3、颗粒的干燥。 除了流化或喷雾制粒法制得的颗粒已被干燥以外，其他方法制得的颗粒必须再用适宜的方法加以干燥，以除去水分、防止结块或受压变形。常用的方法有：箱式干燥法、流化床干燥法等。 4、整粒与分级。 在干燥过程中，某些颗粒可能发生粘连甚至结块，所以必须通过整粒以制成一定粒度的均匀颗粒。一般采用过筛的方法整粒和分级。具体操作时，一般按粒度规格的上限，过一号筛，把不能通过的部分进行适当粉碎，然后再按照粒度规格的下限，过四号筛，以进行分级，除去粉末部分。 5、包衣。 为达到矫味、矫嗅、稳定、缓释、控释或肠溶等目的，可对颗粒剂进行包衣，一般采用薄膜衣。对于有不良嗅味的颗粒剂，可将芳香剂溶于有机溶剂后，均匀喷入干颗粒中并密闭一定时间，以免挥发损失。除用湿法制粒外，颗粒剂也可采用干法制粒、包衣机转动制粒等方法制备。 6、质量检查与分剂量。 将制得的颗粒进行含量检查与粒度测定等，按剂量装入适宜袋中。颗粒剂的贮存基本与散剂相同，但应注意均匀性，防止多组分颗粒的分层，防止吸潮。

B. 制颗粒有哪些方法各种方法制粒方法所用物料有什么区别

（一）挤出制粒
药粉加入润湿剂或粘合剂制成软材后，强制挤压通过一定孔径的筛网或孔板制粒。
设备：摇摆式制粒机、旋转式制粒机等。
（二）高速搅拌制粒
药粉、辅料、粘合剂，用高速旋转搅拌器混合并制成颗粒。
（三）流化喷雾制粒
用气流使药粉成悬浮流化状态，喷入粘合剂液体，使粉末凝结成粒的方法。适用于对湿和热敏感的药物制粒。
优点：制得颗粒粒度均匀、完整、流动性好；简化工序。
缺点：动力消耗大，药物粉末飞扬。
（四）喷雾干燥制粒
药物浓缩液与压缩空气混合形成雾滴，在干燥室很快被干燥成球状粒子。适用于中药全浸膏片浓缩液直接制粒。
（五）滚转法制粒
浸膏或半浸膏细粉与适宜辅料混匀，转动，滚转中将润湿剂乙醇或水呈雾状喷入，润湿粘合成粒。适用于中药浸膏粉、半浸膏粉及粘性强的药粉制粒。
（六）滚压法制粒
药物与辅料混匀，滚动圆筒压成薄片，颗粒机破碎成颗粒。
（七）重压法制粒（压片法）
药物与辅料混匀，压片机压成大片，破碎成颗粒。
（六）、（七）为干法制粒，物料不经湿、热的过程，对湿、热敏感物料适用。

C. 颗粒剂的制粒方法有哪些

制备工艺流程：

原料处理——》提取液的精制——》制软材——》制颗粒——》干燥——》整粒——》质检，包装

以感冒退热颗粒说明其制剂操作方法：

处方：大清叶50克，板蓝根50克，连翘25克，拳参25克，制成颗粒200克

制法：取药加水1200ml、900ml煎煮各0.5h,合并煎液，过滤浓缩为150ml，冷却后加等量乙醇搅匀，静置24h以上，取上清液，抽滤，滤液浓缩为10-15ml清膏，加入蔗糖：糊精3：1（过80目筛）约150g，混匀，制软材，挤压制粒，干燥，整粒，过12目筛，分装后即得。

制粒方法有如下图：

D. 制颗粒有哪些方法各种制粒方法所用物料有什么区别

流化床制粒过程中微粒长大的机理分为：包衣长大和团聚长大，包衣长大是指粘合剂以雾滴形式铺展在颗粒表面，层层包裹，使颗粒长大；团聚长大是指两个或两个以上的颗粒由粘合剂形成的液体桥或固体桥而团聚在一起，使颗粒长大。在制粒过程中，经常遇到的问题有：
1、 制粒结束后颗粒粒径分布较宽，且细粉太多
风机频率太高或喷枪位置较高，增加了粘合剂的溶剂挥发，造成物料不能完全润湿，颗粒间不能形成稳定的固体桥，呈现喷雾干燥现象，阻断颗粒团聚长大；
粘合剂的用量较少，增加粘合剂的用量，使较多的颗粒间形成固体桥，促进颗粒长大；
粘合剂的种类或浓度不合适,颗粒间不能形成稳定的固体桥，建议更换粘度较大的粘合剂，但同时需注意粘合剂粘度太大造成堵枪；
喷枪的喷雾范围小于物料床的面积，造成中间物料因接触较多粘合剂而形成较大颗粒，而外围物料因接触粘合剂较少而形成的颗粒较小。此时应调节喷枪的喷雾范围使其与物料床面积相同（若粘合剂喷雾范围过大，则造成湿物料贴壁）。此外也可调整物料的流化状态，若物料的流化状态好，也能使物料颗粒的粒径分布较窄；
若粘合剂的用量加大后仍出现细粉太多现象，则有可能是由于粘合剂。
2、 制得的颗粒中有较大颗粒，甚至塌床
颗粒较大的原因是粘合剂与颗粒接触后不能及时干燥，粘合剂在大量粉末颗粒间形成液体桥使物料团聚成较大颗粒。防止形成较大颗粒或塌床的方法有：
增加雾化压力或降低供液速度，使雾滴减小，粘合剂与颗粒接触后及时干燥，防止粘合剂与大量物料团聚；
增加风机频率 ，改善物料流化状态，防止物料粘连结块；
升高进风温度，使雾滴与颗粒接触后能及时干燥，防止物料继续长大。
注意空气湿度，当空气湿度较大时，物料的干燥效率降低，因此，应降低供液速或提高进风温度。

E. 目前常用的制粒技术有哪几种

湿法制粒（wet granulation）是在药物粉末中加入液体粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中的应用最为广泛。而对于热敏性、湿敏性、极易溶性等特殊物料可采用其它方法制粒。

（一）制粒机理

1．粒子间的结合力

制粒时多个粒子粘结而形成颗粒，Rumpf提出粒子间的结合力有五种不同方式[10]：

（1）固体粒子间引力 固体粒子间发生的引力来自范德华力（分子间引力）、静电力和磁力。这些作用力在多数情况下虽然很小，但粒径＜50μm时，粉粒间的聚集现象非常显着。这些作用随着粒径的增大或颗粒间距离的增大而明显下降，在干法制粒中范德华力的作用非常重要。

（2）自由可流动液体（freely movable liquid）产生的界面张力和毛细管力 以可流动液体作为架桥剂进行制粒时，粒子间产生的结合力由液体的表面张力和毛细管力产生，因此液体的加入量对制粒产生较大影响。液体的加入量可用饱和度S表示：在颗粒的空隙中液体架桥剂所占体积（VL）与总空隙体积（VT）之比，即 。

液体在粒子间的充填方式由液体的加入量决定，参见图16-25。(A)干粉状态；(a)S≤0.3时，液体在粒子空隙间充填量很少，液体以分散的液桥连接颗粒，空气成连续相，称钟摆状（penlar state）；(b)适当增加液体量0.3＜S＜0.8时，液体桥相连，液体成连续相，空隙变小，空气成分散相，称索带状(funicularstate)；(c)液体量增加到充满颗粒内部空隙（颗粒表面还没有被液体润湿）S≥0.8时，称毛细管状(capillary state)；(d)当液体充满颗粒内部与表面S≥1时，形成的状态叫泥浆状(slurry state)。毛细管的凹面变成液滴的凸面。

一般，在颗粒内液体以悬摆状存在时，颗粒松散；以毛细管状存在时，颗粒发粘，以索带状存在时得到较好的颗粒。可见液体的加入量对湿法制粒起着决定性作用。

（3）不可流动液体（immobile liquid）产生的附着力与粘着力 不可流动液体包括高粘度液体和吸附于颗粒表面的少量液体层（不能流动）。因为高粘度液体的表面张力很小，易涂布于固体表面，靠粘附性产生强大的结合力；吸附于颗粒表面的少量液体层能消除颗粒表面粗糙度，增加颗粒间接触面积或减小颗粒间距，从而增加颗粒间引力等，如图16-26A[11]。淀粉糊制粒产生这种结合力。

（4）粒子间固体桥（solid bridges） 固体桥（图16-26B）形成机理可由以下几方面论述。①结晶析出?架桥剂溶液中的溶剂蒸发后析出的结晶起架桥作用；②粘合剂固化?液体状态的粘合剂干燥固化而形成的固体架桥；③熔融?由加热熔融液形成的架桥经冷却固结成固体桥。④烧结和化学反应产生固体桥。制粒中常见的固体架桥发生在粘合剂固化或结晶析出后，而熔融?冷凝固化架桥发生在压片，挤压制粒或喷雾凝固等操作中。

（5）粒子间机械镶嵌(mechanical interlocking bonds) 机械镶嵌发生在块状颗粒的搅拌和压缩操作中。结合强度较大（如图16-26C），但一般制粒时所占比例不大。

由液体架桥产生的结合力主要影响粒子的成长过程，制粒物的粒度分布等，而固体桥的结合力直接影响颗粒的强度和其它性质，如溶解度。

湿法制粒首先是液体将粉粒表面润湿，水是制粒过程中最常用的液体，制粒时含湿量对颗粒的长大非常敏感。研究结果表明，含湿量与粒度分布有关，即含湿量大于60%时粒度分布较均匀，含湿量在45%～55%范围时粒度分布较宽。科学家们为找到最适宜含湿量的计算方法作了不少努力，普遍认为湿式转动制粒时第一粒子间的液体以毛细管状存在。

2．从液体架桥到固体架桥的过渡

在湿法制粒时产生的架桥液经干燥后固化，形成一定强度的颗粒。从液体架桥到固体架桥的过渡主要有以下二种形式：

（1）架桥液中被溶解的物质（包括可溶性粘合剂和药物）经干燥后析出结晶而形成固体架桥。

（2）高粘度架桥剂靠粘性使粉末聚结成粒。干燥时粘合剂溶液中的溶剂蒸发除去，残留的粘合剂固结成为固体架桥。

F. 冲剂颗粒是如何制作的

冲剂制作方法一、
1、在挤出法制粒中制备软材很关键，判断方法：制软材是挤出法制粒中最关键的一步，判断标准为“手捏成团，轻按即散”或“握之成团、轻压即散”。
2、糖粉与糊精是颗粒剂制备中常用的辅料，其与稠膏比例一般为：稠膏：糖粉：糊精的比例为1：3：1
3、颗粒剂制备中若软材过粘而形成团块不易通过筛网，可采取加适量高浓度的乙醇措施解决： 软材过软时可酌加加药材细粉；软材太干而粘性不足可加适量粘合剂；软材过粘必须降低粘度，而加高浓度的乙醇可以起到分散的作用，而加大投料量及拧紧过筛用筛网对解决该问题没有帮助。
4、一般流化喷雾制粒制粒方法多用于无糖型及低糖型颗粒剂的制备
5、酒溶性颗粒剂一般以60%浓度的乙醇作为溶剂
6、混悬性颗粒剂的药料处理原则错误的是：糖粘性成分的药材宜粉碎成细粉
7、泡腾性颗粒剂的泡腾物料为：A+C
8、关于水溶性颗粒剂的质量要求是：含水量在5.0%以内。
9、颗粒剂对粒度的要求：不能通过1号筛和能通过4号筛的颗粒和粉末总和不得超过8.0%
10、颗粒剂溶化性的要求：可溶性颗粒剂包括水溶性和酒溶性两种，后者热水冲服显然不能全部溶化。
11、我国药典对颗粒剂装量差异检查有详细规定，应怎样检验：不得有1袋（或瓶）超出限度1倍。

二、
1、制粒时软材形成团块不易压过筛网，原因： 软材过粘
2、制粒时软材通过筛网后呈疏松的粉粒或细粉过多， 原因：软材太干
3、制粒时软材易粘附或压出的颗粒成条状， 原因：软材过软
4、以药材细粉作为辅料可用作混悬性颗粒剂的制备
5、采用水提醇沉工艺一般用作水溶性颗粒剂的制备
6、以枸橼酸作为辅料可用作泡腾性颗粒剂的制备
7、用酒冲服饮用的是酒溶性颗粒剂

三、
1、颗粒剂的理解正确：颗粒剂是指药材提取物与适宜的辅料或药材细粉制成的干燥颗粒状制剂；它是在汤剂和糖浆剂的基础上发展起来的；由于贮存过程呈固体干燥状态，含水量低，因此制剂稳定性好，而当使用时用开水（或酒）冲服，呈液体状态，药物高度分散在溶媒中易吸收，因此奏效快。2000版《中国药典》一部收载中药颗粒剂29种
2、水溶性颗粒剂在制备过程中可以采用的精制方法：水提醇沉法是较多采用的方法，但最新研究发现醇沉过程在除去杂质的同时，往往损失较大量的有效成分，因此一些新的净化方法在不断研究，出现了很多好的方法，这些方法中就包括高速离心法、超滤法、絮凝沉淀法、大孔吸附树脂法等。
3、可用于颗粒剂制粒的方法：挤出制粒法是将辅料与药物稠膏在适宜容器内混匀制软材，通过摇摆式制粒机以挤压方式制粒；快速搅拌制粒是固体辅料、药物细粉与稠膏共置快速搅拌容器内，通过调整搅拌桨转速使物料沿器壁抛起通过高速旋转的制粒刀而制粒；流化喷雾制粒又称沸腾制粒，是先将药粉呈流化态，再将药液或粘合剂以雾状间歇喷入，使粉末被润湿而凝结成多孔状颗粒；干法制粒是将药粉直接压成薄片，再打碎成颗粒；包衣锅滚转制粒是先将药粉置包衣锅中再喷入粘合剂制粒。
4、颗粒剂制备中湿颗粒干燥的注意事项：若干燥湿颗粒时温度迅速上升，将使颗粒表面干燥过快而形成一层硬壳影响内部水分继续蒸发，造成所谓“假干”，此外颗粒中若有糖粉骤遇高温时会熔化而使颗粒变得坚硬，因此要逐渐升温。
5、酒溶性颗粒剂一般采用浸渍法、渗漉法回流法方法制备：酒溶性颗粒剂为可溶性颗粒剂，要求澄明度，煎煮法所得成分为极性很强的物质，很多不溶于一定浓度的乙醇中；水蒸气蒸馏法是用于提取挥发油的方法。
6、酒溶性颗粒剂： 酌加冰糖以矫味；为节约药材可将药材粉碎成细粉充当辅料是制备混悬性颗粒剂时的原料药处理方法。
7、泡腾性颗粒剂：有机酸与弱碱在水中可发生中和反应，也就是说饮用时有机酸已经反应掉，起矫味作用的是生成的二氧化碳在水中呈酸性，能刺激味蕾而矫味。