⑴ 血小板低
特比澳【药品名称】 通用名：重组人血小板生成素注射液 商品名：特比澳 英文名：Recombinant Human Thrombopoietin Injection 汉语拼音：Chongzu Ren Xuexiaoban Shengchengsu Zhusheye 主要组成成份：重组人血小板生成素、人血白蛋白、氯化钠 【性状】 本品为无色澄明液体，无肉眼可见不溶物。 【药理毒理】 1、药理 血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。重组人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的全长糖基化血小板生成素，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用。 一次大剂量60Co g射线全身照射猕猴造成骨髓抑制模型后，分别皮下注射rhTPO 150U/Kg、600 U/Kg和人血白蛋白20mg/ Kg，每日一次，连续给药20天。实验结果显示，rhTPO使低谷期的血小板计数平均值升高，处于低值的时间缩短，并使骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率升高。其最低有效剂量为每日150 U/Kg。 Balb/c系小鼠腹腔注射卡铂150mg/kg造成血小板减少模型，经腹腔分别给予rhTPO1.1×102U、1.1×103U、1.1×104U/kg及生理盐水，每日一次，连续给药rhTPO 1.1×103U/kg以上各剂量组能明显减缓卡铂所致血小板数下降。 具有巨核细胞抗原表达的HEL和DAMI细胞系及正常人骨髓细胞的体外培养体系中，加入rhTPO能特异地提高巨核细胞系和正常人骨髓单个核细胞CD41抗原的表达，并且促进巨核细胞集落（CFU-Meg）形成。 2、毒理 （1）急性毒性：rhTPO1.35×105U/kg和2.25×105U/kg（相当于临床推荐给药剂量的900和1500倍）分别给予大鼠和小鼠尾静脉缓慢注射，给药后即刻及14天内动物未出现毒性反应或死亡。内脏病理组织学检查未见异常。此外，给大鼠和小鼠背部皮下注射rhTPO1.8×105U/kg和4.5×105U/kg（相当临床推荐剂量1200和3000倍），给药后动物无明显毒性反应。观察14天动物未出现毒性反应和死亡。病理组织学检查各主要脏器未见异常。 （2）慢性毒性：Wistar系大鼠经皮下注射rhTPO连续35天，剂量为1.5×104U/kg、7.5×103U/kg和1.5×103U/kg（分别相当临床推荐用药剂量的100倍、50倍和10倍），两组对照组分别注射0.5%人血白蛋白和生理盐水。大鼠的一般状况、饲料的利用率、白细胞分类、凝血时间、尿常规及病理组织学检查结果表明，rhTPO各组与对照组在不同时间点均无显着性差别。给药三周后，末梢血小板总数随给药周数增加持续显着下降，且剂量高组下降更显着。停药后高、中剂量组骨髓巨核系恢复缓慢。说明高、中剂量组给药两周后产生明显蓄积毒性。低剂量组给药四周时产生蓄积毒性，但停药两周能明显恢复至给药前水平，且骨髓巨核系也明显恢复正常。rhTPO 1.5×103U/kg应视为大鼠皮下给药无明显毒副作用的剂量。 24只猕候皮下分别注射rhTPO 9×102U/kg、1.8×103U/kg、5.4×103U/kg（分别相当临床推荐用药剂量的6倍、12倍、36倍）、0.5%人血白蛋白、生理盐水，给药30天至停药28天观察结果表明，雌雄猕候一般状况、食欲、体重、体温、血清十项生化和尿十项检测、 心电图和病理组织学检查在各组中无明显差别。其中中、高剂量给药30天引起猕猴由给药早期末梢血小板总数急剧增加至给药后血小板总数急剧减少，且血小板总数恢复缓慢。表明大剂量、长时间连续给药在促进血小板急剧生成后，引起猕候巨核系生成血小板障碍。低剂量组连续给药30天对猕猴没有产生明显蓄积毒性。rhTPO 9×102U/kg应视为对猕候无明显毒副作用的剂量。 （3）致突变毒性：rhTPO对NIH系小鼠骨髓多染红细胞无诱发微核率升高的作用。rhTPO 3×103U、1.5×103U、7.5×102U、3.8×102U、1.9×102U 5个剂量组均不诱发鼠伤寒沙门氏菌基因突变。rhTPO在2.4×104U/ml剂量下对人二倍体细胞没有致染色体畸变作用。本品在常规微核试验、Ames试验和染色体试验的结果均为阴性。 【药代动力学】 正常人单次皮下注射rhTPO药代动力学研究：受试者随机分为150U/kg、300U/kg、600U/kg三个剂量组，每组8例，共24例，结果显示在体内的吸收与消除过程基本符合线性动力学特征，三个剂量组的T1/2Ka分别为2.5±1.1h、3.2±2.6h和4.2±2.4h，Tmax分别为9.0±1.9h、10.8±2.4h和11.8±5.4h。rhTPO消除比较缓慢，体内半衰期较长。三个剂量组消除半衰期相近，分别为46.3±6.9h、40.2±9.4h和38.7±11.9h。 多次皮下注射rhTPO药代动力学研究：8名患者分为隔日给药组（隔日皮下注射rhTPO 1.0mg/kg，相当于300U/kg，共7次）和每日给药组（每日皮下注射rhTPO1.0mg/kg，相当于300U/kg，共14次）两组，每组4例。随给药次数的增加，每个受试者的血药浓度随之升高，隔日给药组和每日给药组的谷浓度（Cmin）分别在5次和7次给药后达到稳态水平，稳态Cmin分别为1637±969pg/ml和2096±1736pg/ml。两组的峰浓度（Cmax）的变化趋势与谷浓度相似，稳态峰Cmax分别为2135±1095pg/ml和4193±3436pg/ml。每个受试者第1次给药后的AUC以及Tpeak和t1/2等药代动力学参数与末次给药后相比无明显差异，即无时间依赖性的药代动力学变化。多次皮下注射rhTPO，血药浓度升高的水平与给药的累积剂量正相关，在给药14次内，药物在体内无蓄积倾向。 【临床研究】 1、I期临床研究 I期27例正常人接受单次皮下注射给药耐受试验，给药剂量分别为75U/kg、150U/kg、300U/kg和600U/kg 4组，每组例数分别为3、6、9、9。单次皮下注射rhTPO有剂量依赖性升血小板作用，在150U/kg~600U/kg剂量下，平均比给药前升高24% ~52%，个别受试者升高100%。血小板计数于给药后第10 ~14天升至高峰，给药后21天时基本回落至给药前水平。1例出现一过性低热和乏力，1例出现嗜睡，均自然消退。1例一过性ALT和AST轻度升高，一周后恢复正常。I期7例血液肿瘤患者接受连续皮下注射给药耐受试验，给药剂量为每次300U/kg，每日一次，连续7~14天。受试者的血小板计数出现不同程度升高，约在开始给药的第14 ~28天达到高峰。1例受试者于给药的第7天出现右胫骨疼痛，对症处理两天后疼痛缓解，后续给药期间未再出现疼痛，1例一过性ALT和AST轻度升高，一周后恢复正常。 2、II期临床研究 62例接受化疗的实体肿瘤患者采用随机交叉自身对照方法，治疗周期于化疗结束后6 ~24小时皮下注射rhTPO 300U/kg，每日一次，疗程7~14天，对照周期化疗后不注射rhTPO作为自身对照。治疗周期与对照周期化疗后血小板下降的最低值分别为61±51×109/L和48±35×109/L （P