黄包素使用方法

1. 狼疮肾炎的治疗方法有哪些

(一)治疗
对狼疮性肾炎的治疗，应根据临床表现、实验室检查和病理变化来决定治疗方案。一般认为，临床症状轻微，肾小球结构正常或轻微病变，轻度系膜增生者，可用抗疟药、阿司匹林(乙酰水杨酸)或NSAID等治疗，可同时加用小剂量激素口服。膜型狼疮性肾炎，多用激素加细胞毒药物治疗，但要注意本型治疗后蛋白尿难以完全阴转，而病情发展多呈良性经过，因此，在治疗过程中，要防止治疗过度而冒药物毒副作用的危险。WHOⅢ型和Ⅳ型(尤其是WHOⅣ型)在临床上多表现为肾病综合征或急进性肾炎，甚至出现进行性肾功能衰竭，多主张激素加细胞毒性药物联合治疗。下面的治疗方法主要针对表现为肾病综合征的LN。
1.糖皮质激素自1948年肾上腺皮质激素首次被用于治疗SLE后，糖皮质激素(简称激素)目前仍然是治疗LN的传统药物。一般选择标准疗程的泼尼松治疗，即首始治疗阶段，予泼尼松1～1.5mg/(kg·d)，每天晨顿服，8周后开始减量，每周减原用量的10%，至小剂量[0.5mg/(kg·d)]时，视情况维持一段时间后，继续减量至维持量(隔天晨0.4mg/kg)。现认为如终生服药可以减轻复发。有学者认为对肾病综合征型LN，如首始治疗阶段激素剂量不足则往往无效，肾小球损害会持续发展而导致尿毒症。对表现为重症肾病综合征或伴有急进性肾功能衰竭者，可先予甲泼尼龙0.5～1.0g加入生理盐水中静脉滴注，冲击治疗3天，再改为标准疗程泼尼松口服治疗。在激素治疗首始阶段，可配合滋阴降火中药，以减少外源性大剂量激素的副作用，在激素撤减至小剂量以后，酌加补气温肾中药，以防止病情反跳和激素撤减综合征。
2.细胞毒性药物临床实践表明细胞毒性药物联合激素治疗较单纯应用激素治疗者疗效要好得多。常用的细胞毒性药物有：
(1)环磷酰胺(CTX)：在众多的细胞毒性药物中，环磷酰胺(CTX)是最为广泛用于治疗LN的药物。狼疮性肾炎患者用激素加环磷酰胺(CTX)治疗，对保存肾功能、减少肾脏死亡率较单纯使用激素治疗疗效更明显。重复肾活检显示，使用激素加环磷酰胺(CTX)治疗的患者，其肾脏狼疮活动指数和慢性指数均低于单纯应用激素的患者。激素治疗失败的患者，如加用环磷酰胺(CTX)也能取得良效。近年来有资料显示，大剂量静脉环磷酰胺(CTX)冲击治疗对肾脏的保护效果比口服为好，并且各种副作用反而更轻。静脉环磷酰胺(CTX)冲击疗法国外多采用每次0.75～1.0g/m2，每月1次，用6次后改为每3个月1次，共2年，同时口服小剂量泼尼松(0.5mg/kg)。对于高度狼疮活动者，也可采用2周冲击的方法，即在标准激素治疗的同时，予以环磷酰胺(CTX)8～12mg/kg加入生理盐水中静脉点滴或静注，连续2天，每隔2周冲击1次，至累积总量为150mg/kg后，改为每3个月冲击1次，直至病情稳定1～2年后可考虑停止环磷酰胺(CTX)冲击治疗。美国NIH研究小组的研究结果显示，长疗程环磷酰胺(CTX)治疗组(环磷酰胺0.5～1.0g/m2静脉滴注，每月1次，6次后改为每3个月1次，共2年)对保护肾功能、减少狼疮复发的效果明显好于短疗程环磷酰胺(CTX)治疗组(环磷酰胺0.5～1.0g/m2静脉滴注，每月1次，共6次)。
1998年Brodsky等报道静脉注射大剂量环磷酰胺(CTX)[50mg/(kg·d)]，连续4天，配合重组人体粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，而不移植造血干细胞治疗SLE获得成功。不移植造血干细胞能恢复造血功能的理论依据是骨髓干细胞表达高水平的醛脱氢酶，可保护干细胞免受环磷酰胺(CTX)的细胞毒作用。此方法尚有待进一步的临床观察。
环磷酰胺(CTX)进入体内代谢后约20%从肾脏排泄，因此，当患者Ccr<30ml/min时，要适当减少用药剂量。另环磷酰胺(CTX)不能被透析完全清除，因此透析患者用量要减少，约为原量的75%。
(2)硫唑嘌呤：硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)具有免疫抑制作用，其能直接抑制B细胞功能，耗竭T淋巴细胞，并能减少狼疮病人的免疫复合物在肾脏沉积，此外尚有非特异性抗炎作用。有资料显示，激素加口服硫唑嘌呤(Aza)治疗与激素加静脉环磷酰胺(CTX)治疗具有相同的疗效，而且不良反应更少。但对本药的研究报道相对较少，有待进一步观察，另其对急性或严重SLE患者的疗效不及静脉环磷酰胺(CTX)。近年来多主张环磷酰胺(CTX)冲击治疗6～8次后改为口服硫唑嘌呤(Aza)治疗，待病情稳定后再考虑撤药。在常规免疫抑制药量[2～2.5mg/(kg·d)]下长期应用硫唑嘌呤(Aza)的副作用少见。
3.环孢素环孢素(cyclosporineA，CsA)目前越来越多用于SLE，特别是LN的治疗。1989年Favre等报道了26例LN患者每天使用环孢素(CsA)5mg/kg治疗2年后，疾病活动指数、淋巴细胞活化指数明显降低，组织学显示狼疮活动指数和慢性指数也明显降低，尿蛋白明显减少，肾功能有轻度改善，并且减少了激素用量。Balletta等(1992)对两组LN患者进行环孢素(CsA)3mg/(kg·d)联合泼尼松与单独使用泼尼松治疗的对照研究，发现12个月后，尽管两组的Cer均无明显改善，但环孢素(CsA)治疗组尿蛋白从而2.7g/24h减少到0.3g/24h，而单用激素组尿蛋白从2.1g/24h增加至2.6g/24h。我院曾报道环孢素(CsA)与环磷酰胺(CTX)冲击疗法总体疗效相似，环孢素(CsA)能早期诱导LN临床缓解，减少激素和环磷酰胺(CTX)用量及其相应的副作用。我们也曾报告，在临床中对某些激素加环磷酰胺(CTX)治疗无效或因种种原因不能使用环磷酰胺(CTX)治疗的患者，采用环孢素(CsA)联合激素治疗成功。Hussein等(1993)用环孢素(CsA)治疗5例女性LN，其中2例孕妇也获得良好疗效，并正常顺产婴儿良好，因此有认为环孢素(CsA)可代替环磷酰胺(CTX)用于孕妇狼疮的治疗。一般环孢素(CsA)用量为5mg/(kg·d)，分2次口服，服用3个月，以后每月减1mg/kg至23mg/(kg·d)做维持治疗。在有条件测定血药浓度的单位，血药谷浓度应维持在250～350ng/ml。应用期间必须密切监测肝肾功能，另本药还存在着停药后极易复发的问题，且药费昂贵，目前仍暂不推荐作为第一线治疗药物。FK506是另一种与环孢素(CsA)具有相似作用机制的药物，但毒副作用低于后者，也有用于治疗SLE的报道。
4.霉酚酸酯霉酚酸酯(mycophenolatemofetil，MMF)是一种新一代的免疫抑制药，其作用机制为：选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径，抑制T和B细胞增殖，抑制抗体生成;还可阻断细胞表面黏附分子合成，抑制血管平滑肌细胞增殖。1997年Corna等首先报道霉酚酸酯对实验性狼疮性肾炎治疗有明显效果，随后，有学者将之用于对CTX无效或不能耐受的狼疮性肾炎患者，蛋白尿明显减少，肾功能稳定。1998年国内也有报道用霉酚酸酯(MMF)治疗17例难治性Ⅳ型LN患者3～9个月，蛋白尿明显减少，重复肾活检示肾小球活动性病变显着减轻。近年我们应用霉酚酸酯(MMF)治疗LN，初步结果令人满意。目前，霉酚酸酯(MMF)对LN的治疗尚缺乏多中心、大样本、长时期的观察，有待进一步深入研究。由于霉酚酸酯(MMF)副作用轻，肝肾毒性小，无骨髓抑制作用，应用前景令人鼓舞。用量为0.5～1.5g/d，分2～3次口服。用药期间需注意血象改变及防止感染发生。本药昂贵，目前仍暂不宜作为治疗LN的第一线药物。
5.大剂量免疫球蛋白自1981年Imbach等首次应用静脉注射大剂量免疫球蛋白(IVIG)成功治疗特发性血小板减少性紫癜以来，已陆续有应用于治疗SLE。Francioni对12例顽固性SLE患者用IVIG治疗，0.4g/kg，1次/d，连续5天，每4周重复1次，观察26～24个月，11例获得明显临床改善，并且未见不良反应。对某些重症LN患者;体质极度衰弱，肝功能差，白细胞、血小板低下，环磷酰胺(CTX)及激素应用有禁忌者;并发全身性严重感染者;SLE合并妊娠且出现抗磷脂抗体综合征者，是一种强有力的辅助治疗措施。我们用IVIG已成功地抢救了不少危重的难治性LN患者。剂量尚未统一，多为0.4g/(kg·d)，每天静脉点滴，连用3～5天为一疗程，1个月后可重复。
6.血浆置换与免疫吸附法对危害生命的SLE、暴发型狼疮、急进性LN、迅速发展的肾综、高度免疫活动者、常规治疗无效、或对激素免疫抑制药治疗无效或有应用禁忌者可考虑应用。免疫吸附法对致病性免疫物质清除更好，目前多用蛋白A作吸附剂。一般每次按公斤体重除去40ml血浆，每周3次，共2～6周。此疗法须同时使用免疫抑制药，可预防或改善血浆置换后体内抗体产生反跳。但一个多中心对86例严重活动期狼疮性肾炎进行对照研究，未显示出该疗法对肾脏存活率和患者生存率有任何优越性，故尚需进一步观察。
1994年德国Christian-Albrecht大学免疫学疾病研究中心主任Euler。用血浆置换联合大剂量环磷酰胺(CTX)治疗重症SLE患者6个月后，获得停药和长期缓解的效果，并提出了SLE治愈的概念。方法是在治疗前3周停用免疫抑制药，在开始治疗前3天停用激素，然后进行血浆置换，1次/d，每次置换量为60ml/kg，连用3天。停用免疫抑制药和激素，并进行血浆置换的目的是激活狼疮克隆的免疫细胞，使之对环磷酰胺(CTX)更为敏感。在第3，4，5天，静脉注射大剂量CTX[500～750mg/(m2·d)]，治疗期间，需密切注意血象变化，当白细胞计数<10=""109=""l=""12=""g-csf="">2.0×109/L，当白细胞计数>3.0×109/L，开始每天口服环磷酰胺(CTX)(50～350mg/d)，将剂量调整为使白细胞计数保持在(2.0～4.0)×109/L，连续6个月。在第6，7，8天，予以静脉注射泼尼松龙3mg/(kg·d)。后改为口服泼尼松龙治疗，起始剂量为50mg/d，连服1周，再以每周减5mg的速度减量，在第3～4个月停用。1
7.造血干细胞移植对严重的顽固性SLE用预处理剂量环磷酰胺(CTX)对患者的造血细胞和免疫系统进行深层次清除，随后进行自体或异体造血干细胞移植，使患者体内免疫系统得到重建，有可能成为治愈SLE的方法。目前国内外均有报道用自体干细胞移植治疗SLE，Burt等用自体骨髓干细胞移植治疗SLE，病情显着改善可完全缓解，南京大学医学院鼓楼医院也报道了应用自体骨髓干细胞治疗1例顽固性SLE的经验。国外也有用同种异体干细胞移植治疗人类SLE的报道，但目前造血干细胞移植仍处于初步尝试阶段，尚待进一步的临床试验和总结。
8.其他其他可能用于LN治疗的方法尚有：
(1)全身淋巴结放射治疗：20世纪80年代，有学者试用全身淋巴结放射治疗17例LN患者(每4～6周2000rad)，取得较好疗效。
(2)UVA-1放射：McGrath(1994)报道用波长为340～400nm的UVA-1放射治疗SLE，获得较好疗效，而且无不良反应。此方法尚待进一步研究。
(3)抗CD4单克隆抗体治疗：有报道用此抗体0.3mg/kg联合泼尼松50mg/d治疗1例难治性LN，3周后尿蛋白排泄明显减少，CD4数目下降。
(4)抗CD5单克隆抗体治疗：有报道用于治疗LN取得一定疗效。
(5)LPJ394：为B细胞DNA耐受原。经大宗的临床研究显示，可明显地降低血清dS-DNA抗体水平，并且相当安全。
(6)氟达拉滨(Fludarabine)：是一种新的免疫抑制药，可用于狼疮性肾炎的治疗，但有可能产生严重的骨髓抑制。
(7)T-B细胞共刺激信号抑制药：在活动期狼疮性肾炎患者，淋巴细胞共刺激信号异常增高对产生自身抗体有密切关系，抗CDl54(B7)抗体可阻断抗原特异性免疫反应。第二信号的合成抑制药(细胞毒T淋巴细胞相关抗原4CTLA4-Ig)也能达到相类似(甚至更佳)的效果。已证实这些抑制药的联合应用可有效地抑制T、B细胞而不会引起全身免疫抑制作用。最近，有报道对T细胞表达高水平CDl54的肾移植和狼疮性肾炎患者，抗CDl54治疗有效。
(8)补体抑制药：动物实验已经证实，对C5b的单克隆抗体可阻断C5b-9的膜攻击作用，减轻狼疮性肾炎的严重程度。该药物正用于人类的临床研究。
(9)抗凝治疗：包括肝素和其他抗凝药物、蛇毒安克洛酶(Ancrod)等。
(10)雄激素治疗：普拉睾酮(去氢表雄烯酮)用于NZB/NZW狼疮鼠后，蛋白尿出现的时间推迟，寿命延长。可能对轻症SLE有效。
(11)中药治疗：狼疮方的主要药物为白花蛇舌草、半枝莲、紫草、土茯苓、蜈蚣等。在用狼疮方的基础上，辨证论治地对主证分型加入其他中药治疗可有更好的疗效。
9.虽然免疫抑制治疗为狼疮性肾炎的主要治疗方法，但并非适用于每个病人，也不是所有狼疮性肾炎病人出现肾功能损害时均需上述的强化免疫抑制药治疗，LN的治疗应按个体化分级进行，其中肾活检病理检查对LN的治疗起着重要的指导作用。临床常根据不同情况选择治疗方案：
(1)系膜增生型LN：为最轻型，通常预后良好，不需要特别的治疗，除非其进一步发展成更严重的肾小球病变。
(2)局灶节段增生型LN：关于此型LN的预后及治疗方案的选择并不十分清楚。轻度的局灶性病变(<25%肾小球病变，主要为节段性的增生)时，不需特别的免疫抑制药治疗，仅有5%的病人5年内会发展成肾功能衰竭，但可用激素来控制其肾外症状。而对那些病变范围较广泛的[40%～50%肾小球受累，伴坏死或新月体形成，显着的内皮下免疫复合物沉着，肾综范围的蛋白尿和(或)高血压患者]，其治疗可参照以下弥漫增生型LN的治疗。此时，肾脏的长期预后较差，5年内发展成肾衰的比率可高达15%～25%。此型的治疗还需考虑到肾穿刺所得标本的局限性。
(3)膜型LN：关于此型LN的治疗方案仍不十分肯定。无症状的病人通常无需治疗。那些有中等程度肾脏病变的患者可用泼尼松治疗，而对那些血肌酐水平增加或明显的肾病综合征患者，其治疗方法参照弥漫增殖型的治疗。有主张用环磷酰胺(CTX)脉冲治疗膜性LN，亦有研究指出激素、苯丁酸氮芥交替使用较单用激素具有更高的缓解率及较低的复发率。LN膜性肾病的预后可有不同，大多数此型病人可在5年内维持正常或接近正常的血肌酐水平。而那些伴严重肾病综合征或肾功能损害的患者，通常亦对免疫抑制药反应良好，肾脏10年生存率可高达93%，但亦可发生肾功能恶化。
(4)弥漫增生型LN：一般认为对于轻度的本型患者，可予以口服激素1mg/(kg·d)诱导，若8周内完全缓解，可逐渐减量至隔天0.25mg/(kg·d)维持，并监测有无LN的复发。若不完全缓解或对治疗无反应及肾功能进一步恶化时，则可予以静脉环磷酰胺(CTX)脉冲1次，随之遵行以下重症者的治疗方案。对较重的患者，则开始即予口服泼尼松1mg/(kg·d)同环磷酰胺(CTX)脉冲每月1次(0.75～1g/m2)联合治疗。通常此型LN在6个月内不会完全缓解，所以环磷酰胺(CTX)的脉冲可按每月1次，半年后3个月1次，直至病情缓解后1年。但此药应用过程中所引起的副作用(严重骨髓抑制、出血性膀胱炎、膀胱移行上皮细胞癌)需十分小心。泼尼松则应逐渐减至维持量[0.25mg/(kg·d)]至少维持至LN缓解后3年。亦有采用激素脉冲[甲泼尼龙1g/(m2·d)共3天，每月重复1次直至6～12个月]加口服维持来治疗此型LN，但以激素加环磷酰胺(CTX)脉冲的治疗方案最常用，疗效亦较为肯定。总之，凡有此型的存在，就有强化治疗的指征。尽管如此，仍有一些病人最终会发展成肾功能不全。
(5)LN伴溶血性尿毒症、血栓性血小板减少或伴血清抗磷脂抗体阳性的血栓性微血管病变时，可考虑在泼尼松与细胞毒药物治疗的基础上加用抗凝药物或小剂量阿司匹林以减少血栓栓塞性并发症。如静脉注射肝素，剂量为75～100mg/d，一般2周为一疗程，也可予口服华法林等。双嘧达莫(潘生丁)为抗血小板聚集药，可长期配合应用，剂量为50～75mg/d。
(6)对于肾功能急剧恶化、严重高血容量、顽固性心衰病例则应采用紧急血液透析或腹膜透析等治疗，使病人渡过危险期，为其他治疗创造条件。对于病情呈慢性过程，病理改变亦以慢性为主者，一般不宜盲目地长期使用泼尼松及细胞毒药物，以防产生严重的致死性副作用。
对于一些临床难治性的LN(通常为Ⅳ型)，除了通常所采用的激素、环磷酰胺(CTX)及硫唑嘌呤外，尚可采用其他的治疗方案如血浆置换，静注(Ⅳ)IgG、环孢素、霉酚酸酯(MMF)、及全身淋巴结照射等，但这些治疗各有局限，且远期疗效不明，有的尚处于探索阶段，采用时需根据实际情况慎重考虑。
中草药配合激素治疗，具有减少激素副作用、改善自觉症状、调节机体免疫功能的特点，并可减轻病人惧怕长期应用激素的心理因素，可作为其他治疗取得疗效后长期维持巩固的方法。
(7)LN出现肾功能衰竭的治疗：LN患者出现肾功能衰竭，并不一定是由于肾小球硬化、肾单位废用等解剖学病变所致，而可能是由于LN发作时的活动性炎症，以及炎症引起的肾内血管收缩等因素，引起肾功能恶化，故经妥善治疗后，肾功能有可能好转而停止透析。对在下列情况下的LN应考虑予以积极治疗：
①短期内进展至肾功能衰竭的患者。
②影像学显示肾脏未缩小者;多数肾小球硬化，间质纤维化。
③LN病史未超过2年者。
④有明显活动性病变的LN透析患者。
有条件的应对上述患者行肾穿刺活检，如有明显狼疮活动的组织学改变，则是予以积极治疗的强烈指征。对这样的患者，在透析治疗的支持下，予以标准激素按疗程治疗，配合环磷酰胺(CTX)和中药治疗，肾功能可得到明显改善，约84%的病人能脱离透析，其中半数病人能恢复正常工作。因此，临床上应提醒每位医生对这部分患者的治疗，以免丧失良机。当病情活动完全静止后(一般建议透析1年以上)，可做肾移植，持续缓解的SLE病人中，移植后移植肾LN复发十分少见。
(二)预后
目前，随着对LN诊断和治疗的进步，LN的预后已大为改观，局灶增生型肾损害者5年存活率可达75%～80%，膜性肾病者，5年存活率约85%，弥漫增生型LN预后较差，特别是伴有高血压和氮质血症者，在20世纪70年代，5年生存率仅约25%，近年来由于激素和细胞毒药物的联合应用以及良好的活动性监测，多个医疗中心报告5年存活率超过80%，10年存活率超过60%。LN的主要死因是肾功能衰竭、狼疮性脑病及合并感染。LN的预后与下列因素有关：
1.年轻男性发生肾衰的危险性高。
2.氮质血症缓慢进展预示慢性不可逆肾衰的来临。肾功能急剧下降表示存在活动性、可治性或潜在可逆性。
3.持续性低补体血症预示LN易发展至肾功衰竭。
4.及时控制LN活动可明显改善其预后。
5.肾活检慢性指数与慢性肾衰的发生呈正相关。

2. 环孢素胶囊的药代动力学

注释：环孢素胶囊(改进品)和环孢素胶囊(非改进品)环孢素胶囊(非改进品)是指较早应用于临床的产品，现《美国药典》第25版已收载环孢素胶囊，此类非改进品环孢素胶囊的内容物为乳化的药物溶液。环孢素胶囊(改进品)是指相对于非改进品而言。采取一定制剂工艺，改善临床疗效。此类产品应用临床相对较晚，尚未收载入《美国药典》，如半固体制剂工艺、微乳化制剂工艺等。金格福环孢素胶囊内容物为类白色至黄色不透明半固体，属于环孢素胶囊(改进品)。口服给药后，环孢素吸收不完全。环孢素的吸收程度取决于病人个体、病人人群和制剂。环孢素主要通过胆道消除，仅6%剂量(母体药物和代谢物)通过尿排泄。环孢素在血液中的处置过程一般为两相，末端半衰期约为8.4小时(5～18小时)。静脉给药后，肾或肝同种移植成年病人的环孢素血清除率(采用HPLC测定)约为5～7mL/min/Kg。心脏移植病人的环孢素血清除率似乎稍慢。在治疗剂量范围内，给药剂量和暴露量(浓度-时间曲线下面积，AUC)成线性关系。肾移植病人给予环孢素胶囊(改进品)或环孢素胶囊(非改进品)，环孢素暴露量(AUC)的个体间变异(合计，%CV)约在20%～50%之间。由于个体间变异，为了达到最佳疗效，有必要进行个体化给药(参见用法用量)。环孢素胶囊(改进品)和环孢素胶囊(非改进品)在肾移植病人的AUC个体内变异(%CV)分别为9%～21%和19%～26%。在这些研究中，环孢素胶囊(改进品)和环孢胶囊(非改进品)的谷浓度个体内变异(%CV)分别为17%～30%和16%～38%。吸收：与环孢素胶囊(非改进品)相比，环孢素胶囊(改进品)的生物利用度更高。以环孢素胶囊(非改进品)给予的环孢素的绝对生物利用度取决于病人人群，估计肝移植病人低于10%，某此肾移植病人能达到89%。尚未测定以环孢素胶囊(改进口)形式给予的环孢素在成人的绝对生物利用度。在肾移植、类风湿性关节炎和牛皮癣病人的研究中，与环孢素胶囊(非改进品)相比，给予环孢素胶囊(改进品)后，平均环孢素AUC约高20%～50%，环孢素血峰浓度(Cmax)约高40%～106%。首次肝移植病人在移植术后28天服用环孢素胶囊(改进品)，剂量标化AUC比给予环孢素胶囊(非改进品)的病人高50%、Cmax高90%，心脏移值病人在服用环孢素胶囊(改进品)后的AUC和Cmax也比服用环孢素胶囊(非改进品)高，但数据有限。虽然环孢胶囊(改进品)的AUC和Cmax比环孢素胶囊(非改进品)高，但两种制剂的给药前谷浓度(剂量标化后)相似。口服给予环孢素胶囊(改进品)后、环孢素血浓度达峰时间(Tmax)为1.5～2.0小时。食物与环孢素胶囊(改进品)同服将使环孢素AUC和Cmax降低。在给予环孢素胶囊(改进品)前半小时内进高脂餐(669千卡，45g脂肪)使AUC下降13%，Cmax下降33%。低脂餐(667千卡，15g脂肪)的作用类似。在11名首次肝移植病人考察了T管引流胆汁对环孢素吸收的影响。当病人在伴有或不伴有T管引流胆汁时给予环孢素胶囊(改进品)，测定相对给药前最大环孢素血药浓度的变化，结果表明两种情况下环孢素吸收差异极微：T管闭合与T管开放时的比值为6.9±41%(-55%～68%)。 [sup]1[/sup]每日总剂量分两次给予，间隔12小时。[sup]2[/sup]AUC为一个剂量间隔的测定值。[sup]3[/sup]谷浓度于环孢素胶囊(改进品)晨剂量前测定，约在前一剂量12小时后。[sup]4[/sup]测定方法：TDx特异性单克隆荧光偏振免疫测定法。[sup]5[/sup]测定方法：Cyclo-trac特异性单克隆放射免疫测定法。[sup]6[/sup]测定方法：INCSTAR特异性单克隆放射免疫测定法。分布：环孢素很大程度上分布于血管外。据报道，实质器官移植受者静脉给药期间的稳态分布容积为3～5L/kg。在血液中，分布取决于浓度。约33%～47%在血浆内，4%～9%在淋巴细胞内，5%～12%在粒细胞内，41%～58%在红细胞内。在高浓度，白细胞和红细胞的结合力达到饱和。在血浆中，约90%环孢素与蛋白(主要是脂蛋白)结合。环孢素在人乳中有排泄(参见注意事项，乳母)。代谢：环孢素在肝脏经细胞色素P-450ⅢA酶系广泛代谢，以较小比例在胃肠道和肾脏代谢。环孢素的代谢可为同时给予的多种药物所改变(参见药物相互作用)。已从人胆汁、粪便、血液和尿液中鉴别出至少25种代谢物。这些代谢物的生物活性及其对毒性的贡献远远低于母体化合物。主要代谢物(M1、M9和M4N)分别由1-β，9-γ和4-N-去甲基位的氧化而生成。口服给予环孢素胶囊(非改进品)达稳态后，M1、M9和M4N血浓度的平均AUC分别为环孢素血浓度AUC的70%、21%和7.5%。基于肾移植稳定病人(一项交叉试验中给予环孢素胶囊(改进品)和环孢素胶囊(非改进品)的13名病人)的血浓度数据及首次肝植病人(4名给予环孢素胶囊(改进品)，3名给予环孢素胶囊(非改进品))的胆汁数据，M1、M9和M4N代谢物的剂量百分数与给予环孢素胶囊(改进品)或环孢素胶囊(非改进品)时相似。排泄：仅0.1%环孢素以原形自尿液排泄。主要经胆管消除，仅6%剂量(母体药物和代谢物)经尿排泄。透析和肾衰均不能显着改变环孢素的消除率。特殊人群儿科病人：给予环孢素胶囊(改进品)或环孢素胶囊(非改进品)的儿科病人的药物动力学数据非常有限。15名3～16岁的肾植病人静脉注射环孢素后，环孢素的全血清除率为10.6±3.7mL/min/kg(测定方法：Cyclo-trac特异性RIA)。在一项对7名2～16岁的肾移植病人进行的研究中，环孢素清除率在9.8～15.5mL/min/kg之间。9名0.6～5.6岁肝移植病人的清除率为9.3±5.4mL/min/kg(测定方法：HPLC)。环孢素胶囊(改进品)在儿童中也表现出比环孢素胶囊(非改进品)更高的生物利用度。7名1.4～10岁首次肝移植病人的环孢素胶囊(改进品)的绝对生物利用度为43%(30%～68%)，环孢素胶囊(非改进品)的绝对生物利用度为28%(17%～42%)。 [sup]1[/sup]AUC为一个剂量间隔的测定值。[sup]2[/sup]测定方法：Cyclo-trac特异性单克隆放射免疫测定法。[sup]3[/sup]测定方法：TDx特异性单克隆荧火偏振免疫测定法。老年人：比较正常老年志愿者(N=18，平均年龄69岁)、老年类风湿性关节炎患者(N=16，平均年龄68岁)单剂量给药数据与年轻成年志愿者(N=16，平均年龄26岁)的单剂量给药数据，药物动力学参数未见显着差异。

3. 环孢素胶囊的用法用量

应每日两次给予本品(BID)。建议以一贯的时间表给药，固定每日服药时间和与饮食的关系。葡萄柚和葡萄柚汁影响代谢，升高环孢素的血药浓度，因此需避免。新近实施移植术的病人：可在移植术前4～12小时或移植术后给予本品的起始剂量。本品的起始剂量随移植器官和免疫抑制方案中包括的其它免疫抑制剂而变化。对于新近移植的病人，本品的起始剂量与环孢素胶囊(非改进品)相同。可从美国移植中心1994年的环孢素胶囊(非改进品)应用调查中查到本品的起始剂量。肾移植病人的平均起始剂量为每天9±3mg/kg (75个中心)，肝移植病人为每天8±4mg/kg(30个中心)，心脏移植病人为每天7±3mg/kg(24个中心)。总日剂量平均分为两份。然后将本品的剂量调整至能够达到预定的环孢素血浓度。如果采用环孢素谷浓度，本品的靶范围与环孢素胶囊(非改进品)相同。本品与环孢素胶囊(非改进品)采用相同的环孢素谷浓度靶范围时，给予本品后的环孢素暴露程度更大(参见【药代动力学】)，应根据临床对排斥和耐受性的评估仔细调整剂量。对于维持治疗来说，较低的本品剂量已足够了。一开始就采用肾上腺皮质类固醇进行辅助治疗的泼尼松逐渐减量方案似乎能够达到相似的效果。一个以病人体重为依据的代表性给药方案是：头4天从每天2.0mg/kg开始，在其后1周内逐渐减至每天1.0mg/kg，2周后减至每天0.6mg/kg，1月后减至每天0.3mg/kg，2个月后减至每天0.15mg/kg，并以此剂量为维持剂量.甾体药物的剂量应在病人状态和移植物功能的个体化基础上更加缓慢地逐渐减量。必须根据病人的临床状态调整泼尼松的剂量。移植病人从环孢素胶囊(非改进品)，转向金格福环孢素胶囊(改进品)：对考虑从环孢素胶囊(非改进品)转向本品的病人，应采用与以前使用的环孢胶囊(非改进品)相同的日剂量开始冶疗(1：1剂量转换)。随后，应将本品的剂量调整至能够获得换药前的环孢素血谷浓度。本品与环孢素胶囊(非改进型)采用相同的环孢素谷浓度靶范围时，给予本品后的环孢素暴露程度更大(参见【药代动力学】)。怀疑对环孢胶囊(非改进品)吸收差的病人，需要不同的给药策略(参见对环孢素胶囊(非改进品)吸收差的移植病人)。对某些病人，血谷浓度的升高更显着，可能有临床意义。在血谷浓度达到转换前水平前，强烈建议在转向本品后，每4～7天监测一次环孢素血谷浓度，此外，在转换后头2个月内应每两周监测一次临床安全性指标，如血清肌酐和血压。如果血谷浓度在理想范围之外且(或)临床安全性指标恶化，则必须相应调整本品的剂量。对环孢素胶囊(非改进品)吸收差的移植病人：如果病人的环孢素血谷浓度比相应于环孢素胶囊(非改进品)，口服剂量的预期值低，则他们可能对环孢素胶囊(非改进品)的环孢素的吸收较差或不一致。转向本品后，这些病人的环孢素浓度很可能会更高。由于转向本品后环孢素生物利用度升高，环孢素血浓度可能会超过靶范围，若病人转向本品时剂量大于每天10mg/kg，必须格外谨慎。必须根据环孢素谷浓度、耐受性和临床反应个体化调整本品的剂量。对这一人群，应当更频繁地监测环孢素的血谷浓度，至少每周两次(如果起始剂量超过每天10mg/kg，应每天一次)，直至浓度稳定在理想范围内。类风湿性关节炎：本品的起始剂量是每天2.5mg/kg，分两次(BID)口服。水杨酸酯、非甾体抗炎药和口服质皮质类固醇可继续使用(参见【药物相互作用】)。一般在4～8周内开始发挥作用，如果临床效果不充分，而耐受性良好(包括血清肌酐在基线上30%以内的情况)，可在8周后将剂量增加每天0.5～0.75mg/kg，并在12周后再次增加，达到极限每天4mg/kg。如果治疗16周不见效果，应当终止本品的治疗。不论何时，为了控制不良反应，如高血压、血清肌酐升高(超过病人治疗前水平的30%)、或有临床意义的实验室检查异常，应将剂量降低25%～50%(参见【注意事项】)。如果减量对控制异常无效，或者不良反应异常严重，应停用本品。本品与推荐剂量的甲氨喋呤联用时，起始剂量和剂量范围不变。当合并使用剂量高达每周15mg/kg的甲氨喋呤时，大多数病人可以用剂量为每天3mg/kg的本品治疗。长期治疗资料有限。一般说来在停用环孢素4周内，类风湿性关节炎疾病活动性反弹明显。牛皮癣：本品的起始剂量应为每天2.5mg/kg，分两次(每天1.25mg/kg，BID)口服。病人应当保持此剂量至少4周，以避免不良反应。如果病人到那时还未表现出显着的临床改善，应以2周为一个间隔，增加病人的剂量。依据病人的反应，应当将剂量增加大约每天0.5mg/kg至最大每天4.0mg/kg。不论何时，为了控制不良反应，如高血压、血清肌酐升高(超过病人治疗前水平的25%)，或有临床意义的实验室检查异常，应将剂量降低25%～50%。如果减量对控制异常无效，或者不良反应异常严重，应停用本品(参见【注意事项】，牛皮癣病人的特殊监测)。一般说来，病人的牛皮癣临床表现在2周内会表现出一些改善。达到疾病的满意控制和稳定化需花费12～16周。本品剂量调定临床试验的结果表明，51%病人在8周后、79%病人在12周后，牛皮癣改善75%或更多(根据PASI计算)。如果以每天4mg/kg或病人的最大耐受剂量治疗6周不见效果，应当终止本品的治疗。一旦病人得到了充分的控制，表现稳定，则应降低本品的剂量，以能够维持足够反应的最低剂量对病人进行治疗。在临床试验中，推荐剂量范围低端的环孢素能有效地维持60%病人的满意反应，低于每天2.5mg/kg的剂量可能有相同效果。停止环孢素治疗后，大约6周(50%病人)到16周(75%病人)之间会出现复发，大多数病人停止环孢素治疗后不会出现反跳。有报告、13例病人由慢性斑块牛皮癣转变成为更严重的牛皮癣形式，有9例脓庖牛皮癣，4例红皮病牛皮癣。本品对牛皮癣病人的长期治疗经验有限，不推荐进行一年以上的长期连续治疗。应考虑采用其它的治疗方式对患有这种终身性疾病的病人进行长期治疗。或遵医嘱。

4. 环孢素胶囊的注意事项

只有对本品适应症进行全身免疫抑制治疗富有经验的医师才能使用本品。必须由富有免疫抑制治疗和器官移植治疗经验的医师处方本品，并在实质器官移植中谨慎调整剂量。患者应该在实验室和支持性医疗资源配备齐全、人员充足的医疗机构内接受本品的冶疗。负责维持治疗的医师应当了解对病人进行随访所需的全部信息。本品作为全身性免疫制剂，可能会使感染机率增加并导致肿瘤形成。对肾、肝和心脏移植病人，本品可与其它免疫抑制剂一同给予。随移植病人免疫抑制程度增强，有可能导致感染易感性增加并可能产生淋巴瘤和其它肿瘤。本品的活性成分环孢素能够引起肾毒性和肝毒性。环孢素剂量增加时，风险升高。包括结构性(实质性)肾损害在内的肾功能障碍是使用本品的潜在后果，因此治疗期间必须监测肾功能。环孢素与具有肾毒性药物同时使用应务必谨慎。接受本品的病人需要经常监测血清肌酐(参见【用法用量】项下特殊监测)。应当特别小心地对老年病人进行监测，因为肾功能随年龄下降。如果病人监测不当、没有正确调整剂量，环孢素治疗可能会引起结构性肾损害和持久的肾功能不全。本品治疗期间血清肌酐和BUN可能会升高，这表明肾小球滤过率下降。任何时候的肾功能受损都需要密切监测，并经常调整剂量。血清肌酐升高的频度和程度随环孢素治疗剂量和疗程的增加而增加。如果不降低剂量或停药，升高现象很可能加剧。因为本品与环孢素胶囊(非改进品)生物不等效，若以1：1比例从本品转向环孢素胶囊(非改进品)，会导致环孢素血浓度降低。因此，从本品转向环孢素胶囊(非改进品)时，应加强监测，防止剂量不足的可能性。肾、肝和心脏移植：本品的活性成分环孢素在高剂量能够引起肾毒性和肝毒性。环孢素治疗期间血清肌酐和BUN升高并不罕见。这些升高在肾移植病人并不一定意味着排斥，在剂量调整前，必须对每个病人进行充分评估。根据环孢素口服溶液的历史经验，25%肾移植病例，38%心脏移植病例、37%肝移植病例曾发生了环孢素肾毒性。一般在肾移植2～3个月后病人出现轻度肾毒性，包括术前较高的BUN和肌酐不再下降的，范围分别为35～45mg/dL和2.0～2.5mg/dL。这个两升高的指标通常对下调环孢素剂量有反应。移植术后早期更明显的肾毒性以BUN和肌酐的迅速上升为标志。因为这些现象与肾排斥反应表现相似，必须仔细加以区分。这种形式的肾毒性通常对下调环孢素剂量有反应。尽管人们尚未找到可靠的区分肾移植物排斥和药物中毒的特异性诊断标准，却有一些参数彼此显着相关。然而必须注意到，高达20%的病人可能会同时发生肾毒性和排斥。 环胞素引起的肾病表现的突出特点是肾功能持续恶化和肾脏形态学的改变。5%～15%接受环孢素的移植受者即使减少环孢素剂量或停药，其上升的血清肌酐仍无法下降。这些病人的活组织检查将表现出一种下述改变：肾小管空泡形成、肾小管微钙化、管周毛细管充血、动脉病及伴有肾小管萎缩的带状间质纤维化。尽管这些形态学改变无一是完全特异性的，但环孢素相关的结构性肾毒性的诊断需要这些发现作为证据。考虑环孢素引起的肾病的进展有时，应当注意到几位研究者报道的间质纤维化外观与环孢素较高的积累剂量或居高不下的循环谷浓度之间的相关性。这种相关性在剂量最高的移植后头6个月内尤其明显，此时，肾接受者的器官最为脆弱，易受环孢素毒性的损害。导致这些病人发生间质纤维化的其它因素包括灌注时间延长、暖缺血时间延长、急性毒性的发作以及急性和慢性排斥反应。间质纤维化的可逆性及它与肾功能的关系还未确定。据报道，停用环孢素或减少剂量后，动脉病可逆转。任何时候发生的肾功能损害均需密切监测，并经常进行剂量调整。对于严重而持续的排斥反应，当用脉冲式类固醇和单克隆抗体进行挽救治疗都无法逆转其发作时，最好改用其它免疫抑制治疗，而非过度增加本品的剂量。偶尔有病人会发生血小板减少和微血管病性溶血性贫血综合症，这可能会导致移植物衰竭。血管病可能在没有排斥反应时发生，并伴有移植物内部的avid血小板消耗，这已经铟111标记血小板研究所证实。这一综合症的发病机理和处置都不清楚。虽然在环孢素减量或停药并1)给予链激酶和肝素或采取2)血浆取出法后症状消退，但看来这有赖于用铟111标记血小板扫描的早期发现(参见【不良反应】)。在个别病人偶见显着的高血钾(有时与高血氯代谢性酸中毒相伴)和高尿酸血症。在4%肾移植病例、7%心脏移植病例和4%肝移植病例观察到了与使用环孢素有关的肝毒性。这通常见于应用大剂量环孢素治疗的第一个月，表现有肝酶和胆红素升高。化学指标的升高通常在药物减量后减弱。与接受其它免疫抑制剂的病人一样，服用环孢素的病人发生淋巴瘤和其它癌症(尤其是皮肤癌)的风险增高。增高的风险似乎与免疫抑制的强度和时程而非所用药物有关。由于过度抑制免疫系统会导致感染或患癌症的风险增加，采用多种免疫抑制剂治疗方案时务必慎重。曾有接受环孢素治疗的成年和儿童病人，尤其是合用大剂量甲泼尼龙的病人，发生惊厥的报道。环孢素与肾毒性药物合用时需小心。类风湿性关节炎：60名类风湿性关节炎病人在用环孢素平均治疗19个月后进行肾活组织检查，有6人(10%)发现了环孢素肾病。在这6个病人中，只有1个所用剂量≤每天4mg/kg。在停用环孢素后，除1人外其它病人的血清肌植有改善。“肌酐的升高的最大值”似乎是预测环孢素肾病的一个因素。与其它免疫抑制剂一样，使用环孢素后，恶性淋巴瘤的发生机率可能会增加。环孢素的风险是否大于类风湿性关节炎病人或用细胞毒药物进行治疗的类风湿性关节炎病人还不清楚。发现了五例淋巴瘤：四例见于是对2300名用环孢素治疗类风湿性关节炎的病人的调查，另外一例淋巴瘤是在临床试验中发现的。虽然这次调查还报告了其它一些肿瘤(12例皮肤癌、24例各种类型的实质瘤和1例多发性骨髓瘤)，但除恶性淋巴瘤外，流行病学分析并不支持它们与环孢素的相关性。在用本品治疗前和治疗期间，必须对病人进行癌症发展的彻底的检查。此外，本品与其它免疫抑制剂一同使用时，可能会导致过度免疫抑制，而人们已知这将增加癌症的发生风险。对类风湿性关节炎病人特殊监测：在开始治疗前，应进行仔细的体检，包括量血压(至少测两次)、测定两次肌酐浓度以估计基线值。在头三个月应每2周测定一次血压和血清肌酐浓度，如果病人情况稳定，随后每月测定一次。用本品治疗期间，最好在每次增加非甾体抗炎药剂量后及开始新的非甾体抗炎药治疗前监测血清肌酐浓度和血压。如与甲氨喋呤合用，建议每月监测一次CBC(完全血细胞计数)和肝功能。如果接受环孢素的病人发生了高血压，应将本品的剂量降低25%～50%。如果高血压持续，应进一步降低本品的剂量，或者用抗高血压药控制血压。在大多数病例，停用环孢素后，血压会降至基线。牛皮癣：因为环孢素是一个有可能会产生一些很严重的副作用的强效免疫抑制剂，在开始对牛皮癣病人进行治疗前，必须考虑使用本品的风险和益处。本品的活性成分环孢素能够引起肾毒性和高血压，其风险随剂量和疗程增加而增大。使用环孢素有高风险的病人，如肾功能异常、伴有未控制高血压或癌症的病人，不应服用本品。肾功能障碍是本品的潜在后果，因此治疗期间必须监测肾功能。服用本品的病人需经常监测血清肌酐。老年病人需格外小心监测，因为肾功能也随年龄的增长而下降。如果病人监测不当或没有正确调整剂量，环孢素治疗可能会导致肾损害和持久的肾功能障碍。本品治疗期间血清肌酐和BUN可能会升高，这反映了肾小球滤过率的下降。用环孢素治疗的牛皮癣病人发生皮肤和淋巴组织增生性恶性肿瘤的风险增加。发生癌症的相对风险与那些用其它免疫抑制剂治疗的牛皮癣病人相近。由于可能产生过度免疫抑制及由此发生恶性肿瘤的风险，不应同时采用环孢素和放射性治疗如PUVA或UVB，其它放射性疗法或其它免疫抑制剂对病人进行治疗(参见【禁忌】)。还应警告病人，在日光下要恰当保护自己，并避免过度的阳光暴露。在治疗前和治疗过程中应对病人进行彻底的癌症检查，检查过程中要记住，恶性肿瘤损害可能会被牛皮癣斑所掩盖。开始治疗前，应对非牛皮癣典型的皮肤损伤进行活检。只有在可疑损害完全消退后，并且没有其它治疗选择时，才能用本品对病人进行治疗。牛皮癣病人的特殊监测：在开始治疗前，应进行仔细的皮肤和体格检查，包括量血压(至少测两次)。因为本品是免疫抑制剂，应在第一次体格检查和本品治疗全过程中对病人进行隐性感染和早期肿瘤的检查。开始本品治疗前，应对非牛皮癣特有的皮肤损伤进行活检。皮肤有恶性肿瘤或癌前期变化的病人，只有在对这些损伤进行恰当治疗后及没有其它治疗选择时才能用本品治疗。基线实验室检查应包括血清肌酐(两次)、BUN 、CBC、血清镁、钾、尿酸和脂质检查。如果起始剂量较低(每天2.5mg/kg)并且最大剂量不超过每天4mg/kg，并在给予环孢素时定期监测血清肌酐，即使肌酐升高大于或等于病人治疗前水平的25%，那么环孢素肾病的风险也会降低。如及时降低本品剂量或停药，肌酐升高通常是可逆的。在头三个应每2周测定一次血清肌酐和BUN，如果病人的情况稳定，随后每月测定一次。如果血清肌酐升高大于或等于病人治疗前水平25%，应在两周内重复测定血清肌酐。如果血清肌酐变化持续大于或等于病人治前的25%，应将本品量降低25%～50%。任何时候血清肌酐升高大于或等于治疗前水平50%，应将本品剂量降低25%～50%。如果在两次剂量调整后，血清肌酐仍不可逆(基线水平25%内)，应停用本品。治疗期间，最好在每次增加非甾体抗炎药剂量后及开始新的非甾体抗炎药治疗前监测血清肌酐浓度。在头三个月应每2周测定一次血压，如果病人情况稳定，随后每月测定一次，在调整剂量时监测应更频繁。用本品开始治疗前无高血压史的病人，如发现有高血压，应将本品剂量降低25～50%，如果多次降低本品剂量后病人血压仍旧高，应停用本品。对已进行高血压治疗的病人，在开始本品治疗前，应将其抗高血压药物调至能够在服用本品时控制血压。如果高血压处置变化无效或无法耐受，应停用本品。在治疗头3个月，还应每2周监测一次CBC，尿酸、钾、脂质和镁、如果病人情况稳定，随后每月测定一次，在调整剂时监测应更频繁。临床事件有任何异常时，应将剂量降低25%～50%。在牛皮癣病人的环孢素对照试验中，环孢素血浓度与症状改善或肾功能障碍等副作用的相关性都不好。疫苗接种：用环孢素治疗期间，疫苗接种可能会减效；应避免使用减毒活疫苗。对移植病人的血药浓度监测：移植中心发现，环孢素血浓度监测是病人处置中至关重要的要素。分析血药浓度时，重要的考虑因素是所用测定方法的类型、移植的是什么器官及同时使用的其它免疫抑制剂。虽然尚未确立固定的关系，但血药浓度分析可有助于临床评估排斥和毒性、进行剂量调整和评价依从性。人们曾采用多种方法测定环孢素血浓度。较老的、采用非特异性测定方法的研究所引用的浓度经常是特异性测定方法的两倍左右。因此，对文献上的浓度和用当前方法测定的具体病人的浓度进行比较时，必须对它们各自采用的测定方法有详尽的了解。当前测定方法的结果也不能互换，应在它们被认可的标示的指导下使用。临床生物化学年鉴(Annals of Clinical Biochemistry)1994；31：420～446对不同测定方法进行了讨论。虽有几种测定方法和测定基质可供选择，但人们公认母体化合物特异性的测定方法与临床事件的相关性最好。在这些方法中，HPLC是标准参比，但单克隆抗体RIA和单克隆抗体FPIA方法也能提供灵敏度、重现性和便利性。大多数临床医师以环孢素谷浓度为监测基础。《应用药物动力学，治疗药物监测原则》(Applied Pharmacokinetics，Principles of Therapeutic Drug Monitoring)(1992)对环孢素的药物动力学和药物监测技术进行了广泛的讨论。但血药浓度监测并不能代替肾功监测和组织活检。