A. 化合物筛选攻略 | Protocol 在手，文库筛选轻而易举!
MedChemExpress.cn</: 推动药物发现的高效HTS技术
在药物研发的马拉松中，HTS（高通量筛选）是加速筛选过程的关键步骤。通过自动化平台，成千上万的化合物接受生物活性测试，无论是小分子还是混合物，都能在MCE的化合物库中找到合适的候选分子。
选择你的筛选路线</: 根据目标靶点，MCE提供实体或虚拟筛选服务，定制化筛选方案是我们的专业优势。
探索筛选路径</:
以Hesperadin为例，它在小分子库筛选中脱颖而出，不仅展现出心脏保护作用，还具备抗肿瘤特性，且对心脏无害。在TP53突变体研究中，CB-839通过筛选，对Y107H结肠癌细胞表现出增敏效果，并在体内抑制肿瘤生长，展示了化合物筛选的强大威力。
MCE的化合物库储备丰富，总计超过20,000个活性分子，覆盖广泛靶点，是药物开发的宝贵资源。天然产物库则包含5,000多个天然成分，为天然药物发现提供了深厚底蕴。
特别亮点在于：
MCE还提供中药单体化合物库，收录3,000+活性成分，涵盖抗氧化、抗癌等功效。片段化合物库（FBDD）则从简单化学片段出发，囊括22,000+化合物，遵循类药3原则，为创新药物设计提供无限可能。
MCE的全面服务涵盖活性库、多样库和片段库，为药物发现的每一步提供坚实支持。在这一片浩瀚的化合物海洋中，MCE是你筛选旅程的指南针。
参考文献</:
B. 定向进化和理性设计的优缺
般采用易错PCR、 DNA重组等技术，该方法旨在构建庞大的突变体文库并从中筛选阳性突变体。尽管有些声音认为该方法工作量大，效率低，将被淘汰。但是笔者认为，没有不合适的方法，只有不合适的应用。如果能配套理想的高通量筛选方案，非理性设计依然是不错的手段。例如利用营养缺陷型宿主的生长状态评估酶活；利用产物或者底物对宿主细胞的毒性（影响生长）判断酶活（生长耦合高通量筛选法）；利用荧光蛋白作为报告基因改造启动子等基因调控元件。
理性设计：
该方法对蛋白的理化性质、三维结构、构效关系、催化机理等信息要求比较高，对计算机辅助设计依赖较大。目前分子对接、分子动力学模拟、量子力学等计算技术的发展为蛋白质全理性设计奠定基础。笔者认为蛋白质从头设计也应归类为理性设计，该方法主要通过催化空间结构的预制、蛋白支架选择、能量计算等过程，从头设计预制功能的蛋白。但是由于该方法对信息和技术的要求较高，实现困难较大，目前使用单一理性设计实现蛋白质功能改造的例子不多，利用从头设计获得蛋白质功能提高的成功案例也较少。
半理性设计：
对蛋白的理化性质、三维结构、构效关系、催化机理等信息有一定理解的基础上，在计算机辅助下，对活性中心或者活性口袋的热点氨基酸进行定点突变、饱和突变、组合突变。该方法介于非理性设计和理性设计之间，克服了两者的缺点，降低了技术需求。构建一定规模的突变体（~104），利用合理的高通量筛选方法，就能快速获得目标突变体。目前，该方法应用最广泛，成功案例最多。
最近两年，机器学习在蛋白质设计领域风生水起，作为一项技术，本文不对其进行分类，仅仅是一项蛋白质定向进化的技术。机器学习对数据量的要求较大，在蛋白质序列和结构方面的应用较为成熟，但是在结构和功能方面的应用面临较大的障碍，主要是样本量小的问题，需要配合极高通量获得改造数据。该方法强调输入和输出，是一种黑箱模型。其全面、广泛应用于蛋白质功能改造，还需要很长的路要走。
PS：笔者在蛋白质改造中比较倾向于半理性设计，理性设计对个人计算能力和硬件算力要求较高，同时比较耗时。就拿定点饱和突变举例子，往往实验都做完了，计算结果可能都没出来。不过，湿实验与干实验结合必定是未来很长一段时间最高效的进化方法。期待机器学习在蛋白质定向进化中有所突破，有朝一日解放双手。
发布于 8 月前着作权归作者所有
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