㈠ 谁知道怎么用滴定方法检测乙酰水杨酸啊，谢谢了
阿司匹林及其制剂含量测定
一、 目的要求
掌握阿司匹林及其制剂含量测定原理和操作方法及计算。
二、 实验内容
（一）阿司匹林含量测定：直接中和法
1、原理：利用乙酰水杨酸游历羧基，以标准碱液直接滴定。
2、操作方法
取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠（0.1mol/L）滴定。每1ml的氢氧化钠液（0.1mol/L）相当于18.02的C9H8O4。
（二） 阿司匹林片含量测定：两步滴定法
1、原理：利用乙酰水杨酸的羟基酯结构在碱性溶液中易水解的性质，加入一定量过量的氢氧化钠溶液，加热使酯水解，剩余碱液以标准酸液回滴。
本品含乙酰水杨酸（C9H8O4）应为标示量的95.0～105.0%。
2、操作方法：取本品10片，精密称定，研细，精密称出适量（约相当于乙酰水杨0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，振摇，使乙酰水杨酸溶解，加酚酞水溶液3滴，滴加氢氧化钠液（0.1mol/L）至溶液显分红色，再精密加入氢氧化钠液（0.1mol/L）40ml，置水浴上加热15分钟并时时震摇，迅速放冷至室温，用硫酸液（0.05mol/L），并将滴定结果用空白实验校正，即得。每1ml的氢氧化钠液（0.1mol/L）相当于18.02mg的C9H8O4。
（三）复方阿司匹林片中乙酰水杨酸的测定
1、基本原理：
采用氯仿多次提取，把乙酰水杨酸提取分离后进行直接碱量法测定。
2、操作方法：
取本品20片精密称定，研细后精密称出细粉适量（越相当于乙酰水杨酸0.4g），置分液漏斗中，加水15ml，摇匀，用氯仿震摇提取4次（20，10，10与10ml），氯仿液用一份水10ml洗涤，合并氯仿液，置水浴上蒸干，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液三滴，用0.1mol/L的氢氧化钠液滴定即得（每1ml的0.1mol/L的氢氧化钠溶液相当于18.02的C9H8O4）。
3、计算：
VNaOH：氢氧化钠液消耗的体积（ml）
F：氢氧化钠液浓度校正系数
W片：平均片重（mg）
W样：取样重（mg）
标示量：每片中应含本品的量（mg）
（四）阿司匹林肠溶片含量测定
1、原理：同（二）
2、操作方法：取本品10片，研细，用中性乙醇70ml，分数次研磨，并移入100ml量瓶中，充分震摇，再用水适量洗涤研钵数次，洗液合并于100ml量瓶中，再用水稀释至刻度，摇匀，过滤。
精密量取滤液10ml（相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，以下操作同（二）中2项：“自加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml起…。”
改进方法：
乙酰水杨酸是最常用的解热、消炎、镇痛药之一。近年来又发现其有抑制血小板凝聚作用，临床上用小剂量防治动脉血栓、心肌梗塞等〔1〕。因此市面上出现了规格为25 mg、40 mg的乙酰水杨酸肠溶片，用于心血管疾病。而小剂量的药品必须作含量均匀度测定。本文采用直接测定法测定乙酰水杨酸肠溶片的含量均匀度，结果满意。
1 药品与试剂
乙酰水杨酸肠溶片批号980414、980721、980722（福建晋江宝仁德药业有限公司）；阿司匹林批号9808785（山东新华制药股份有限公司）；淀粉、糊精（上海静安食品加工厂）；其余试剂均为分析纯。
2 含量均匀度测定方法的探讨
2.1 按原方法测定出现的问题 批复乙酰水杨酸肠溶片质量标准的含量均匀度的测定方法为：取本品1片，研磨，用中性乙醇20 ml分次转移至锥形瓶中，用氢氧化钠液中和，再精密加入氢氧化钠液（0.01 mol／L）40 ml，置水浴上加热水解，迅速放冷，用硫酸液（0.005 mol／L）滴定并用空白试验校正。因本处方中加有少量的酒石酸作稳定剂，故先用碱中和以除去酒石酸的干扰后再测定。用该方法测定3批样品，其含量均值分别为126.3％、127.3％、125.8％；A＋1.80S分别为28.0、30.6、29.9，均较大幅度地超过标准规定的限度。
2.2 辅料对原测定方法的影响 据了解，在生产小剂量乙酰水杨酸肠溶片时严格按照生产规程投料生产，理论上含量不应当高出这么多。为了寻找原因，进行了回收率试验。按处方称取主药和辅料，按原标准方法进行测定，结果平均回收率为140％，n＝3。同时按处方称取辅料进行试验，结果表明含量高出部分是由辅料糊精引起的。糊精在加入氢氧化钠滴定液并在水浴上加热后，水解消耗了氢氧化钠滴定液，使含量大幅偏高。而含量均匀度的标准要求A＋1.80S≤20.0，在上述测定中A值已经超过了20.0，因此其含量均匀度也就大幅超过规定的限度。
2.3 含量均匀度测定方法的修改 经试验，将含量均匀度的测定方法改成直接滴定法。方法为：取本品1片，置乳钵中，研磨，并用中性乙醇20 ml分次转移至锥形瓶中，振摇使乙酰水杨酸溶解，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.01 mol／L）滴定，即得。
3 回收率试验
按处方称取主药和辅料，混匀，按上述修改后的方法进行测定（见表1）。
表1 回收率试验结果（n＝5）
试样号 加入量（mg） 测得量（mg） 回收率（％） 平均回收率（％） RSD（％）
1 23.67 24.17 102.1
2 24.66 25.03 101.5
3 24.92 25.39 101.9 102.1 0.5
4 26.60 27.30 102.6
5 27.24 27.96 102.6
4 样品的含量均匀度测定
按修改后的方法测定了3批样品的含量均匀度（见表2）。表2 样 品 含 量 均 匀 度 测 定 结 果（n＝10）
批 号 含量均值（％） A＋1.80S RSD（％）
980414 95.5 5.8 0.9
980721 96.5 6.1 1.2
980722 97.3 6.5 1.5
5 讨论
5.1 回收率试验中，回收率有所偏高，主要是处方中加有少量稳定剂酒石酸所致。
5.2 加有糊精辅料的小剂量乙酰水杨酸肠溶片的含量均匀度测定不能采用加碱水解后用酸返滴定的方法，可改成用碱直接滴定法。本方法虽然样品中的少量酒石酸对测定结果有所影响，但因含量均匀度系指药品“每片（个）含量偏离标示量的程度”〔2〕，且加的酒石酸量少，故该方法还是切实可行的。
5.3 修改后的方法简便易行，可作为加有糊精辅料的小剂量乙酰水杨酸肠溶片含量均匀度的测定方法，有利于生产厂家的质量控制。参考文献
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2.中国药典：1995；二部：附录69
㈡ 原料药用的原辅料必须按照药典检验吗，可不可以只做部分检验项目还有些辅料药典没有检验方法怎么办
原辅料必须按雀枣此品种申报时所采用的质量标准全检，除包材。如不能全告肆检的应送药顷友拆检所或有资格的相关单位检验。
㈢ 【中药中的重金属及其检测和去除方法】 中药重金属检测
2010年8月第27卷第4期Aug ．2010, Vol．27No．4天津中医药
Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine
351
·综述·
中药中的重金属及其检测和去除方法*
郭伟
（天津中医药大学第一附属医院制剂室，天津300193）
关键词：中药；重金属；检测方法；去除方法
R28中图分类号：文献标识码：A 文章编号：1672-1519(2010)04-0351-02
中药中重金属已成为国内外关注的焦点问题, 对中药进行重金属控制十分必要[1-2]。1
重金属对人体的危害
中药中存在的重金属一般包括铅、汞、镉、铜、锑、锡、铬、镍、铁、锌、钨等。砷虽不属于重金属，但来源及危害与重金属相似，故通常列入此行列。不同重金属作用于人体不同系统或部位，表现的中毒症状不同。如铅（Pb ）对神经系统、消化系统和骨骼造血功能等都有危害；镉（Cd ）可抑制肝细胞线粒体氧化磷酸化过程，使组织代谢发生障碍，对人有致畸、致癌、致突变作用。镉中毒会造成肝、肾、骨等病变，日本曾有食用镉米造成骨痛病之实例；砷对细胞中的巯基有很大亲和力，与人体内含巯基的酶结合，从而使酶失活，亦引起广泛的神经系统病变等；汞（Hg ）被吸收蓄积当血液中含量达200μg/L时，则严重影响人的中枢神经系统导致听力减退、语言失控、四肢麻痹甚至痴呆[3]。其中虽然有一些是人体必需的微量元素，但它们在体内蓄积一定量或价态改变仍具有很强的毒性，如较高浓度的铜具有溶血作用，能引起肝、肾良性坏死。因此对中药及其制剂中重金属的控制亟待解决。2中药中重金属污染的主要来源2.1
处方性重金属
以治疗为目的, 在处方中加入了重金属
的矿物药, 如朱砂含硫化汞（HgS ）或含此类矿物药的成方制剂，如安宫牛黄丸、磁朱丸、天王补心丹等，国际上常以重金属含量“超标”设置种种进口限制。王金华等[4]研究了安宫牛黄丸中朱砂和雄黄主要成分硫化汞和硫化砷经胃肠给药后的吸收情况，认为构成朱砂和雄黄的主要成分硫化汞和硫化砷既不被体内吸收，又无任何药理活性，仅少量可溶性汞和砷才是安宫牛黄丸朱砂和雄黄的药理、毒理学的活性部分。值得学者进一步探讨。2.2
非处方性（外源性）重金属污染
本身不含重金属的常
用中药，由于种植环境、贮存、运输、炮制加工及制剂生产过程等因素导致重金属污染，对中药外源性重金属的污染则应严格控制。
土壤中重金属含量对中药材中重金属元素的含量有直接影响；水源污染、化肥、农药的施用、工业“三废”等也是重要因素[5]；另外与植物本身的遗传特性，主动吸收功能和对重*基金项目：天津市科技创新专项资金项目（06FZZDSH00408）。作者简禅枣介：郭
伟（1967-），女，副主任药师，执业药师，主要
从事中药质量控制研究。
金属元素的富集能力有关。冯光泉等[6]对三七中铅、镉、汞等在其药用植物不同部位的分布进行了研究；中药材在贮藏运输、
炮制加工、制剂生产中可能受到不同程度的污染[7]。如为防治霉变、虫害和鼠害，使用含重金属元素的仓储熏蒸剂、辅料或容器含有重金属元素也可能造成污染。3中药中重金属的检测3.1
限量标准
世界卫生组织（WHO ）明确规定重金属人体
吸收基线值，即短期可耐受1周摄取量铅为3mg 、镉0.4~0.5mg 、汞0.3mg 。此外，许多国家对于重金属含量各有限定标准，但每个国家侧重点有所不同。2001年7月1日国家对外贸易经济合作部出台和实施的《晌源药用植物及制剂进出口绿色行业标准》限量指标为:重金属总量应≤20.0mg/kg ，铅（Pb ）≤5．0mg/kg ，镉（Cd ）≤0.3mg/kg，汞（Hg ）≤0.2mg/kg，铜（Cu ）≤20.0mg/kg ，砷（As ）≤2．0mg/kg。3.2
检测样品前处理方法
中药材重金属在分析检测前，一
般均需进行样品前处理，达到消化有机物的目的。常用方法[8-10]为：1）压力消解罐消解法。2）灰化法。3）湿式消解贺谨拆法。
第一法简便、快速，是较理想的中药样品前处理方法，但需要特殊的耐高压高热的器皿；第二法设备易普及，无试剂污染，但需要时间长，对元素有选择性和局限性；第三法试剂用量较大，空白值略高，但适用性广，是普通实验室较常采用的消化方法。3.3分析检测方法3.3.1
比色法
该法被《中国药典》收载。最低检测限适用于
常规重金属的有效控制, 其优点为设备简单, 操作方便, 容易推广, 但精确度略差。可用于普查重金属污染的程度[11]。3.3.2
紫外分光光度法
金仁达等[12]测定了甘草、天竺黄、川
贝母及动物药蜈蚣、僵蚕中重金属含量，结果表明该方法可靠，稳定性、重现性均可。3.3.3
原子吸收光谱法（AAS ）王磊等[13]采用石墨炉原子吸
收分光光度计，测定了13种中药（白术、杜仲、大青叶、紫苏叶、当归等）10批次重金属铅的含量。3.3.4
其他方法
主要有高效液相色谱法、电感耦合等离子
发射光谱-质谱联用法
（ICP-MS ）、原子荧光光谱法（AFS ）、电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)等。
高效液相色谱法（HPLC ）法具有高选择性、高分离效能、高灵敏度等优点。痕量金属离子与有机试剂形成稳定的有色络合物，然后用HPLC 分离，紫外-可见检测器检测，可实现多元素同时测定，但络合剂选择有限，限制此法广泛应用。
352
天津中医药
Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine 2010年8月第27卷第4期Aug ．2010, Vol．27No．4
Yang 等[14]使用Waters XterraTMRP18色谱柱（3．9mm×150mm ，5μm ）测定了4种中药材中铅、镉、汞、镍、铜、锌、锡等重金属及其制剂出口的瓶颈。必须采取积极措施，从源头抓起，大力推行符合GAP 要求的中药材种植基地，使贯穿于种植生境、的含量，检测波长为435nm ，最低检测限分别为4、3、6、5、2、6、4ng /L 。
ICP-MS 法检测灵敏度高、选择性好，且可定性、定量检测同时进行，该法除元素含量测定外，还可测定同位素含量。温慧敏等[15]建立微波消解-电感耦合等离子发射光谱-质谱联用法测定4种中药材中砷、汞、铅、镉含量的方法，实验回收率为97.5%~108.0%。
AFS 法的优点是灵敏度高, 目前已有多种元素的检出限优于原子吸收光谱法和原子发射光谱法。王志嘉等[8]采用微波消解—原子荧光光谱法测定丹参、
白芍、黄芪、甘草、人参、细辛6味中药材中铅、镉、砷、汞、镝的含量。R＞0．9992，回收率为90．0％～107．4％。
ICP-AES 法具有灵敏度高，干扰小，线性宽，可同时或顺序快速测定多种金属元素的优点。李春香等[16]采用微波消解/ICP-AES 法同时测定野菊花、蒲公英、蝉蜕等5种中药中Cd 、Hg 、Pb 的含量。4中药中重金属的去除方法4.1
防止中药被重金属污染
方法有：1) 合理选择种植基
地，在环境达标的基地种植中药。2）研究中药特性，为科学管理中药材种植环境提供依据。3）治理环境特别是土壤中的重金属[17]。4.2
重金属净化技术的研究
对于中药重金属污染问题, 国
内外提倡栽培出无污染的绿色中药材, 但无公害中药材的栽培是一个长期的、复杂的过程, 因此, 对中药重金属净化技术的研究, 引起了许多专家和学者的关注。4.2.1
超临界二氧化碳（CO 2）络合技术
李琼等[18]采用
ICP-MS 测定在不同的萃取条件下（萃取压力、温度、配合剂和萃取时间等）橘红中重金属的含量, 探讨这些条件对超临界CO 2萃取橘红中重金属含量的影响。结果在样品为10g 时, 萃取压力25MPa, 温度60℃，配合剂二乙基二硫代氨基甲酸钠NaD－DC
）用量2g ，萃取时间3h ，夹带剂乙醇用量10m L ，萃取后药材中重金属含量显着下降，可达到美国FDA 标准，为降低中药材中重金属提供了一条新的思路和研究方法。4.2.2
大孔螯合树脂法魏继新等[19]考察了两种螯合树脂对
板蓝根提取液中重金属离子的去除率，结果去除重金属后干膏得率损失低于7%，而且重金属含量低于国家限量。4.2.3
絮凝法
江伟等[20]运用分子印迹技术选用对人体无害
的壳聚糖和硅藻土制备了铅印迹壳聚糖包覆硅藻土微球吸附剂（PbCSDE ），并研究了其对红景天水煎液中重金属离子Pb （Ⅱ）、Cu （Ⅱ）的吸附去除效果。与732商业树脂比较，其吸附能力提高了2倍多。紫外光谱和高效液相色谱分析表明，经PbCSDE 吸附后，红景天水煎液中的活性成分红景天苷没有发生改变。5
结语
鉴于重金属对人体的危害，已引起各国政府高度重视。中药的重金属污染已经成为影响中药质量、制约我国中药材
炮制加工、制剂生产、储藏运输等全过程，同时制订适宜的分析检测及净化去除方法，保留中药中有效成分的同时尽可能的降低重金属的含量，完善中国中药安全控制标准体系，打破国外技术壁垒，使中药真正走向世界。参考文献：
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（收稿日期：2010-04-11）
（
㈣ 抑菌产品检测方法
含抑菌剂产品微生物限度检查如何去除活性微生物限度检查法系检查非规定灭菌制剂及其原料、辅料受微生物污染程度的方法.检查项目包括细菌数、霉菌数、酵母菌数及控制菌检查. 微生物限度检查应在环境洁净度10000级下的局部洁净度 100级的单向流空气区域内进行.检验全过程必须严格遵守无菌操作,防止再污染,防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出.单向流空气区域、工作台面及环境应定期按《医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》的现行国家标准进行洁净度验证. 供试品检查时,如果使用了表面活性剂、中和剂或灭活剂,应证明其有效性及对微生物无毒性. 除另有规定外,本检查法中细菌及控制菌培养温度为30℃～35℃；霉菌、酵母菌培养温度为23℃～28℃. 检验结果以 1g、1ml、10g、10ml或10cm2 为单位报告,特殊品种可以最小包装单位报告. 检验量检验量即一次试验所用的供试品量（g、ml 或cm2）. 除另有规定外,一般供试品的检验量为10g 或10ml；膜剂为100cm2；贵重药品、微量包装药品的检验量可以酌减.要求检查沙门菌的供试品,其检验量应增加20g 或20ml（其中10g或10ml用于阳性对照试验）. 检验时,应从2 个以上最小包装单位中抽取供试品,膜剂还不得少于4 片. 一般应随机抽取不少于检验用量（两个以上最小包装单位）的3 倍量供试品. 供试液的制备根据供试品的理化特性与生物学特性,采取适宜的方法制备供试液.供试液制备若需加温时,应均匀加热,且温度不应超过45℃.供试液从制备至加入检验用培养基,不得超过1 小时.
㈤ 原料药与制剂为何会采用不同的方法检验
因为制剂是原料药加辅料制成的，成分更为复杂，检测之前需要前处理，以排除干扰或假阳性结果。
㈥ 求原料药分析方法学验证方案
化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则
一、概述保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。本原则与其他相关技术指导原则一起构成较完整的质量控制指导原则。随着我国新药研发水平的不断提高，对方法验证的认识也会不断深入，本指导原则将会逐步完善和修订。由于生物制品和中药的特殊性，本原则主要适用于化学药品。二、方法验证的一般原则原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同要求的方法验证，前者重点要求验证专属性，而后者重点要求验证专属性、准确度、定量限。三、方法验证涉及的三个主要方面（一）需要验证的检测项目检测项目是为控制药品质量，保证安全有效而设定的测试项目。根据检测项目的设定目的和验证内容的不同要求，本指导原则将需验证的检测项目分为鉴别、杂质检查（限度试验、定量试验）、定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）、其他特定检测项目等四类。鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如有机杂质、无机杂质等。杂质检查可分为限度试验和定量试验两种情况。用于限度试验的分析方法验证侧重专属性和检测限。用于定量试验的分析方法验证强调专属性、准确度和定量限。定量测定包括含量测定、制剂的溶出度测定等，由于此类项目对准确性要求较高，故所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性。其他特定检测项目包括粒径分布、旋光度、分子量分布等，由于这些检测项目的要求与鉴别、杂质检查、定量测定等有所不同，对于这些项目的分析方法验证应有不同的要求。（二）分析方法本指导原则所指分析方法是为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法，一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的报告等。测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方法各有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容可不相同。（三）验证内容验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。四、方法验证的具体内容（一）专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。通常，鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。如采用的方法不够专属，应采用多个方法予以补充。1、鉴别反应鉴别试验应确证被分析物符合其特征。专属性试验要求证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含被分析物的供试品呈正反应，而不含被测成分的阴性对照呈负反应，结构相似或组分中的有关化合物也应呈负反应。2、杂质检查 作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质的含量，如有关物质、重金属、有机溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。在杂质可获得的情况下，可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物质能得到分离和检出，并具适当的准确度与精密度。在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过与另一种已证明合理但分离或检测原理不同、或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。3、含量测定含量测定目的是得到供试品中被分析物的含量或效价的准确结果。 在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的供试品比较测定结果。在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，比对两种方法测定的结果。也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定比较测定结果。必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。（二）线性线性系指在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量）直接呈线性关系的程度。线性是定量测定的基础，涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含量测定均需要验证线性。应在设计的测定范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列被测物质浓度系列进行测定，至少制备5个浓度。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算，并说明依据。（三）范围范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。范围是规定值，在试验研究开始前应确定验证的范围和试验方法。可以采用符合要求的原料药配制成不同的浓度，按照相应的测定方法进行试验。范围通常用与分析方法的测试结果相同的单位（如百分浓度）表达。涉及到定量测定的检测项目均需要对范围进行验证，如含量测定、含量均匀度、溶出度或释放度、杂质定量试验等。范围应根据剂型和（或）检测项目的要求确定。1、含量测定范围应为测试浓度的80％～100％或更宽。2、制剂含量均匀度范围应为测试浓度的70％～130％。根据剂型特点，如气雾剂、喷雾剂，必要时，范围可适当放宽。3、溶出度或释放度对于溶出度，范围应为限度的±20％；如规定限度范围，则应为下限的-20％至上限的+20％。对于释放度，如规定限度范围为，从1小时后为20％至24小时后为90％，则验证范围应为0～110％。4、杂质杂质测定时，范围应根据初步实测结果，拟订出规定限度的±20％。如果含量测定与杂质检查同时测定，用面积归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20％至含量限度（或上限）的+20％。（四）准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有时也称真实度。一定的准确度为定量测定的必要条件，因此涉及到定量测定的检测项目均需要验证准确度，如含量测定、杂质定量试验等。准确度应在规定的范围内建立，对于制剂一般以回收率试验来进行验证。试验设计需考虑在规定范围内，制备3个不同浓度的试样，各测定3次，即测定9次，报告已知加入量的回收率（％）或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。1、含量测定原料药可用已知纯度的对照品或符合要求的原料药进行测定，或用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果进行比较。制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，必要时，与另一个已建立准确度的方法比较结果。2、杂质定量试验杂质的定量试验可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如果不能得到杂质，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典方法或经过验证的方法。如不能测得杂质的相对响应因子，可在线测定杂质的相关数据，如采用二极管阵列检测器测定紫外光谱，当杂质的光谱与主成分的光谱相似，则可采用原料药的响应因子近似计算杂质含量（自身对照法）。并应明确单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％）或面积比（％）。（五）精密度精密度系指在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度（离散程度）。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应至少6次。精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。1、重复性重复性系指在同样的操作条件下，在较短时间间隔内，由同一分析人员测定所得结果的精密度。重复性测定可在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，如制备3个不同浓度的试样，各测定3次，或100％的浓度水平，用至少测定6次的结果进行评价。2、中间精密度中间精密度系指在同一实验室，由于实验室内部条件改变，如时间、分析人员、仪器设备、测定结果的精密度。验证设计方案中的变动因素一般为日期、分析人员、设备。3、重现性指不同实验室之间不同分析人员测定结果的精密度。当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验。（六）检测限检测限系指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。该验证指标的意义在于考察方法是否具备灵敏的检测能力。因此对杂质限度试验，需证明方法具有足够低的检测限，以保证检出需控制的杂质。1、直观法 直观评价可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。检测限的测定是通过对一系列已知浓度被测物的试样进行分析，并以能准确、可靠检测被测物的最小量或最低浓度来建立。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算可检出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1时相应的浓度或注入仪器的量确定检测限。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。无论用何种方法，均应用一定数量的试样，其浓度为近于或等于检测限，进行分析，以可靠地测定检测限。（七）定量限定量限系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。定量限体现了分析方法是否具备灵敏的定量检测能力。杂质定量试验，需考察方法的定量限，以保证含量很少的杂质能够被准确测出。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10：1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。1、直观法 直观评价可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。定量限一般通过对一系列含有已知浓度被测物的试样进行分析，在准确度和精密度都符合要求的情况下，来确定被测物能被定量的最小量。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算出可检出的最低浓度或量。一般可信噪比为10：1。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。无论用何种方法，均应用一定数量的试样，其浓度为近于或等于定量限，进行分析，以可靠地测定定量限。 （八）耐用性耐用性系指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。耐用性主要考察方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则建议在方法中予以写明。典型的变动因素包括：液相色谱法中流动相的组成、流速和pH值、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温等。气相色谱法中载气及流速、不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、担体、柱温、进样口和检测器温度等。经试验，应说明小的变动能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。（九）系统适用性试验对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。系统适用性便是对整个系统进行评估的指标。系统适用性试验参数的设置需根据被验证方法类型而定。色谱方法对分析设备、电子仪器的依赖程度较高，因此所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的组成部分。具体验证参数和方法参考中国药典有关规定。五、方法再验证在某些情况下，如原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验证，以保证分析方法可靠，这一过程称为方法再验证。再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。当原料药合成工艺发生改变时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要再进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰。当制剂的处方组成改变、辅料变更时，可能会影响鉴别的专属性、溶出度和含量测定的准确度，因此需要对鉴别、含量测定方法再验证。当原料药产地来源发生变更时，可能会影响杂质检查和含量测定的专属性和准确度，因此需要对杂质检查方法和含量测定方法进行再验证。当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后分析方法的合理性、可行性。同样，已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致性，需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。方法再验证是对分析方法的完善过程，应根据实际改变情况进行再验证，从而保证所采用的分析方法能够控制药品的内在质量。六、对方法验证的评价对于方法验证，有以下几个方面值得关注。（一）有关方法验证评价的一般考虑总体上，方法验证应围绕验证目的和一般原则来进行，方法验证内容的选择和试验设计方案应系统、合理，验证过程应规范严谨。并非每个检测项目的分析方法都需进行所有内容的验证，但同时也要注意验证内容应充分，足以证明采用的分析方法的合理性。如杂质限度试验一般需要验证专属性和检测限，而对于精密度、线性、定量限等涉及定量测定的项目，则一般不需要进行验证。（二）方法验证的整体性和系统性方法验证内容之间相互关联，是一个整体。因此不论从研发角度还是评价角度，方法验证均注重整体性和系统性。例如，对于鉴别项目所需要的专属性，一般一种分析方法不太可能完全鉴别被分析物，此时采用两种或两种以上分析方法可加强鉴别项目的整体专属性。在方法验证内容之间也存在较多的关联性，可以相互补充。如原料药含量测定采用容量分析法时，由于方法本身原因，专属性略差，但假如在杂质检测时采用了专属性较强的色谱法，则一般认为整个检测方法也具有较强的专属性。总之，由于实际情况较复杂，在方法验证过程中，不提倡教条地去进行方法验证。此外，越来越多的新方法不断被用于质量控制中，对于这些方法如何进行验证需要具体情况具体分析，而不能照搬本指导原则。七、参考文献1.FDA.Guidance for Instry:analytical proceres and methods validation,chemistry,manufacturing,and controls documentation(Draft), 2000.8。2.ICH Q2A.Test on Validation of Analytical Proceres3.ICH Q2B.Validation of Analytical Proceres:Methodology4.中国药典2000年版二部附录.药品质量标准分析方法验证八、着者化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则课题研究组化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则起草说明
一、背景资料关于方法验证，美国、欧盟等药政管理当局出台了相关指导性文件，对方法验证的具体内容进行了阐述和规定[1-3]，中国药典2000年版二部附录亦收载了药品质量标准分析方法验证内容[4]。为药品研发和注册申请提供技术指导。但目前我国药物研究中，在质量研究部分，方法学验证方面还存在较多的问题，主要表现在：方法验证设计不科学、验证不充分、试验过程不规范、验证数据不合理、忽视方法再验证等。产生上述问题的原因之一是，已有的国内外指导原则主要告知研发者如何做，却较少阐述深层次的原因，研发者在药物研究时往往不知技术要求背后深层次的原因。针对这种情况，本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计，希望能对研发提供技术参考。二、本指导原则内容设置的考虑本指导原则包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。内容编排上，先阐述方法验证的一般规律和基本要素，然后对方法验证的具体内容进行阐述，以对一般规律有更深刻的理解。对方法验证的评价体现了药物研究的整体性和系统性，符合药物研究规律，希望从评价角度给研发者以有益的启示。三、方法验证的一般原则该部分内容重点阐述对方法验证的一般认识和原则要求。强调验证内容应根据检测项目的要求，同时考虑所采用分析方法的特点来进行。根据验证内容的不同要求，本文将检测项目分成鉴别、杂质检查、定量测定、其他特定检测项目等四类，简要叙述了各自特点及对方法验证的要求。本文所采取的分类方式是参考了FDA有关指导原则[1]的分类，经重庆会议讨论后确定。四、方法验证的具体内容此部分内容以验证内容为主线，明确各验证内容的含义，根据检测项目的不同类型和要求，具体阐述方法验证的试验设计思路。此部分主要内容参考了国内外有关文献[1-4]，并结合了实际情况加以制订。五、关于方法再验证在实际审评工作中，该方面遇到了较多的问题，因此单列一节，希望引起研发企业的重视。原料药的合成路线改变、制剂处方改变；已有国家标准药品如何进行方法验证的问题；检测方法发生部分改变时；本节以上述情况举例说明如何进行方法再验证六、对方法验证的评价此部分内容主要阐述了评价方法验证的基本观点，注重方法验证的整体性和综合性。也希望通过该部分撰写启发研发企业系统地进行方法验证。七、与其他指导原则的关联性问题本指导原则与质量标准建立、有机溶剂研究、杂质研究等相关指导原则具有相关性，不应孤立地看待本指导原则。
㈦ 亚硫酸氢钠的标准检测方法
这有！标准编号:YY
0204-1995标准名称:药用辅料
亚硫酸氢钠标准状态:现行实施日期:1995-8-1颁布部门:国家医药管理局内容简介:本标准规定了药用辅料亚硫酸氢钠的技术要求、试验方法、检验规则、包装、标志、贮存和运输的要求。本标准适用于化学合成制得的药用亚硫酸氢钠，在制药工业中可作为抗氧剂。出处:
http://www.csres.com/detail/105450.html下载:
http://www.csres.com/upload/qy/nn/YY0204-1995.PDF标准编号:HG/T
3814-2006标准名称:工业亚硫酸氢钠标准状态:现行英文标题:Sodium
bisulfite
for
instrial
use实施日期:2007-3-1出处:
http://www.csres.com/detail/171436.html标准编号:HG/T
3492-2003标准名称:化学试剂
亚硫酸氢钠标准状态:现行英文标题:Chemical
reagent
Sodium
hydrogen
sulfite替代情况:替代HG/T
3492-1980实施日期:2004-5-1颁布部门:中华人民共和国国家发展和改革委员会内容简介:本标准规定了化学试剂亚硫酸氢钠的规格、试验方法、检验规则和包装及标志。出处:
http://www.csres.com/detail/77456.html下载:
http://www.csres.com/upload/qy/nn/HGT3492-2003.PDF标准编号:GB/T
7294-2006标准名称:饲料添加剂
维生素K3(亚硫酸氢钠甲萘醌)标准状态:现行英文标题:Feed
additive
-
Vitamin
K3
(menadione
sodium
bisulfite)替代情况:GB
7294-1987实施日期:2006-9-1颁布部门:中华人民共和国国家质量检验检疫总局
中国国家标准化管理委员会内容简介:本标准规定了饲料添加剂维生素K3（（亚硫酸氢钠甲萘醌）产品的要求、试验方法、检验规则、标签、包装、贮存及运输。
本标准适用于化学合成法制得的维生素K3（（亚硫酸氢钠甲萘醌），在饲料工业中作为维生素类饲料添加剂。出处:
http://www.csres.com/detail/122432.html下载:
http://www.csres.com/upload/qy/in/GBT7294-2006.PDF
㈧ 原辅料做红外鉴别都可以105℃烘吗
原辅料做红外鉴别都可以105℃烘。
原辅料做红外鉴别必须放在 105-110℃的烘箱里烘一定的时间，这是操作规范，必须进行的，所以原辅料做红外鉴别都可以105℃烘。
红外光谱是结构鉴定的有力工具，作为药物鉴别手段，专属性极高。红外光谱对样品的适用性相当广泛，固态、液态或气态样品都能应用，无机、有机、高分子化合物都可检测。此外，红外光谱还具有测试迅速，操作方便，重复性好，灵敏度高，试样用量少，仪衫尺器结构简单等特点，因此，它已成为现代结构化学和分析化学最常用和不可缺少的工具。红外光谱在高聚物的构型、构象、力学性质的研究以及物理、天文、气象、遥感、生物、医学等领域也有广泛锋顷的应用。
红外吸收峰的位置与强度反映了分子结构上的特点，可以用来鉴别未知物的结构组成或确定其化学基团；而吸收谱带的吸收强度与化学基团的含量有关，可用于进行定量分析和纯度鉴定。在化学反应的机理研究上，红外光谱也发挥了一定的作用。但其应用最广的还是未知化合物的结构鉴定。红外光谱是物质定性的重要的方法银塌陆之一。它的解析能够提供许多关于官能团的信息，可以帮助确定部分乃至全部分子类型及结构。其定性分析有特征性高、分析时间短、需要的试样量少、不破坏试样、测定方便等优点。
㈨ 百度问问
关于印发《药用辅料生产质量管理规范》的通知
国食药监安[2006]120号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为加强药用辅料生产的质量管理，保证药用辅料质量，国家局在充分征求各方面意见的基础上，制定了《药用辅料生产质量管理规范》，现印发给你们，请结合本地实际情况参照执行。在执行中有何意见和建议，请及时与国家局药品安全监管司联系。
国家食品药品监督管理局
二○○六年三月二十三日
药用辅料生产质量管理规范
目 录
第一章 总则
第二章 机构、人员和职责
第三章 厂房和设施
第四章 设备
第五章 物料
第六章 卫生
第七章 验证
第八章 文件
第九章 生产管理
第十章 质量保证和质量控制
第十一章 销售
第十二章 自检和改进
第十三章 附则
第一章 总 则
第一条 根据《中华人民共和国药品管理法》第十一条“生产药品所需的原料、辅料必须符合药用要求”的规定，制定本规范。
第二条 本规范旨在确定药用辅料（以下简称辅料）生产企业实施质量管理的基本范围和要点，以确保辅料具备应有的质量和安全性，并符合使用要求。
第三条 辅料生产的质量管理要求随工艺步骤的后移逐步提高，企业应根据辅料的生产工艺和产品的性质，确定执行规范的起始步骤。
第二章 机构、人员和职责
第四条 企业应设置与辅料生产相适应的组织机构，并以文件形式明确质量保证、质量控制、生产、物料、维修和工程等部门及人员的岗位职责。
第五条 质量管理部门应独立于生产管理部门，有权批准或拒收原料、包装材料、中间体和成品；有权审查生产记录，以确保没有发生差错或对发生的差错已作了必要的查处；有权参与审查批准生产工艺、偏差和投诉调查、质量标准、规程与检验方法的变更等。
第六条 质量管理负责人负责本规范的执行，定期向企业负责人报告质量体系运行情况、客户要求以及相关法规的变化情况等。企业负责人应定期评审质量体系以确保符合本规范的要求。
第七条 企业应配备一定数量的与辅料生产相适应的管理人员和技术人员。从事辅料生产的各级人员应具有与其职责相适应的受教育程度并经过培训考核，以满足辅料生产的需要。
第八条 企业应建立并执行培训规程。培训应包括相应的专业技术知识、岗位操作规程、卫生知识及本规范等内容。应由具备适当资质的人员进行足够频次的培训，以确保员工熟悉本规范的要求。培训应有相应的记录。
第三章 厂房和设施
第九条 企业应有整洁的生产环境，厂区的地面、路面及运输等不应对辅料的生产造成污染。
第十条 应根据辅料的用途和特点确定对生产厂房和设施的洁净控制要求。辅料生产、包装、检验和储存所用的厂房和设施应便于清洁、维修和保养，以保持良好的状态。
第十一条 生产区和贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间，以合理放置设备、器具和物料，便于生产操作，并最大限度地减少差错和交叉污染。
第十二条 空气处理系统的设计应能防止交叉污染，对产尘量大、易产生交叉污染的区域不应利用回风。
第十三条 应根据产品的性质和工艺要求设定和控制温度和湿度。
第十四条 厂房应能防止鼠类、鸟类、昆虫和其它动物的侵扰。应采用必要的措施防止原料在厂区内发生污染或控制污染。厂房应根据工艺要求设必要的防尘及捕尘设施。
第十五条 所有的区域都应有适当的照明，并按规定设置应急照明。
第十六条 生产操作区地漏的设置应与生产要求相适应，并采用液封或其它装置防止倒吸和污染。
第十七条 生产人员和物料出入生产车间，应有防止交叉污染的措施。应配备适当的盥洗设施以方便生产区员工使用。
第四章 设 备
第十八条 辅料生产、包装、检验和储存的设备，其设计、安装应有利于操作、清洁、保养。设备的设计应能将操作人员直接接触所导致的污染降低到最低程度。封闭的设备和管道可安装在室外。
第十九条 生产用设备与物料接触的表面应光滑、平整，不与物料起化学反应、不发生吸附或吸着作用，易于清洗或灭菌。
第二十条 对残留物难以清洗的辅料，应使用专用生产设备。
第二十一条 应采取措施避免设备运行所需的润滑剂或冷却剂与原料、包装材料、中间体或辅料成品直接接触，不可避免时，所用润滑剂或冷却剂至少应符合食用要求。
第二十二条 应标明与设备连接主要固定管道内物料的名称和流向。
第二十三条 企业应有定期校验关键仪器设备的计划和规程。应根据计划和规程对关键的计量、监测设备，包括实验室测试仪器以及中间控制仪器进行校验。达不到设定标准的仪器和设备不得使用。校验标准应能溯源至法定标准。
第二十四条 应建立并执行辅料生产、包装、检验、储存所用关键设备（包括工器具）的维修保养规程。维修保养记录至少应包括以下内容：
1．维修保养的详细说明及实施维修人员。
2．设备维修保养前后生产的品种和批号。
第二十五条 水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的标准。
第五章 物 料
第二十六条 应检查、评估供应商的综合能力，确保原料、包装材料以及服务满足合同的要求。
第二十七条 应制定辅料生产所用物料购入、储存、发放、使用等管理制度。物料应有质量标准，企业应按质量标准对物料进行检验，并审核供应商的检验报告，以确保物料的规格和质量满足辅料生产的质量要求。
第二十八条 成品和对成品质量有影响的关键物料应有明确的标识，以便通过文件系统对其进行追溯。质量体系应保证辅料产品的双向可追溯性。应能运用批/编号系统或其他途径，借助原料的标识（名称、编号）对辅料生产过程中所使用的原料追溯查询。对连续法生产所用的原料，应明确一定数量的原料作为一个批并给定具体批号。难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号，其收、发、 存、用应有相应的管理制度。
第二十九条 应建立确定原料、包装材料、中间体和成品等检验状态的管理系统。待验、合格、不合格物料和成品等应合理存放于有明显标志的区域，并有明确标示状态的标记。不合格物料应有效隔离，批准放行前不得使用。
第三十条 成品标签必须符合有关法规的要求，标签应有名称、级别、批号、生产企业等内容。
第三十一条 成品、中间体和原料应在合适的温度、湿度和光线条件下处理和存放。易燃易爆和其它危险品的贮存应严格执行国家有关的规定。
第三十二条 生产药用明胶或其它辅料所用的动物组织或植物,应有文件或记录表明其没有受过有害化学物质的污染，如要求供应商提供卫生检疫部门的动物健康证明或其他检疫、检验证明材料。
第三十三条 使用菌种生产辅料的企业, 应建立菌种鉴定、保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度, 并有相应记录。
第六章 卫 生
第三十四条 应有防止污染的卫生措施, 并制定卫生管理制度。
第三十五条 生产、检验和仓储区域应保持清洁卫生。应按生产和空气洁净控制要求制定厂房、设备、容器具等的清洁规程, 内容包括清洁方法、程序、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂、清洁工具的清洁方法和存放地点等。
第三十六条 生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。
第三十七条 更衣室、浴室及厕所的设置不得对生产区域造成污染。
第三十八条 应建立有效的清洁制度以清除产品残留物和污染物，设备清洁的状态应有适当标识并有记录。
第三十九条 生产、检验、维修和仓储岗位的人员应穿着与其工作相适应的清洁工作服，不应佩戴首饰。工作服应不产生静电、不脱落异物。洁净区仅限于该区生产操作人员和经批准人员进入。
第四十条 应每年对生产人员进行体检, 并建立健康档案。当人员所患疾病或外部伤口可能对辅料的安全和质量带来不利影响时，应将其调离与原料、包装材料、中间体和成品直接接触的岗位。各级人员均应保持良好的卫生习惯，当自身健康状况有可能对产品造成不利影响时，应主动向主管人员报告。
第七章 验 证
第四十一条 应根据被验证对象制定验证方案，明确验证的项目、方法和合格标准，并按验证计划实施验证。验证完成后应写出验证报告，由验证负责人审核、批准。
第四十二条 应对生产厂房、设施及设备进行设计确认、安装确认、运行确认、性能确认。
第四十三条 工艺验证是实现质量保证目标的关键。应在工艺验证文件中阐明反应过程、工艺控制参数、取样以及中间测试要求，为工艺验证的顺利进行奠定基础。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，应进行再验证。
第四十四条 清洁验证应能以数据资料证明主要设备、容器清洁消毒规程的有效性。如采用具有代表性产品的清洁模式制定清洁消毒规程，应保证清洁消毒满足产品和工艺的特定要求。
第四十五条 验证过程中获得的数据和资料应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证总计划、验证方案、验证报告和验证总结。验证方案或报告中应清楚阐述被验证的对象/系统、需验证的项目、合格标准、结果评价、参考文献、建议、偏差和漏项、方案、结果审批等方面的内容。
第八章 文 件
第四十六条 应建立符合质量管理要求的文件管理系统，并制定、执行有关受控文件的标识、起草、复核、发放、归档、变更、过期文件收回处理的规程。
第四十七条 应建立并执行生产和质量控制的书面规程。规程的批准、修改和分发应加以控制，以确保生产全过程所使用的规程均为现行版本。所有文件的制订及修改须经指定人员审核、批准后按规定的范围发放。应有制度以确保文件正确发放并收回以前的版本。
第四十八条 受控文件应具有专一性的编号，注明发放日期，并标明版本号。应由指定的部门发放文件，所有文件的变更以及变更原因应有记录。
第四十九条 产品的所有记录应清晰易读。批相关的所有记录至少应保留至产品有效期后的一年。记录档案应便于追溯查询，其存档环境应符合有关规定。
第五十条 连续工艺生产或按批生产的产品均应有生产和质量控制记录，以记录每批产品生产和质量控制相关的所有信息。记录可存放在不同的场所，但应方便查询。记录通常包括以下二类：
1．指令性文件，即发至生产车间的批生产指令或控制文件原稿的复印件。
2．记录性文件，即完成批生产、包装或暂存等重要操作步骤获得的记录。文件的内容应包括：
（1）各操作步骤完成的日期/时间；
（2）所用主要设备和生产线的编号；
（3）每批原料或中间体的品名、编号或批号；
（4）生产过程中所用原料的数量（重量或其它计量单位）；
（5）中间控制或实验室控制的结果；
（6）包装和贴签区使用前后的清场记录；
（7）某些加工步骤实际收率或产量的说明以及理论收率的百分数；
（8）标签控制记录,并尽可能附上所有使用标签的实样；
（9）包装材料、容器或密封件的详细说明；
（10）对取样过程的详细描述；
（11）生产重要步骤操作、复核、监督人员的签名；
（12）偏差查处记录；
（13）最终产品检验记录；
（14）以无菌操作方式生产药用辅料时，应有无菌操作区关键点环境监测的记录。
第五十一条 批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并有操作人和复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改，如需更改，应在更改处签名，并保持原数据仍可辨认。
第九章 生产管理
第五十二条 企业应确保重要的生产过程能够连续稳定地运行。
第五十三条 每批产品生产应进行物料平衡检查。如有显着差异，必须查明原因。在得出合理解释、确认无潜在质量偏差后，方可按正常产品处理。
第五十四条 如在同一厂房或用同一台设备生产不同级别的同种产品，在不改变质量、安全的情况下，允许前一批的少量产品带至下一批中。
第五十五条 生产过程中需要暴露的产品应置于清洁的环境中，必要时应对生产环境进行监测，以避免微生物污染或因产品暴露在热、空气和光等条件下引起质量变化。直接接触产品的惰性气体应按原料要求管理。
第五十六条 无菌药品用辅料的生产环境应与制剂的生产环境相似，并制定相应的环境监测规程。无菌辅料灭菌后的操作必须使用无菌操作技术，无菌生产过程中有关灭菌及无菌操作区环境监控的结果，应纳入批生产记录中，并作为最终产品质量评估的重要依据。
第五十七条 生产过程中的工艺用水应符合产品工艺要求。一般情况下，工艺用水应符合饮用水质量标准。当产品工艺对水质有更高要求时，企业应建立包括理化特性、细菌总数、不可检出微生物等的标准。如由企业自行处理工艺用水使其达到标准，应对水处理工艺进行验证，并对系统的运行进行监控。如企业生产的非无菌辅料用于生产无菌药品，应对辅料最终分离和精制的工艺用水进行监测，同时应控制细菌总数及内毒素。
第五十八条 如企业采用加热或辐射的方式来减少非无菌辅料微生物污染时，辅料在灭菌前应达到规定的微生物限度标准，且灭菌工艺处于受控状态。应对采用的灭菌方法进行验证，以证明达到设定的要求。不应将辅料产品的最终灭菌替代工艺过程的微生物控制。
第五十九条 对储存条件有特殊要求（如避光和隔热等）的辅料，应在其包装上注明。
第六十条 回收溶剂在同一或不同的工艺步骤中使用时，必须符合回收使用或与其它溶剂混用的标准。
第六十一条 需反复使用的母液以及含有可回收辅料、反应物或中间体的滤液, 应符合投料的标准。批生产记录中应有符合回收规程的回收记录。
第六十二条 应根据工艺监控的需要进行中间检查和检测，或在指定操作点及规定的时间对实际样品进行检测，检测结果应符合设定的工艺参数或在规定限度以内。应根据中间体检测的结果来判断工艺过程是否正常运行。不合格的中间产品不得流入下道工序。
第六十三条 每批辅料都应编制生产批号。批的划分原则如下：
1．连续生产的辅料，指在一定时间间隔内生产的质量和特性符合规定限度的均质产品。
2．间歇生产的辅料，由一定数量的产品经最后的混合所得的质量和特性符合规定限度的均质产品。
第六十四条 为确保批的均一性或方便加工，可以进行中间混合，应对混合过程进行适当的控制并有记录。批与批之间应有重现性。不合格批号与合格批号的辅料不得相互混合。
第六十五条 更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。同品种生产中更换批次时，应清场并有记录。可允许批生产中物料零头的结转。在残留物影响产品质量情况下，应在更换批次时，对设备进行彻底的清洁。
第六十六条 应规定辅料生产各工艺步骤的完成时间和间隔时间。此外，还应规定直接接触产品的设备、容器、包装材料和其它物品的清洗、干燥、灭菌到使用的最长间隔时间。
第六十七条 包装过程应确保辅料的质量和纯度不受影响，并确保所有包装容器贴签正确无误。应有防止包装和贴签操作发生差错的措施。如辅料容器可回收并重复使用，原标签必须清除或涂销。同一辅料生产中使用的周转容器上所有以前的批号或标签也应清除或涂销。
第六十八条 辅料的包装系统应具备下列条件：
1．包装相关的规格/标准的文件、检查或测试方法以及清洁规程（如有此要求时）。
2．封签或其它识别包装是否被开启的安全措施。
3．容器封口性能作过评估，证明封口系统能保护辅料不变质、不受污染。
4．已建立储运和处理规程，能保护容器及封口，减少污染、减少损坏和变质、避免混批。
第六十九条 应制订并执行有关规程，以确保印制、发放的标签数量正确，标签内容准确无误。应有书面规程规定多余的标签及时得到销毁或退还专用标签储存区。已打印批号的多余标签应予销毁。包装和贴签设备在使用前应进行检查，以确保与下一批号无关的所有物料均已清除。无论是在辅料包装线上贴签，还是使用事先印制好的包装袋包装，或用槽车运送，均应建立完整的文件和记录系统，以满足上述有关要求。
第七十条 应对所有不合格批进行调查，查明原因并有调查记录。应采取措施防止类似问题再次发生。应建立不合格品的评估及处理规程，并按规程对不合格产品审查，并确定不合格品的最终处理方案。处理方案通常包括:
1．通过返工达到标准。
2．改变其使用级别。
3．销毁。
第七十一条 辅料产品可以进行返工或再加工，但须遵循返工和再加工的规程。不允许只依靠最终检验来判断返工产品是否符合标准，应对返工或再加工过程进行调查和评估。
为保证返工产品符合设定的标准、规格和特性，应对返工后物料的质量进行评估并有完整记录。应有充分的调查、评估及记录证明返工后产品的质量至少等同于其它合格产品，且造成返工辅料不合格的原因并非工艺缺陷。
返工或再加工过程不属正常生产过程，因此，未经质量部门审批准，不得进行返工。
第七十二条 使用自动化控制系统或其它复杂设备时，应符合下列要求：
1．系统与规程能证明设备及软件性能达到设定要求。
2．已建立并遵循定期检查、校验设备的规程。
3．有适当的保留程序和记录的备份系统。
4．确保只有被授权人员才能修改控制程序；程序的修改应通过验证并有记录。
第十章 质量保证和质量控制
第七十三条 质量管理部门应负责辅料生产全过程的质量管理和检验。质量管理部门应配备一定数量的质量管理人员和检验人员, 并有与辅料生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器和设备。
第七十四条 质量管理部门应有为确保产品符合法定或企业内控质量标准所作检验的完整记录，具体包括：
1．对检品的详细描述，包括物料名称、批/编号或其它专一性的代号以及取样时间。
2．每一检验方法的索引号（或说明）。
3．物料和产品检测原始数据，包括图、表以及仪器检测图谱。
4．与检验相关的计算。
5．检验结果及与标准比较的结论。
6．检验人员的签字及测试日期。
第七十五条 应有试剂和试液采购、制备的书面规程。购进的试剂和试液应标明名称、浓度、有效期。试液制备的记录应予保存，包括产品名称、制备时间和所使用材料的数量等。容量分析用试液应按法定标准进行标定，标定的记录应予保留。
第七十六条 为确保原料、中间体、成品等符合有关标准要求，检验方案应包括质量标准、取样规程以及检验规程等。
第七十七条 成品应由质量管理部门检验并应符合标准。成品放行前，所有生产文件和记录，包括测试数据均应经质量管理部门审查并符合要求。不合格产品不得放行出厂。
第七十八条 检验结果如不符合标准要求，必须按照书面规程进行调查并有记录。除非查明原检验结果有误，否则不得对样品进行复检并只根据复检结果合格放行产品，而应采用所有检验数据的统计学结果，包括原检验结果和复检的数据，来确定该批产品能否放行。当怀疑检品不具备代表性时，可采用同样的原则处理。
第七十九条 留样应保存至使用期限后一年，留样量应不少于全检量的二倍。
第八十条 辅料留样的稳定性考察应有文件和记录。应按稳定性考察计划定期进行测试。计划通常包括以下内容:
1．每年考察的批数，样品的数量以及考察的间隔时间。
2．留样的储存条件。
3．稳定性考察所采用的测试方法。
4．如有可能，稳定性考察样品所用的容器及贮存时间应与销售产品相同。
第八十一条 应建立有关规程，以便对原料采购、质量标准/规格、设备以及生产工艺等方面的各种变更进行鉴别、分类、记录、审查和批准。应由质量管理部门和负责产品注册的部门一起负责最终批准变更。重要操作的变更应有验证结果支持。应在企业内部以及企业与用户之间就变更的影响进行必要的沟通。
第十一章 销 售
第八十二条 应保存辅料的销售记录。记录应包括辅料名称、批号、发送地点、收货人、发运量、发货日期等信息，以便必要时收回产品。
第八十三条 应有辅料退货的保管、处理、检验和再加工的书面规程并遵照执行。对退回辅料应作好退货标识并将其置于待处理状态。如产品暂存、贮存、发运及退货过程中的各种条件影响了产品的安全性、质量或纯度，应将产品作报废处理。应作好退货记录并予保存，记录内容应包括产品名称、批号、退货原因、退货数量、处理结果和处置日期等信息。
第十二章 自检和改进
第八十四条 企业应定期组织自检，以检查质量活动是否按计划进行并确定质量管理体系的有效性。应按照自检规程进行自检并跟踪自检结果。应与被检查部门的负责人一起对自检结果进行讨论，被检查部门应针对存在的问题及时采取措施予以改进。
第八十五条 应通过客户投诉、产品质量回顾、工艺能力研究、自查和客户审计等方面的信息寻找质量体系的薄弱环节并制订相应的改进措施。
第八十六条 应定期对产品质量指标、客户投诉内容、工艺运行参数、工艺故障等进行回顾总结，确定质量体系改进的方向。
第八十七条 企业应建立并执行以下规程：
1．调查产品不合格、退货、用户投诉并有防止此类问题再次发生而采取必要措施的规程。
2．分析工艺、生产操作、偏差、质量记录和维修报告以查找并消除导致产品不合格潜在因素的规程。
3．采取预防措施，及时处理可能导致质量风险的各种问题的规程。
4．采用适当管理手段，确保纠偏计划有效实施的规程。
5．采取纠偏措施后及时对规程进行必要的修改和审批的规程。
第十三章 附 则
第八十八条 本规范下列用语的含义是：
批（Batch/lot）： 采用一个或一系列加工过程生产出的一定数量的质量和特性符合规定限度的均质原料、中间体、包装材料或最终产品。在连续工艺条件下，一批可以是指生产中质量和特性符合规定限度的特定的一段。批量也可以是一个固定的数量或是在一个固定的时间段内的生产量。
批号（Batch Number, Lot number）： 用以确定一个批次生产、加工、包装、编码和分发历史全过程的具有专一性的数字、字母/或符号的组合。
受控文件（Controlled documents）： 质量体系的组成部分，即为保证质量体系的有效运行，由质量部门批准颁发需企业各部门遵照执行的文件。
批生产工艺 （Batch Process）： 指从辅料的各种起始原料生产药用辅料的制造过程。
批记录（Batch records）： 记述从原料阶段到该批完成的整个历史文件和记录。
预防性维修保养 （Preventive maintenance）： 即计划性维修，指根据设备的特点和运行情况，为防止设备运行过程中出现故障而定期进行的维修保养活动。
混入（Commingling）： 通常指批交替生产或连续工艺法中一个等级或一个批号剩余的少量物料与另一个等级或另一个批号的混合。
连续法工艺（Continuous Process）： 一种连续供料生产物料的制造工艺。
关键工艺（Critical Process）： 直接影响产品质量特征的生产工艺步骤。
交叉污染（Cross-Contamination）： 生产过程中一种原料、中间产品或辅料产品对另一种原料、中间体或辅料产品的污染。
客户（customers）： 包括用户、中间商、代理商和药用辅料供应链中的其他组织。
均一性物料（Homogeneous Material）： 整个一批组份、密度/定量特性均匀一致的物料。
典型产品（Model Proct）： 在组份、功效或质量标准/规格上能代表某一组同类产品的产品。
返工（Reprocessing）： 将以前加工过但不符合标准或规格的物料返回至原工艺过程，并重复常规生产的一步或几步必要的步骤。
再加工（Reworking）： 将以前加工过但不符合标准或规格的物料用与原工艺不同的加工步骤进行加工处理。
标准操作规程（Standard Operating Proceres）： 经过批准用于执行某一特定操作的书面规程。
验证（Validation）： 一个能确保某项特定工艺、方法、或系统始终如一产生满足预定标准的书面计划和规程。
验证负责人（the person in charge of validation）： 由企业指定负责验证工作的人员。验证负责人可以是项目中负责验证的人员，也可以是企业质量部门中主管验证的人员或质量部门的负责人。
供应商（Supplier）： 按合同提供原料或提供一种或多种服务的组织。
看在我写了这么多的份上，分给我吧