中药药理学研究方法及进展

❶ 中医药科学研究的中药研究

重点是运用现代科学技术并结合临床及药材生产开展工作，在中药资源的普查、开发和保护，中药炮制和制剂研究，中药药理学、 药物化学研究等方面均取得重大进展。据统计，已经鉴定而有学名的中药品种达5000种以上。在此基础上， 编写出版了《中药志》、《全国中草药汇编》、《中药大辞典》等中药学巨着。通过本草考证、分类学研究，化学和组织学鉴定等，基本上弄清了800余种常用中药的动植物资源,澄清了900余个混乱品种，积累了500余种药材的组织结构特征,初步做到正本清源,保证了临床用药的准确性。
在中药材的人工培植和饲养研究方面，已有150余种野生植物药材成功地进行了人工栽培，通过对药用动物的饲养研究，已实现人工养鹿取茸、人工养麝取香。以往靠进口的60种南药，也已成功地引进 20种。
全国已对500多种常用中药的不同炮制技术和各地现行的炮制经验进行了全面系统的整理。通过对传统炮制工艺的改进研究，提出了“真空加温软化”、“少泡多闷”、“热压”、“冷压浸润”、“减压冷浸”和“酶处理”等方法，减少了有效成分的损失，提高了饮片质量。通过对中药炮制前后化学成分和药理作用改变的深入研究，初步阐明了药物经过炮制处理而制毒、增强疗效的机理，也为中药炮制工艺的改进、建立中药饮片质量标准提供了科学依据。
在新剂型研究方面，除了丸、 散、 膏、丹、酒、露、茶等制剂外，新发展了胶囊、口服安瓿、袋泡、气雾、乳剂、注射、含服液、膜、滴丸、栓剂等40余种剂型。
在中药药理学、中药化学研究方面，已对150余种常用中药进行研究，从中分离出活性单体500余种，发现一批活性强的新结构成分，如青蒿素、棉酚、鹤草酚、靛玉红、丹参酮、联苯双脂等。其中，从中药青蒿中提取的青蒿素，是抗疟药物史上继喹啉类药物后的一项重大突破，它对抗喹啉型疟疾、脑型疟疾的治疗已达到国际先进水平。按国际标准进行研究的青蒿素栓、注射用青蒿琥酯、蒿甲醚注射液，具有高效、速效、低毒、与氯喹无交叉抗药性以及使用方便的特点。作为一类新药已分别于1986和1987年通过国家新药审批，其临床研究达到了世界卫生组织 (WHO)对抗疟新药的临床研究技术要求。
自1956年以来，围绕着常见病、多发病、难治性疾病的临床需要广泛开展了对中药复方的药效学实验研究，所涉及的方剂已有650多个。运用同位素、电子显微镜、生物化学、免疫、细胞培养等技术，从整体、器官、组织乃至细胞、亚细胞和分子水平探讨和阐明了生脉散等一批复方的作用原理。通过补中益气汤、正柴胡饮等方剂的拆方和配伍研究，在一定程度上说明了药物间的 “七情”和 “调动”作用，初步揭示了方剂组成的严谨性和科学性。复方研究推动了中成药生产的发展，目前经常供应市场的中成药品种已达4000余种。

❷ 中药药理的最新进展

常用单味中药药理研究是中药药理研究的重要内容。仍以对整体动物药理效应观察及对器官、组织、细胞的影响等为主，现代生物技术如分子生物学研究方法 也受到广泛关注和应用。研究的药味相对集中，以补益药、活血化瘀药居多，不少常用中药的新药理作用机理被揭示。
冬虫夏草 研究发现黄芪对自然衰老大鼠脑皮质、海马、纹状体3个脑区降低的M胆碱受体和M1亚型受体密度有显着的上调作用，并可调节老年大鼠血浆环核苷酸含量；衰老大鼠心肌β受体密度及T3、T4、皮质醇含量均降低，黄芪、人参、枸杞子可升高之；对肝硬化大鼠存在的下丘脑血管加压素系统异常有改善作用；可以明显提高肾病综合征大鼠血浆白蛋白水平，改善肾小球滤过率和尿钠排泄；对环磷酰胺所致免疫功能抑制小鼠细胞毒活性有显着增强作用，并可能 通过调控巨噬细胞C1q的分泌功能来增强免疫和抗肿瘤作用；还发现黄芪煎剂及含黄芪小鼠血清均对小鼠脾淋巴细胞增殖、混合淋巴细胞培养反应及IL-2的产生有促进作用。冬虫夏草水提液能降低正常心肌细胞内Ca2+ 的浓度，减轻缺氧再给氧时细胞内Ca2+超载现象，并明显减轻缺氧再给氧时细胞内脂质过氧化。红参在预防高血压性视网膜动脉硬化起重要作用，能使内皮细胞膜的光整性、细胞器的结构及内皮细胞分泌各种血管舒缩 物质保持正常，抑制平滑肌细胞的异常增生，还有扩张血管、减少外周阻力及调节血压的作用。生地黄可明显抑制皮质酮致“阴虚”模型小鼠巨噬细胞Ia抗原的高水平表达，降低其提呈抗原能力，从而表现出一定的免疫抑制作用。丹参注射液可明显降低缺血再灌注引起的大鼠脑水肿，减少脑皮层及海马组织丙二醛含量，提高过氧化氢酶、超氧化物歧化酶活性和还原型谷胱甘肽、三磷酸腺苷的含量。 复方是中医用药的主要形式，以中医药理论为指导，运用现代科学手段，对古方和现代经验方进行多指标的系统药理研究，可以在更深的层次揭示方剂的治疗原理，有效地指导临床用药和中药新产品研创。中药复方在药效学、药代动力学和分子药理研究等方面取得了较好的进展。
药理实验 古方的药理研究有数十首，其中桂枝汤、六味地黄汤、四君子汤、四物汤、大承气汤、补中益气汤、当归补血汤等研究较多。在古方研究中较多地探讨了方剂的作用机制，给方剂的传统功效描述赋予现代药理学内容。如桂枝汤可能通过影响兴奋胃肠运动的胃泌素、胃动素、P物质以及抑制胃肠运动的生长抑素、血管活性肠肽等在下丘脑和胃肠道中的含量来调节胃肠运动；桂枝汤对与呼吸道感染有关的10株病毒致细胞病变均有不同程度的抑制作用，其含药血清能抑制单纯疱疹病毒等4株病毒对Hep-2细胞的增殖。当归补血汤含药血清随给药剂量增加可使造血祖细胞集落数明显增多。将六味地黄汤方视为一个整体，以活性评价为导向，从六味地黄汤中定向追踪分离，获得了具有调节免疫功能的活性部位，该部位对TH及TC的功能有调节作用。这些研究都在一定程度上说明了方剂的作用原理。经验方的药理研究开展得更为广泛，其研究内容多结合新药研究的有关要求，着重于药效及安全性评价，不少方剂已经或即将开发为新药。
配伍是中医用药的特点和优势所在，用药理研究方法观察方剂配伍与药理效应变化之间的关系，探讨方剂的配伍规律，仍然是复方药理研究的重要内容。虽然还是以方剂药味加减 、正交设计等方法为主，但在应用中也有明显提高，采用一些新方法来更好地分析方剂的配伍问题。关于复方配伍规律的基础研究99年纳入国家自然科学基金重点研究 项目，强调运用高新技术手段探讨方剂的物质基础，综合分析配伍-化学成分变化-药理效应三者之间的联系，阐明配伍内涵，成为新的探索方向。生脉散复方化学动态变化与药效关 系研究表明，各药配伍后药效的变化可能与产生新物质有关。以方剂的物质基础研究为核心，注重方剂配伍理论与现代药理交互作用理论结合，物质基础分析与药理效应观察相结合，从组成方剂的单味药、方剂的化学部分以及化学成分三个层次探讨方剂的配伍与物质基础的变化的关系，在整体动物、器官组织、细胞亚细胞及分子生物学四个水平上探讨方剂的配伍、物质基础的变化与药理效应间的联系，已成为复方配伍研究的基本思路。 中药的品种、产地、采药季节、贮藏条件及剂量、剂型、给药途径等，均对中药作用的发挥有着显着的影响。
（1）中药基原（原植物、动物和矿物）的影响
中药材绝大多数是中国自产的，少数为移植或进口的。在品种上，历代本草着作中屡有增加。不少本草书指出了历史上中药品种的混乱情况。故对其进行认真的考证、分析、鉴定的工作，是十分重要的。例如，中国用的贯众、独活、厚朴等中药，就来源于20多种不同种属植物；同一中药大青叶，各地用的药材又有不同，有蓼科蓼兰、十字花科松兰、爵床科马兰、马鞭草科大青等，药用部分也有用叶及带叶茎枝的不同。而且，同名异物的现象也很普遍。由于品种不清，其化学成分的含量和药理作用均有差异。
（2）中药产地及采集季节的影响
人参 a) 中药产地：药材产地对药物质量和疗效有着直接关系，为历代医家所重视，自古即有“道地药材”的讲法。中药之中大部分为植物药，自然生长环境具有一定的区域性，各地区的土壤、水质、气候、雨量等自然条件都能影响药用植物生长、开花、结果等一系列生态过程，特别是土壤成分更能影响中药内在成分的质和量。《神农本草经》记载的记载的“采造时月、生熟、土地所出、真伪、陈新，并各有法”和《新修本草》说的：“离其本土，则质同而效异；乖于采摘，乃物是而实非”。都很强调产地。产地不同，同一植物所含有效成分不完全相同，从而使药理作用有别，临床疗效不稳定。如长白山的野山参，东北各省与朝鲜、日本的园参，不但含人参总皂甙的量不同，而不同皂甙单体的含量也不一样。又如人参茎叶中皂甙含量在吉林省七个产地所得样品，含量差别相当悬殊。不同产地及不同加工方法，以人参提取物的得量也不同。
b) 采收季节：不同植物的根茎、叶、花、果、种子或全草都有一定的生长和成熟期，故采药时间的采收方式则随着中药的品种和入药部位而有不同。中国幅员辽阔，从寒带至亚热带，气候差异很大，故采药时间按照当地习惯因地制宜，但要选择药用植物有交效万分含量最高时采收。有效成分的含量随不同生长季节及不同入药部位而异，如人参中皂甙以八月后含量最高，麻黄中生物碱秋季含量最高，槐花在花蕾时芦丁含量最高，青蒿中青蒿素的含量以七月中至八月中花蕾出现前为高峰，应在开花前采收，薄荷在部分植株开始有花蕾时，挥发油含量大。古人采药全凭经验，《本草经集注》序录说：“凡采药时月…… 其根物以二月、八月采者，谓春初津液始萌，未冲枝叶，势力淳浓故也；至秋枝叶干枯，津液归流于下…… ”《本草蒙筌》说：“实已熟，味纯；叶采新，力倍。”以臭梧桐的降血压作用为例，在五月开花前采摘的叶，对动物的降压作用强，开花后所采集的叶，降压作用减弱。再以人参为例，季节变化对园参根中皂甙和糖分含量有显着影响，故采收应在6～9月，而不应在冬季。
（3）药用部位的影响：不同的药用部位所含化学成分的质和量都可能不同，所以其药理作用也不同。曾有人比较研究了各地所产白参、红参的不同部位的人参皂甙含量，发现有较大差异。又如麻黄生物碱的含量，以麻黄茎的髓部含量最高，麻黄节中含量较少，而根中则不含生物碱。
（4）贮藏条件的影响：《本草蒙筌》说：“凡药贮藏，宜常提防，倘阴干曝干烘干未尽去湿，则蛀蚀霉垢朽烂，不免为殃。”贮藏不当，要霉烂变质、走油、虫蛀，会直接影响药理作用和医疗质量。所以要选择适宜的堆放场所，加强仓库管理工作，注意特殊药材的保管（如贵重药材、芳香性及胶类药材等），还要定期检查，防治虫害。贮藏不当，也可使含挥发油的药材氧化、分解或自然挥发（如樟脑、冰片、麝香）而使药效降低。有的成分会因存放时间长，而被酶所分解等。
（5）炮制的影响：炮制前后，药材的成分质和量会有所变化，药理作用和临床疗效可因之不同。《本草蒙筌》曾从临床经验指出：“酒制升提；姜制发散；入盐走肾而软坚；用醋注肝而住痛；乳制润枯生血；蜜制甘缓益元……。”
小鼠中药炮制从以下一些方面影响药理作用：
①减毒，去毒。如半夏“生令人吐，熟令人下。”生半夏对胃粘膜有强大的刺激作用，故致呕吐；姜半夏却显示镇吐作用。
②增效，如杜仲含大量杜仲胶，生杜仲煎出的有效成分甚少；炮制后则胶质破坏，故炒杜仲煎剂降低血压较生者为强。
③改变药材成分的组成，加强或突出某一作用。如生大黄主要有泻下作用，炮制后的制大黄却出现较强抗菌作用。
④改进切制工艺，增加药效。药材炮制加工过程，可影响其内在成分，直接关系到其药理反应的性质和强度。
（6）剂型和制剂的影响：同一种中药制成不同剂型，由于制造工艺和给药途径不同，往往影响药物的吸收和血液浓度，直接关系到药理作用的强弱。《神农本草经》指出“药性有宜丸者，宜散者，宜水煮者，宜酒渍者，宜膏煎者，亦有一物兼宜者，亦有不可入汤酒者，并随药性，不得违越。”说明古人早已注意到剂型对药效的影响：如枳实或者青皮煎剂口服，未见升高血压记载，但制成注射剂静脉注射，却出现强大的升压作用。
《本草经集注》记载的“合药分剂法则”，对药衡、切制要求、剂型、制药方法，直至用蜡用蜜等，都有一定规定。现代制药，要求更高，同一中药或复方，即使剂量相等，剂型相同，但卧于各药厂生产制剂的工艺不同，疗效和毒性也往往有所区别。甚至同厂不同批号的产品，也不尽相同。为了保证不伺批号不同药厂的同名产品有相同的疗效，应当采取一定措施加强质量控制。制剂均按《中华人民共和国药典》规定或各省市卫生局批准的药品标准执行。对指导中成药制剂和统一产品的规格，起到良好作用。 机体因素也是影响药理作用重要因素，它包括生理情况、病理状态等。
（1）生理情况的影响：体质、年龄、性别、情志等，对药物的作用发挥，影响甚大。中医学很强调秉赋不同对药效的影响。意指遗传因素、身体素质对抗病能力及药物反应，存在较大差异。临床上也存在不同种族或不同个体，对某药的治疗剂量相差多倍的现象。这种存于种属或种族间的不同，称为种属或种族差异；存在于个体之间的差异，叫做个体差异。年龄不同，对药物的反应也不同。少儿期与老年人对药物的反应与一般成年人有区别。 少儿期正在发育阶段，许多器官、系统的发育尚未完善，老年人肝肾功能普遍减退，都会影响药物的体内代谢及排泄功能，故用量应适当减少。中医学认为老年人体虚，对药物的耐受力较弱，故用攻病法邪药物时宜减量使用；幼儿稚阳之体不能峻补，故小儿不宜用参、茸骤补。不同性别，对药物的反应也有明显差异，妇女一方面因体重差异，一方面由于激素的影响，对某些药物的敏感性颇有不同。如定坤丹、调经丸、乌鸡白凤丸适用于妇科；而催吐药、峻泻药则禁用于孕妇。情志、精神状态对药物的作用也有影响。所谓喜、怒、忧、思、悲、恐，惊等七情对药物作用的发挥，显有影响。
黄芩 此外，药物的个体差异，有量的和质的两种表现。既有药理学上所谓高敏性、耐受性；也有极个别病人对某种药物发生的过敏反应。如口服人参糖浆，静滴生脉液等，都有过敏反应的报道。
（2）病理状态的影响：病理状态也可以影响药物的作用，例如黄芩、穿心莲等药，对正常体温并无降低作用，只有发热病人用后，出现解热作用。又如五苓散在实验中对犬和小鼠不出现利尿作用，但对临床上患有水肿、小便不利的病人，则具有利尿作用。肝肾患病，功能减弱，可以影响药物体内的代谢过程，往往使药物的作用时间延长。还有人工发热动物模型所筛选出来的具有退热作用的中药，临床用于病人不够满意，如穿心莲；也有一些清热药对病人甚效，而实验结果并不一定理想，如白虎汤。这也说明动物模型与人的疾病之间，还存在某些差异。 环境对药物的影响，也为众所周知。例如地理条件、气候寒暖、饮食起居、家庭环境、居住部位，都对人的健康有较大影响。人被环境影响精神不舒时，可直接影响药物的治疗效果。一般在四肢运动时，腹腔内脏的血流量减少，这对一些腹部疾患的恢复是不利的。此外，在肺部炎症时，如被迫过多劳动，可使炎症向周围组织扩散，病情恶化。
根据生物活动表现的昼夜节律，体温、肾上腺素、皮质激素分泌等的昼夜波动，常与外界环境的昼夜变化有关。药物作用也常皇现此种昼夜节律，例如附子、乌头，通过测定其所含乌头碱量及参附注射液的急性毒性，证实动物对其敏感性存在昼夜节律。乌头碱的毒性午时（13点）最高（66．7%）；戌时最低（13．3%），两组差异显着。参附注射液静脉注射，子时LD50值为9．8629/kg，午时为8．308/kg。又如雷公藤的醋酸乙酯提取物是一治疗类风湿关节炎的药物，于24小时内按不同时辰，每4小时给小鼠分组给药，观察给药后一周内的死亡率，发现其毒性具有明显的时辰节律，以中午12点给药者死亡率最高，20点至次晨8点给药者死亡率最低。