北京临床研究方法学评价

Ⅰ 临床实验室定量方法学评价的内容主要包括哪些

检测系统或方法的分析性能评价是临床检验质量管理的重要内容，但目前国内尚缺乏有效的、规范的评价方案和实验方法，有鉴于此，出版此书。该书共分15章，首先介绍实验室统计学原理与技术基础，以及方法学性能评价所涉及的检验质量目标及其设定方法，然后系统地介绍了定量检验方法分析总误差、精密度、正确度、分析测量范围、分析灵敏度、分析干扰、参考区间、基质效应的评价方案和实验方法，以及定性检验方法的分析性能评价和诊断试验的诊断性能评价方法，最后对检验方法标准化所涉及的测量不确定度、临床检验量值溯源和参考系统进行介绍。该书主要参考美国临床和实验室标准化协会（CLSI）的有关文件，并结合具体实际进行编写，内容先进，科学全面，图文并茂，实用性强；书中介绍内容大多有具体示例，力求介绍内容可操作性强，理论联系实践，以方便读者学习和使用，从实践中掌握这些技术。每章最后附有参考文献，可供感兴趣的读者进一步查阅。
该书主要供临床检验专业技术人员、临床实验室管理人员、医药院校检验专业师生以及实验室研究人员学习与参考。

Ⅱ 请问谁知道临床心理学的相关课程

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Ⅲ 药品的临床评价方法与应用

药品的临床评价是对药品在治疗效果、不良反应、用药方案、贮存稳定性及药品经济学等方面进行实事求是的评估。

药品的临床评价可分为两个阶段，即上市前评价、上市后药品临床在评价阶段。

一、治疗药物评价

1、治疗药物有效性评价

（1）新药临床评价的分期

【1】Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验阶段。

【2】Ⅱ期临床试验：治疗作用的初步评价阶段。

【3】Ⅲ期临床试验：新药获得批准生产后进行的扩大化临床试验阶段。

【4】Ⅳ期临床试验：上市后临床药品再评价阶段。试验样本数常见病例不少于2000例。

（2）新药四期临床评价的局限性

【1】病例数目少

【2】观察时间短

【3】特殊人群未纳入

【4】考察不全面

【5】管理有漏洞

（3）上市后药品临床再评价

上市后再评价主要遵循循证医学的方法：

【1】实用性和对比性

【2】公正性和科学性

（4）循证医学与药品再评价

循证医学的核心思想是医疗决策应尽量以客观的研究结果为依据。循证医学的实践既重视个人临床经验又强调采用现有的、最科学的研究依据。

2、治疗药物的安全性评价

（1）药品上市前的安全性信息

包括药品的毒理学、致癌、致畸和生殖毒性、不良反应、禁忌症，新药临床试验期间，用药单一，用于特定目标人群和针对唯一的适应症，对于出现的不良事件较好归因。

（2）药品上市后的安全性信息

可来自上市后大范围用药的研究，包括特殊人群（妊娠期及哺乳期妇女、儿童、老年及肝肾功能损害患者等）用药，药物相互作用，药物过量及人种间安全性差异等。

3、药物经济学评价

（1）药物经济学定义

是通过成本分析对比不同药物治疗方案或药物治疗方案与其他治疗方案的优劣，设计合理的临床药学服务方案，保证有限的社会卫生保健资源发挥最大的作用。

（2）药物经济学评价方法

【1】最小成本分析

【2】成本-效益分析

【3】成本-效果分析

【4】成本-效用分析

4、质量评价

一个安全、有效、稳定、经济的药品，其基本前提必须是质量合格。

控制药品质量的标准一般包括法定标准、企业标准和研究应用标准三类。

药品生产是将物料加工转换成产品的一系列过程，产品质量基于物料的质量，形成于药品生产的全过程。

二、药物基因组学

1、药物基因组学基本概念

是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系。

2、在个体化给药中的应用

基因检测可找到被测者的DNA中存在哪些疾病的易感基因。还可能明确知道我们正确的用药，提高药物的有效性，避免不良反应的发生。

三、循证医学与药物治疗

1、循证医学的基本知识

循证医学评价是针对某一具体问题，按照规定的方法对现有的相关信息证据进行收集、归类、分析，并形成一个系统的评价结果的过程。

循证医学强调任何医疗决策应建立在最佳科学研究证据基础上。

临床证据主要来自大样本的随机对照临床试验（RCT）和系统性评价或荟萃分析。

2、循证医学的证据分级

推荐强度分为A~D级：

A、结果一致的Ⅰ级临床研究结论

B、结果一致的Ⅱ、Ⅲ级临床研究结论或Ⅰ级临床研究结论

C、Ⅳ级临床研究结论或Ⅱ、Ⅲ级临床研究结论的推论

D、Ⅴ级临床研究的结论或任何级别多个研究有矛盾或不确定的结论

3、循证医学实践

循证医学正在改变着许多医师多年来形成的单凭书本和经验进行诊治到底习惯和行为。

各国政府的卫生行政机构和药品监管机构在制定各种疾病的防止指南、国家基本药物目录、非处方药目录医疗保险目录等以及药品筛选与淘汰时都要参考循证医学的研究结果。

Ⅳ 临床研究中统计方法的选择

目录

例子1：假设检验及临床优效性检验
一研究者宣布找到一种治疗某病的新药，试验结果如下，问：该新药是否值得推广？

例子2：分析中混杂因素的控制
英国某年全人口统计资料如下，矛盾：移民组的发病率在各个年龄组均高于英格兰和威尔士组，为什么它的合计发病率反而低？

例子3：假设检验及判别诊断
为鉴别胃癌、胃炎、非胃病患者，各测定了50名患者的铜兰蛋白等指标，其中铜兰蛋白的观察结果如下，问：三种人的铜兰蛋白有无不同？能否根据测定的铜兰蛋白数据对患者进行初步诊断？

例子4：影响因素筛选-回归分析
研究心肌梗死患者预后的的影响因素，以是否发生心性死亡作为观察结果指标，对116名心梗患者的22个可能影响预后的因素进行观察和记录。

结局指标：心性死亡
预后因素：年龄、性别、高血压病、心梗位置、心梗分级、传导阻滞、溶栓治疗，……等

问：哪些预后因素与发生心性死亡有关系？关系的强度如何？

【瑞麟】研究目的（4）+设计类型（4）+数据类型（3）+数据特征（4）→统计方法

——↑瑞麟总结——

医学统计分析方法选择的核心三要素（3-5-3）

"方法看变量、设计看类型、目的定干坤"

“大怕踢、二怕镖、老三怕剪刀”
老大指数值型变量、老二指等级变量、老三指无序分类变量

大怕踢：T（脚踢）、F（旋风腿）
数值型变量一般选用t检验（两组变量）、方差分析（3组及以上资料）

二怕镖：非参数（飞镖）
等级变量一般选用非参数检验

老三怕剪刀：卡方（剪刀）
无序分类变量一般选用卡方检验

统计指标、统计图或统计表
如，均数、中位数、标准差、百分比、频数分布等

参数估计、假设检验
估计总体参数、95%可信区间

对几组资料进行差异性检验
假设检验方法，如，t检验、卡方检验、方差分析、秩和检验等

研究某因素与另一因素的依存关系
探讨变量之间的关系及影响大小
具体说，探讨自变量（影响因素）对应变量（结果变量）的影响大小
多变量分析方法
如，线性相关、线性回归、Logistic回归、Cox回归、生存分析等。

最常见，最易实施的实验设计方案
将研究对象随机分配到几个组，然后做实验

将具有相似特征的研究对象配成对子，然后再将每个对子的对象随机分配到两个组进行实验
常见形式：同源配对（如样品一分为二）；异源配对（按性别、体重、年龄进行配对）；自身前后配对（试验前后的对比）

同时研究多个实验因素对结果的影响
例如，研究药物剂量（3mg、6mg）及给药方式（口服、肌注）对结果的影响，每种组合均需要做试验（3mg+口服，3mg+肌注，6mg+口服，6mg+肌注）

同一对象在不同时间点上进行某个指标的观测，以分析该指标在时间上的变化。
【瑞麟疑问】如只进行两个时间点上的测量，是否与自身前后配对的设计相同？

每一个观察对象都有一个数值，且大小差异有意义。
例如，血红蛋白（g/L）、住院天数、产前检查次数、住院费用等。

数值变量资料的描述

论文中最常用的组合

以比代率，即误将构成比（proportion）当作率（rate）来描述某病发生的强度和频率。

把各种不同的率相混淆，如把患病率与发病率、死亡率与病死率等概念混同。

指类别或属性间无顺序、程度之分。
例如，性别（男、女）为二分类、血型（A、B、AB、O）为多分类。

指类别间存在着次序，或程度上的差异。
例如，治疗效果（无效、好转、显效、治愈）、实验室检验（-、+、++、+++）

分类变量资料的描述：通常需要描述各个类别的频数及频率（百分比）

任何统计方法都有自己的适用条件，只有当某个或某些条件满足时，统计计算公式才成立。

适用条件可根据 数据特征 来判断

数值变量资料的描述：通过绘制直方图可以直观了解数据的分布

研究中，右偏态分布更常见，如住院时间、住院费用、病程等；左偏态分布较少见，如考生成绩有时呈左偏态分布。

R语言中如何进行频数分布直方图

得到的图表如下

方差是否齐同（相等）
粗略判断：两组标准差之比在2.5倍以上，就得警惕方差不齐

假设检验是反证法原理的统计应用

假设两个样本均数可能来源于同一总体，然后计算出在此假设下的某个统计量的大小，当这个统计量在其分布中的概率较小时（如p≤0.05）我们就拒绝其假设，而接受其对立假设，认为两样本分别来自不同的总体。

1）当p≤α时，做出“拒绝其无差别的假设，可认为各总体间有差别”的结论时就有可能犯错误，这类错误称为第一类错误（type I error）。其犯错误的概率用α表示，若α取0.05，此时犯I型错误的概率≤0.05，若假设检验的p值比0.05越小，犯第一类错误的概率就越小。

2）当p>α时，做出“不拒绝其无差别的假设，还不能认为各总体间有差别”的结论时就有可能犯第二类错误（type II error）。其犯错误的概念用β表示，通常β为未知数，但假设检验p值越大，犯第二类错误的概率就越小。

计量资料 的假设检验：t检验、F检验（方差分析）、Z检验、秩和检验（Wilcoxon秩和检验、H检验、Friedman检验）等。

计数资料 的假设检验：卡方检验、Z检验（瑞麟疑问：z检验即u检验？）

等级资料 的假设检验：秩和检验（Wilcoxon秩和检验、H检验、Friedman检验）

单个自变量资料

两个或以上自变量资料

两组比较：t检验、u检验、两组秩和检验、四格表和较正四格表的卡方检验等

多组比较：方差分析、多组秩和检验、行×列卡方检验等。

差异分析/数据资料的比较，是同一指标在不同处理间的比较。

临床研究中，经常需要分析某些因素与疾病之间的关系，探讨疾病的危险因素。

注意，相关关系并不等于因果关系。

前瞻性研究：相对危险度（RR）、归因危险度（AR）
回顾性研究：比值比（OR）

参数检验：积矩相关系数（Pearson's sγ）
非参数检验：Spearman等级相关系数

1）确定金标准
诊断性试验的金标准（gold standard）是指当前临床医师公认的诊断疾病最可靠的方法，也称为标准诊断。应用金标准可以正确区分“有病”和“无病”。

拟评价的诊断性试验对疾病的诊断，必须有金标准为依据，所谓金标准包括活检、手术发现、细菌培养、尸检、特殊检查和影像诊断，以及长期随访的结果。

2）选择研究对象
诊断性试验的研究对象，应当包括两组：一组是用金标准确诊“有病”的病例组，另一组是用金标准证实为“无病”的患者，称为对照组。所谓“无病”的患者，是指没有金标准诊断的目标疾病，而不是完全无病的正常人。

病例组应包括各型病例：如典型和不典型的，早、中与晚期病例，轻、中与重型的，有和无并发症者等，以便使诊断性试验的结果更具有临床实用价值。

对照组可选用金标准证实没有目标疾病的其他病例，特别是与该病容易混淆的病例，以期明确其鉴别诊断价值。正常人一般不宜纳入对照组。

3）盲法比较诊断性试验与金标准的结果
评价诊断性试验时，采用盲法具有十分重要的意义，即要求判断试验结果的人，不能预先知道该病例用金标准划分为“有病”还是“无病”，以免发生疑诊偏倚。

新的诊断性试验，对疾病的诊断结果应当与金标准诊断的结果进行同步对比，并且列出格表，以便进一步评估，其方法如下：
①用金标准诊断为“有病”的病例数为a+c；
②上述“有病”的病例经诊断性试验检测，结果阳性者为a，阴性者为c；
③金标准诊断“无病”的倒数为b+d，其中经诊断性试验检测阳性者为b，阴性者为d；
④列出四格表，将a,b,c,d的倒数分别填入下列四格表。

敏感度（sensitivity, SN）是正确诊断的真阳性病例在中风组中所占的百分率，计算公式为为：SN=a/(a+c)×100%

特异度（specificity, SP）是正确诊断的真阴性部分所占百分率，计算公式为：SP=d/(b+d)×100%

准确性(accuracy,AC)反映了诊断试验结果与金标准试验结果的符合或一致程度，计算公式为：AC = (a+d)/N

阳性预测值(positive predictive value,PPV)是诊断试验为阳性结果中金标准证实患中风者所占的百分率，计算公式为： PPV = a/(a+b)×100%

阴性预测值(negative predictive value,NPV)是诊断试验为阴性结果中金标准证实未患中风者所占的百分率，计算公式为：NPV = d/(c+d)×100% .

阳性似然比(positive likelihood ratio, LR+)为患中风组真阳性率和未患中风组假阳性率的比值，计算公式为：LR+ =SN/(1-SP) ，表明诊断性试验为阳性时患病于不患病的比值,比值越大则患病的概率越大.

阴性似然比(negative likelihood ratio, LR-)为患中风组假阴性率与未患中风真阴性率的比值，计算公式为：LR- =(1-SN)/SP,表明诊断试验为阴性时,患病与不患病时机会的比值.

1）ROC曲线
ROC曲线(receiver operator characteeristic curve)又称受试者工作特征曲线,在诊断性试验中,用于正常值临界点的选择,对临床实验室工作尤为重要.

诊断资料可以按资料的等级或性质归纳成2X2表（四格表）或行列表。一般地说，如果诊断资料本身为二值变量，即诊断的结果为阳性和阴性，则归纳成四格表最合理。如果诊断资料为等级或连续变量，归纳成四格表就会造成信息的浪费，所以，最好将资料归纳成行列表，这样可以最大限度地利用信息。

如果诊断实验的资料为连续变量，可以将资料按一定的等级分级，归纳成行列表进行分析。

像这样的行列表，我们可以将其分割成表3形式的四格表，分别计算各指标，计算的结果见表3。

由表3可见，灵敏度和假阳性率随界值的降低而生高，但特异度则随界值的降低而降低。根据这样的关系，我们可以用假阳性率为横坐标，灵敏度为纵坐标做ROC曲线，见下图。

曲线左上角灵敏度是1.0（100%），假阳性率是0，即所有的病人全部被确诊，所有无病者都不会误诊。距左上角距离越近的曲线实验效果越好；
在ROC曲线上，靠坐上角距离最近的界点作为界值最好。（Q：为什么？）
在左上角处（灵敏度+特异度）/2的值最大，可以根据此及实际工作的需要来确定具体诊断实验的界值。
用ROC曲线可以比较不同诊断实验的优劣（Q：解释理由）。

2）似然比的临床应用
似然比(likelihood ratio)是诊断试验综合评价的理想指标,它综合了敏感度与特异度的临床意义,而且可依据试验结果的阳性或阴性,计算患病的概率,便于在诊断试验检测后,更确切地对患者作出诊断.
真阳性率越高,则阳性似然比越大.

参考文献：
1. 《临床研究中统计方法的选择》 ，（微信公众号）临床科研与meta分析，2015-12-18
2.武松 《SPSS中级统计实战教程》之《医学统计方法选择秘籍（5秒判读法）》 （丁香园公开课）,2018-3-6
3.鸡小贩. 临床科研中如何选择统计学方法（PPT） . 网络文库.2014-3-13

Ⅳ 临床研究一般有哪些方法

1、随机对照试验属一级设计方案，系采用随机分配的方法，将研究对象分别分配到试验组或对照组，然后接受相应的干预。要说明的是随机对照试验为前瞻性随机研究设计（前瞻性与回顾性相对应，比如病例回顾性研究），随机对照试验最主要用于临床治疗性或预防性的研究，探讨某一新药或新的治疗措施与传统的治疗或安慰剂比较，是否可以提高对疾病治疗和预防的效果；这也是目前很多新药评价采用的方法。
2、队列研究在临床研究中属二级设计方案，是经典的前瞻性研究。研究者对暴露因素不能控制，分组是自然形成，并有同期对照，在群体研究中是常用的研究方法。队列研究是从因到果，目的是验证某种暴露因素对某种疾病的发病率或死亡率的影响。最经典的研究就是研究吸烟与肺癌的关系，研究者观察吸烟的一组人群，一组不吸烟的人群，随访10年后，在统计两组的肺癌发病率，借以论证吸烟会增加患肺癌的概率。
3、随机对照试验不一定非要采用盲法，有时迫于伦理或者技术的原因，没办法进行盲法时也会采用开放性设计。