临床试验一期研究方法

A. 药物临床试验的分期试验

初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。
人体耐受性试验(clinical tolerance test) 是在经过详细的动物实验研究的基础上，观察人体对该药的耐受程度，也就是要找出人体对新药的最大耐受剂量及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，为确定II期临床试验用药剂量提供重要的科学依据。
人体药代动力学研究( clinical pharmacokinetics) 是通过研究药物在人体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程的规律，为II 期临床试验给药方案的制订提供科学的依据。人体药代动力学观察的是药物及其代谢物在人体内的含量随时间变化的动态过程，这一过程主要通过数学模型和统计学方法进行定量描述。药代动力学的基本假设是药物的药效或毒性与其所达到的浓度（如血液中的浓度）有关。
I 期临床试验一般从单剂量开始，在严格控制的条件下，给少量试验药物于少数（10〜100例）经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人），然后仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的药代动力学和耐受性。通常要求志愿者在研究期间住院，每天对其进行24h的密切监护。随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。 II期临床试验为治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
本期临床研究重点在于药物的安全性和疗效。应用安慰剂或已上市药物作为对照药物对新药的疗效进行评价，在此过程中对疾病的发生发展过程对药物疗效的影响进行研究；确定III期临床试验的给药剂量和方案；获得更多的药物安全性方面的资料。 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
本期试验的样本量要远大于比前两期试验，更多样本量有助于获取更丰富的药物安全性和疗效方面的资料，对药物的益处/风险进行评估，为产品获批上市提供支撑。
该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验（random control trial, RCT)。临床试验将对试验药物与安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。
III期临床试验的目标是：
· 增加患者接触试验药物的机会，既要增加受试者的人数，还要增加受试者用药的时间；
· 对不同的患者人群确定理想的用药剂量方案；
· 评价试验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和安全性。
该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。 一种新药在获准上市后，仍然需要进行进一步的研究，在广泛使用条件下考察其疗效和不良反应。上市后的研究在国际上多数国家称为“ IV期临床试验”。
在上市前进行的前三期临床试验是对较小范围、特殊群体的病人进行的药品评价，病人是经过严格选择和控制的，因此有很多例外。而上市后，许多不同类型的病人将接受该药品的治疗。所以很有必要重新评价药品对大多数病人的疗效和耐受性。在上市后的IV期临床研究中，数以千计的经该药品治疗的病人的研究数据被收集并进行分析。在上市前的临床研究中因发生率太低而没有被发现的不良反应就可能被发现。这些数据将支持临床试验中巳得到的数据，可以使药厂让医生能够更好地和更可靠地认识到该药品对“普通人群” 的治疗受益-风险比。
正规的IV期临床试验是药品监管部门所要求的，其研究结果要求向药品监管部门报告。但是新药的开发厂商，特别是其市场拓展或销售为了促销的目的往往会组织一些所谓的播种研究（seeding study)或市场研究(marketing trial), 主要目的是通过这些研究让更多的医生了解其新产品并鼓励医生处方，为此，他们经常要将刚上市新药和同类竞争药品相比较，这样的研究往往在试验方案设计、实施及研究结果评价和报道上不够规范和科学，在许多国家是被药品法规明令禁止的。
进行上市后研究的另一目的是进一步拓宽药品的适应症范围。在产品许可证中清楚地限定了药品的适应症，该药品也可能用于除此之外的其他适应症，但必须首先有临床试验的数据。例如，一种治疗关节炎疼痛的新药，可进行用其治疗运动损伤、背痛、普通疼痛等的临床试验来拓宽其适应症范围。如果这些试验表明在治疗这些病症时确实有效，那么就可以申请增加该药品的适应症。这种研究就拓宽了药品的使用范围，从而可以增加该药品潜在的市场和销售额。在有的国家将这种新适应症的临床研究也归为“ IV期临床试验” ，但也有国家将其称为“III期临床试验B” (Phase IIIB) , 那么相应的第一适应症的III期临床试验就被称为“ III期临床试验A” (Phase IIIA)。 用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

B. 新药临床研究的分期及各期特点

临床试验的原则和方法——新药临床试验的分期和主要内容

一、新药临床试验方案设计要求
1．遵守有关的法规体系
临床试验应遵守有关法规和指南，如药品管理法、药品注册管理办法、新药审批办法、药品临床试验管理办法(附3)等。同时所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》(附4)和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。法规是履行法律，具有强制性、比法律更具体、具可操作性；指南比法规更详细具体、与法规保持一致，但指南的要求是非强制性的。
2．试验方案的制定
试验方案依据“重复、对照、随机、均衡”的原则制定。实例见附录2：莫沙必利治疗功能性消化不良双盲、双模拟、多中心随机对照临床试验
二、新药临床试验的分期和主要内容
新药临床通常分为4期，每一期均有不同要求和目的，需要的病例数也不尽相同，表2列出了4期新药临床试验的主要内容和特点。
1．新药临床I期
为初步的临床药理学及人体安全性评价，是在大量实验室研究、试管实验与动物实验基础上，将新疗法开始用于人类的试验。目的在于了解剂量反应与毒性．进行初步的安全性评价，研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案。受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择病人作为受试对象。方法为开放、基线对照、随机和盲法。一般受试例数为20至30例。
2．新药临床II期
主要对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主。通常应该与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂。我国现行法规规定，试验组和对照组的例数都不得低于100例。需注意诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性。要根据试验目的选择恰当的观测指标，包括诊断指标、疗效指标、安全性指标。选择指标时，应注意其客观性、可靠性、灵敏度、特异性、相关性和可操作性。参照临床前试验和Ⅰ期临床试验的实际情况制定药物的剂量研究方案。应有符合伦理学要求的中止试验的标准和个别受试对象退出试验的标准。对不良事件、不良反应的观测、判断和及时处理都应作出具体规定。应有严格的观测、记录及数据管理制度。试验结束后，对数据进行统计分析，由有关人员对药物的安全性、有效性、使用剂量等作出初步评价和结论。
3．新药临床III期
为扩大的多中心随机对照临床试验，旨在进一步验证和评价药品的有效性和安全性。试验组例数一般不低于300例，对照组与治疗组的比例不低于1：3，具体例数应符合统计学要求。可根据本期试验的目的调整选择受试者的标准，适当扩大特殊受试人群，进一步考察不同对象所需剂量及其依从性。
4．新药临床IV期
Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应。可采用多形式的临床应用和研究。Ⅳ期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例。 本期试验应注意考察不良反应、禁忌症、长期疗效和使用时的注意事项，以便及时发现可能有的远期副作用，并评估远期疗效。此外，还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响。
表2. 新药临床研究分期和主要内容
分期研究类型研究目的举例
I期人体药理学评价耐受性；药物动力学/药效学的定义和描述；药物代谢和药物相互作用；评价药物活性。单剂量、多剂量的耐受性研究；单剂量、多剂量的药物动力学和/或药效学研究；药物相互作用研究。
II期探索治疗作用研究对目标适应证的作用；为后续研究估计给药方案；为疗效确证研究(III期研究)的设计、终点、方法学提供依据使用替代或药理学终点或临床措施，在小范围的精选患者中进行相对短期的最早期试验；剂量-效应探索研究。
III期确证治疗作用说明/确定疗效；建立安全性资料；为利益/风险关系评价提供足够依据以支持注册；确立剂量-效应关系。良好的对照研究以确证疗效；随机平行的剂量-效应研究；临床安全性研究；死亡率/发病率结果的研究；大规模试验。
IV期临床应用改进对药物在一般患者、特殊患者和/或环境的利益/风险关系的认识；确定较少见的不良反应；改进剂量推荐。死亡率/发病率结果的研究；比较疗效研究；其他治疗终点的研究；大规模试验；药物经济学研究

三、新药临床试验应注意的事项
在临床试验的实施过程中，必须注意：
1. 设立伦理委员会并明确其职能，参试者的筛选标准，参试者的知情同意(知情同意书)，参试者人数；
2. 分配参试者到各组去的随机化方法，随机化编码表的制定和管理(特别是盲底的管理)，出现紧急情况时紧急解盲的程序；
3. 对照药物选择(安慰剂)，疗效指标的选取；
4. 随访计划，不良事件的定义和处理程序；
5. 病例报告表的设计、填写、管理；
6. 数据的核对、录入和计算机数据库的设计、维护和管理；
7. 出现失访和中途退出等事件时的对策；
8. 第三方监察机构的设立和职责；
9. 中期分析计划，中期分析解盲程序，统计分析计划，ITT(意图治疗分析)原理，处理可疑值的操作程序；
10. 整个实施过程中所有资料的归档、责任人的签名等。

C. 新药临床前研究内容有哪些,新药临床试验分为几期,各期研究的目的

分为4期。

1、I期临床试验。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。

2、II期临床试验。本期临床研究重点在于药物的安全性和疗效。应用安慰剂或已上市药物作为对照药物对新药的疗效进行评价，在此过程中对疾病的发生发展过程对药物疗效的影响进行研究；确定III期临床试验的给药剂量和方案；获得更多的药物安全性方面的资料。

3、III期临床试验。 增加患者接触试验药物的机会，既要增加受试者的人数，还要增加受试者用药的时间； 对不同的患者人群确定理想的用药剂量方案；评价试验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和安全性。

4、IV期临床试验。主要目的是通过这些研究让更多的医生了解其新产品并鼓励医生处方，为此，他们经常要将刚上市新药和同类竞争药品相比较，这样的研究往往在试验方案设计、实施及研究结果评价和报道上不够规范和科学，在许多国家是被药品法规明令禁止的。

(3)临床试验一期研究方法扩展阅读

1998年3月2日，中华人民共和国《药品临床试验管理规范》(试行)出台，我国药品临床试验管理规范的制定，也参照了WHO(世界卫生组织)和ICH的临床试验指导原则，其中各项要求基本实现与国际接轨。

在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。

临床试验必须更为慎重，防止严重毒副作用发生，也要防止生产无效甚至有害的药品。临床试验的重要性要远大于临床前的实验研究（但临床前研究也很重要，因为他们都是新药开发中不可缺少的环节），因为药品的最基本属性--有效性及安全性最终都是靠它检验的。