临床试验中的分析方法

① 临床试验中的意向性分析(ITT)原则介绍

近年来，术语Intention-To-Treat(ITT)，在国外药品临床试验有关的期刊上出现的频率很高，受到广泛重视，得到许多实际应用。ICH-E9［1］对该原则的各种表述和不同用法进行了协调。为便于理解和掌握，我们需从ITT的早期文献开始。ITT是由Austin Bradford Hill（1897-1991）首先引入的，在先后出过12版的着作“医学统计原理”中，从第6版(1955)开始出现这一用语。我们从该书第7版(1961)找到一段介绍ITT原则的叙述和实例，比较易于理解和接受:患者被分到处理组或对照组(符合伦理原则)以后，在试验和进一步观测过程中，会出现出组情况。这 种出组在临床试验的特定情况，常常各组之间例数是不平衡的,这种差别影响到它们之间作比较的合理性……举一个特殊例子，肺癌患者被随机分配到肺切除和辐射 治疗组中，在手术时发现有不可能完成手术的病例，只好因不能手术而出组;但在辐射治疗组则肯定没有这种情况。
通过此例不难看出，肺癌患者只有在手术以后发现病情过重才不能完成手术，如果从该组排除，不仅在数目上与辐射治疗组不平衡，而且要比较的两组在病情构成上也因此改变。由此看来，还是按原来的随机分组进行分析才较合理，即贯彻原来设计的处理意向。
在我国，至少在1993年，汤旦林和王松柏就介绍过ITT原则的基本思路和做法。他们指出“在临床试验的实践中，特别是 未能采用双盲法的时候，部分受试者在被随机地分配到新法组后可能要求采用标准疗法。如果不理会这种要求，将违反自愿原则。倘若将这种患者转到对照组中去或 将其试验结果剔除不计都将破坏随机化原则并引入选择性偏性。Ze len为了克服这种困难，于1979年提出了一种新颖的设计方案：将受试者随机分为标准疗法组和新药组；分到新药组的受试者如要求采用标准疗法应予同意； 最后，当比较两组疗效时，应将原先分到新药组而后来转到标准疗法组的受试者的数据仍旧放回到新药组去进行统计分析。这种方法的优点是缓解了随机分组与知情 同意的矛盾，而且其思路的本身具有启发性。其局限性在于，当拒绝接受新疗法的受试者的数量不小时，新疗法的疗效可能被歪曲，检出差异的功效会降低”。陈铮鸣和邵永孚于1994年指出：“临床情况错综复杂，在任何一项临床试验中，患者对治疗的实施率不可能达到100％……在具体处理时有一个非常简单而重要的原则，就是不按患者在研究过程中实际所接受的治疗分组，而仍按患者入组时的组别分析，也即按治疗意向ITT分析，否则就会引入偏差”。
ITT这一题目经常引起争论。一个患者被随机地分到A组，而实际上却接受了处理B，分析时又要按接受处理A来考虑，这对新手来说一开始是完全不能理解的。
下面，根据ICH-E9及其附录对ITT原则作简要的介绍，其中参考了高晨燕等对 e9的译文, 希望读者在临床试验的实践中能够应用。
在ICH-E9中，所谓ITT原则主要是基于处理意向（即临床试验的设计方案），同时也考虑实际的处理情况对受试者进行评估，其治疗（或处理）的效应 才能得到最佳的估计。因此，分配到任一处理组中的受试者都应当作为该组成员被随访、评估和分析。ITT原则意味着临床试验的原始分析应该包括所有经过随机 化安排的受试者。
ITT原则的理想情况在临床试验的实践中不易完全达到，然而按这一思想，可具体归结为如何确定对试验资料进行分析的数据集。ICH-E9给出“全分析集”（Full analysis sets，FAS）和“符合方案集”（Per-protocol sets，PP）的概念。
“全分析集”是指按ITT原则尽可能接近于理想，通过对所有随机化受试者的数据作最少和公正的剔除之后所得到的数据集。“全分析集”是在于保持原始随机化数据集的完整性，防止偏性，并为统计检验提供合理（可比）的基础。
“符合方案集”有时称“有效病例”、“有效样本”或“可评估受试者的样本”,它是全分析集中的一个子集，其受试者对方案具有充分的依从性，能够用来对 处理的效应进行估计，且其特征符合如下准则：①完成预定的处理规程有起码的表现；②可以得到对主要变量的测定；③没有任何大的违反方案的地方，包括违反入 组标准。
将受试者剔除在符合方案集之外的确切理由应当事先定下来，并在试验设计方案中写明。在实践中，可以既对全分析集又对符合方案集进行分析，当得出实质上是相同的结论时，试验结果的可信性就增加了。

② 如何在临床试验中计划和实施期中分析

是指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所作的分析。由于期中分析的结果会对后续试验的结果产生影响，因此，一个临床试验的期中分析次数应严格控制。如果一个期中分析是为了决定是否终止试验而设计的，则常采用成组序贯设计。期中分析的日程、安排、所采用的α消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。由于期中分析可能包含了非盲态数据及结果，因此所有参与试验的人员中，除直接实施期中分析的人员之外，其他人员必须对这类分析的结果保持盲态。研究者仅仅会被告知是否继续试验或对试验方案进行修订。任何设计知困不良的期中分析都可能使结果有误，所竖猛稿得结论缺乏可靠性，因此应避免这种分析。如进行了计划外的期中分析，在研究报告中应解释其必要性、破盲的必要性，提供可能导致的偏倚的严重程度以余孝及对结果解释的影响。

③ 医学临床试验文献统计方法解读（我们需要多少样本）

在所有的研究开始之前，我们都面临这么一个决策。

显然，我们做研究的资源（人力、物力、财力和时间等）都是有限的，如果我们想要研究的问题需要的穗绝数据量远远超出我们的能力范围，那么我们就面对着一个残酷的现实：
这个研究还没有开始，就已经注定失败了

文献中的确定样本统计量的方法如下：“统计功效分析：从我们之前的研究得出，内源性骨质增加的不同分李族如组间的平均值差异为0.8毫米，每一个组别的标准差为1毫米。当我们定义检测此差异的显着性水平为0.05，统计功效为0.8时，每一个研究组所需的被试数量至少为20个。
所以，我们需要找到找到文献中利用统计功效分析计算出所需样本量的方法。

p值、显着性水平、统计功效、统计效应等概念相互关联。

与样本相同或者更极端的概率，可以想象正态分布的钟形曲线，p值代表的是包含样本值及其右侧的尾部区域（意为更极端结果）累计概率值（如为双侧检验，则包括左、右两侧的尾部区域）。

拒绝原假设的检验统计量的值集称为拒绝域，接受原假设的值域称为接受域。

案例请读博客文章：
[你哪启真的懂p值吗]( https://www.afenxi.com/23239.html ）

统计功效指的就是：如果我们感兴趣的效应或差异的确存在，在给定的显着性水平的规定下，我们能够正确地拒绝原假设的概率。也就是不犯第二类错误的概率。

统计学家证明，统计功效（1-β）由这些因素决定：标准化的统计效应大小（ES）、样本量（N）、显着性水平。
这四个量只要知道其中任意三个，就能求出剩下的一个。因此，如果需要在开展研究之前估计所需的样本量N，只需知道显着性水平、1-β和ES，剩下的事情交给计算机软件就可以完成了（如SAS、SPSS、R等都有利用功效分析来估计数据量的模块）。
而，显着性水平、统计功效一般都设定好了。

真实的效应大小在某种意义上说我们是永远无法知晓的，即使经过了大量研究，我们也只能不断接近真相。而在功效分析估计数据量时，我们连研究都还没开始做呢，那怎么估计呢？
最常用的估计效应大小的方法有两种：

④ > 什么是ITT分析什么是PP..

ITT（Intention-To-Treat，意向性分析），PP（Per-Protocol，遵循研究方案分析），二者是临床研究结果分析的不同方法。

ITT即intent-to-treat，是对所有符合方案要求经随机分组进入研究，开始治疗的病例进行统计分析(包括对脱落病例的评价)，以评价总的处理效果。
PP即per-protoc01，只对依从性好（一般用药量在80---120％)，遵照方案基本完成治疗计划的受试者进行统计分析，评价处理措施的效能。

拓展资料

数据集就是指在统计分析时，将哪些数据收集起来进行研究。ITT和PP的不同就体现在所分析的数据集上。其中，ITT所分析的数据集为：全分析集（Full Analysis Set），也就是说，只要受试者已经入组、至少服用了一次研究药物，即使后期由于不良反应等退出了试验，仅经历部分试验过程，但由此产生的数据仍纳入统计分析。PP所分析的数据集为：符合方案集（PerProtocol Set），这是全分析集的一个子集。顾名思义，符合方案集包含的是严格按照方案执行试验过程的受试者，他们完成了方案设计的全过程用药。

由于临床试验分析时有不同的统计分析集可供选择，而选择不同分析集将可能使分析结果不一致：其中，ITT通常会使两组间差异不那么容易被发现，分析结果通常较为保守；PP则通常会夸大两组间的差异。不同类型的临床试验应选用各自适宜的分析方法。

⑤ 临床试验盲法介绍

偏倚（Bias）是临床试验在设计、执行、分析评价过程中产生的干扰疗效和安全性评价的 系统脊汪误差 。偏倚可能存在于临床试验的各个阶段、来自于各方面人员。这就需要在临床试验的过程中采取一定的措施，尽可能避免偏倚的发生。 盲法（Blind Methods）是临床试验中减少偏倚的重要措施 。

当研究者知晓受试者的用药情况时，其诊断行为可能带有倾向性；当受试者知晓自己使用何种药物时，其心理感受可能有变化，从而导致对疗效与安全性的偏性评估。无论研究者或受试者，知晓试验用药信息均会对疗效、安全性评价产生偏性评估。情况严重的情况下，甚至会误导临床试验的结论。在临床试验中， 盲法(Blinding) 技术是为了避免观察者 主观因素 对结果评定的影响。

根据设盲程度的不同，临床试验分为双盲(Double Blind)临床试验、单盲(Single Blind)临床试验和非盲即开放(Open Label)临床试验 。

在临床实验中，我们将研究者、管理人员、统计分析人员等称为研究者，将受试对象称为受试者。所谓的双盲试验是指研究者和受试者在试验过程中都不知道受试者接受何种处理(处于盲态)；在单盲试验中，仅受试者处于盲态；至于非盲试验，研究者和受试者都知晓病人采取何种处理。

在“双盲”临床试验中，为保证受试者、研究者不能通过研究药物的感观知晓具体药物情况，会 制备与研究药物感观相似、但不含试验药物有效成分的模拟剂 ，这被称为“模拟技术”。模拟剂即安慰剂，是用于临床研究的一种特殊研究用药。安慰剂的剂型、形状、颜色、质地、气味、用法用量等特点，与试验药物完全一致，但 不含药物的活性成分 。

单模拟技术是指： 申办方仅需制备一种与研究药物所对应的安慰剂 。在以安慰剂为对照的临床试验中，不存在两组药物在用法用量上的差异，安慰剂组可以完全按照试验药的用法用量。

在以阳性药为对照的临床研试验中，阳性对照药是已上市或其他厂家的药品，其外观、用法、用量与试验药很可能完全樱空仔不一致。在这样的实验中，如果要实现双盲，需采用双模拟技术， 即由申办者制备一个与试验药外观相同的安慰剂，称为试验药的安慰剂；再制备一个与对照药外观相同的安慰剂，称为对照药的安慰剂 。试验组的受试者服用试验药+对照药的安慰剂；对照组的受试者则服用对照药+试验药的安慰剂。因此每个入组病例所使用的药物、药物亏拆剂量、用药次数等都是一样的，这就保证了双盲法的实施。

⑥ 前瞻性的临床试验用什么统计学方法

您好，很多的，前瞻性只是一个收集数据的描述。看试验设计、评价指标等，才可以知道具体的方法。

下面是一点资料的扩展，希望对您有帮助。
随机对照临床试验是前瞻性研究，是检验某种假设最有力的方法。采用随机化分组，两组均衡性好，可比性强，排除混杂偏倚；有严格的诊断、纳入、排除标准，入选对象均质性好，观察指标与判断统一，减少入选偏倚；双盲法又可减少测量偏倚，研究者按研究目的控制整个试验过程，保证了研究质量，增强结果真实性。但临床试验以人为研究对象，很多时候由于客观存在的问题及伦理道德因素，无法进行随机对照双盲的临床试验，非随机对照临床试验同样具有重要价值。
一、病例报告(case report)
是对罕见病进行临床研究的重要形式。对单个病例或10 例以下病例详尽的临床报告，包括临床、组织化学、细胞学、免疫学、电镜、遗传学等各方面资料，由于是个例报告易产生偏倚，在临床试验中仅用于早期重大治疗措施的阐述。
二、病例分析(case analysis)
数十例以上，分析临床特点，结论有局限性。在研究初期或外科重大手术仍然是重要的手段。
三、非随机同期对照研究(non-randomized concurrent control trial)
研究对象接受何种治疗由主管研究的医师决定，或根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗而分组。优点是方便、简单，容易被医师和病人接受，依从性较高。缺点是难以保证各组间治疗前的可比性。治疗组和对照组在基本临床特征和主要预后因素方面分布不均，可能导致研究结果的明显偏倚。
四、自身前后对照研究(before-after study)
即同一组病人先后接受两种不同的治疗，以其中一种治疗作为对照，比较两种治疗结果的差别，以确定所考核药物的疗效。适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等。由于同一组病例先后作为治疗组和对照组而接受治疗，可确切判断每例患者对研究因素和安慰剂的反映，具有良好的可比性，结果的可靠性亦远高于不同病例组的前后对照研究。缺点是每一例的研究期限延长一倍，病人的依从性容易受到影响。在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物半衰期的5～7倍时间停止给药，作为洗脱期(washout period)，然后开始第二阶段治疗，目的使第一阶段作用不致于影响第二阶段。其他必备条件是第一阶段药物不能对第二阶段起作用。如第一阶段已治愈或死亡的病例不能进入第二阶段，就不能用此方法。
五、交叉对照研究(crossover design)
是对两组受试者使用两种不同的治疗措施，然后相互交换处理措施，最后比较结果的试验方法。优点是每例病人先后接受试验组或对照组的治疗，消除了不同个体间的差异。随机分组可避免组间差异和人为选择偏倚，需要的病例数较少。缺点是应用病种范围受限，对于各种急性重症疾患或不能回复到第一阶段治疗前状况的疾病(如心肌梗塞)，及那些不许可停止治疗让病情回到第一阶段的疾病(如心力衰竭)等，都不能采用交叉对照试验。两个阶段的治疗可能有重叠，故需要一个洗脱期，其长短依所选药物的半衰期和病种、病情而定。每阶段治疗期的长短受到限制，有些药物的有效性可能尚未发挥；整个研究观察期较长，不能避免病人的病情和观察指标的自然波动，病人的依从性不容易得到保证。
六、历史性对照研究(historical control trial)
比较现时给予试验药物治疗的一组病人结果与既往治疗的一组患同种疾病但未给予该药治疗的病人结果，以评价该药的疗效。缺点是特别容易产生偏倚，不能保证两组病人的病情和所考核的药物以外的治疗是否具有可比性。亦不能排除目前所治疗病例结果的改善实际上是由于其它因素的作用而造成结论错误。
七、序贯试验(sequential trial)
试验样本数事先不固定，而是每试验一对研究对象后，立即分析，再决定下一步试验，直到可以判断出结果时即停止试验。优点在于可以避免盲目加大样本而造成浪费，较适合临床工作的特点，计算亦较简便。缺点是仅适用于单指标的试验。
八、单病例随机对照试验(n of 1试验)
即对临床单个病例用多种药物作随机对照试验，以随机化决定病人接受哪一阶段的药物试验。例如病人随机接受治疗药物，然后接受安慰剂或其他治疗。筛选出确实对该病例有效的药物，用于治疗。单病例试验要求双盲试验，定量评估对病人在每一阶段的症状，试验将持续到病人和医师都能决定哪一种疗法更有效为止。适用于慢性病需要长期治疗者如冠心病、心绞痛，或心理、精神性疾病的治疗研究；或患者服用多种药物，其有效与无效、疗效与不良反应相互掺杂，而又不能相互识别，但又必须弄清各自效应，以决定弃舍的情况。这种试验不能提供治疗效果的最可靠证据，不适用于急性病和可以治愈的疾病。

⑦ 对药品临床试验的结果怎样进行统计分析与数据处理

◆ 疾病知识,医学知识,临床知识,健康科普知识,为您疾病康复提供帮助 ( 1 ）药品在临床试验的统计结果的表达及分析过程中，都必须采用规范的统计学分析方法，并应贯彻于临床试验始终。各阶段均需有熟悉生物统计学的人员参与。药品临床试验方案中要写明统计学处理方法，此后任何变动御咐必须在临床试验总结报告中阐明并说明其理由。若需做中期分析，应说明理由及程序。统计分析结果应着重表达临床意义，对治疗作用的评价应将可信限与显着性检验的结果一并考虑。对于遗漏、未用或多余的资料，需加以说明。临床试验的统计报告必须与临床试验总结报告相符。 ( 2 ）数据管理的目的凯侍在于把得自受试者的数据迅速、完整、无误地纳人报告。所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。用适当的标准操作规程保证数据库的保密性，应具有计算机数据库的维护和支持程序。开始试验前，需设计可被计算机阅读与输人的临床报告表及相应的计算机程序。 ( 3 ）药品临床试验中受试者分配必须按试验设计确定的随机方案进行，每名受试者的密封代码应由申办者或研究者保存。设盲试验应在方案中表明破盲的条件和执行破盲的盯拆吵人员。 来源：浙江省医学会资料提供，版权所有,未经许可,不得转载

⑧ 临床试验过程中 控制偏倚的措施有哪些

偏倚的控制:
1、加强科学设计，在选择对象时，尽可能采取随机抽样原则；进行检查或调查时尽可能采取盲法；调查的变量尽可能采取客观性强的指标。并注意研究对象的代表性。如果在医院选择病例，则尽可能多选几所医院进行。对无应答的对象，要设法补救并在分析时对无应答的影响作出特别分析。
2、对混杂因子的作用，在研究设计阶段可采用限制和匹配的方法进行控制。在分析阶段可采用分层分析方法，标准化处理或应用多因素分析方法进行处理。

⑨ 药品的临床评价方法与应用

药品的临床评价是对药品在治疗效果、不良反应、用药方案、贮存稳定性及药品经济学等方面进行实事求是的评估。

药品的临床评价可分为两个阶段，即上市前评价、上市后药品临床在评价阶段。

一、治疗药物评价

1、治疗药物有效性评价

（1）新药临床评价的分期

【1】Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验阶段。

【2】Ⅱ期临床试验：治疗作用的初步评价阶段。

【3】Ⅲ期临床试验：新药获得批准生产后进行的扩大化临床试验阶段。

【4】Ⅳ期临床试验：上市后临床药品再评价阶段。试验样本数常见病例不少于2000例。

（2）新药四期临床评价的局限性

【1】病例数目少

【2】观察时间短

【3】特殊人群未纳入

【4】考察不全面

【5】管理有漏洞

（3）上市后药品临床再评价

上市后再评价主要遵循循证医学的方法：

【1】实用性和对比性

【2】公正性和科学性

（4）循证医学与药品再评价

循证医学的核心思想是医疗决策应尽量以客观的研究结果为依据。循证医学的实践既重视个人临床经验又强调采用现有的、最科学的研究依据。

2、治疗药物的安全性评价

（1）药品上市前的安全性信息

包括药品的毒理学、致癌、致畸和生殖毒性、不良反应、禁忌症，新药临床试验期间，用药单一，用于特定目标人群和针对唯一的适应症，对于出现的不良事件较好归因。

（2）药品上市后的安全性信息

可来自上市后大范围用药的研究，包括特殊人群（妊娠期及哺乳期妇女、儿童、老年及肝肾功能损害患者等）用药，药物相互作用，药物过量及人种间安全性差异等。

3、药物经济学评价

（1）药物经济学定义

是通过成本分析对比不同药物治疗方案或药物治疗方案与其他治疗方案的优劣，设计合理的临床药学服务方案，保证有限的社会卫生保健资源发挥最大的作用。

（2）药物经济学评价方法

【1】最小成本分析

【2】成本-效益分析

【3】成本-效果分析

【4】成本-效用分析

4、质量评价

一个安全、有效、稳定、经济的药品，其基本前提必须是质量合格。

控制药品质量的标准一般包括法定标准、企业标准和研究应用标准三类。

药品生产是将物料加工转换成产品的一系列过程，产品质量基于物料的质量，形成于药品生产的全过程。

二、药物基因组学

1、药物基因组学基本概念

是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系。

2、在个体化给药中的应用

基因检测可找到被测者的DNA中存在哪些疾病的易感基因。还可能明确知道我们正确的用药，提高药物的有效性，避免不良反应的发生。

三、循证医学与药物治疗

1、循证医学的基本知识

循证医学评价是针对某一具体问题，按照规定的方法对现有的相关信息证据进行收集、归类、分析，并形成一个系统的评价结果的过程。

循证医学强调任何医疗决策应建立在最佳科学研究证据基础上。

临床证据主要来自大样本的随机对照临床试验（RCT）和系统性评价或荟萃分析。

2、循证医学的证据分级

推荐强度分为A~D级：

A、结果一致的Ⅰ级临床研究结论

B、结果一致的Ⅱ、Ⅲ级临床研究结论或Ⅰ级临床研究结论

C、Ⅳ级临床研究结论或Ⅱ、Ⅲ级临床研究结论的推论

D、Ⅴ级临床研究的结论或任何级别多个研究有矛盾或不确定的结论

3、循证医学实践

循证医学正在改变着许多医师多年来形成的单凭书本和经验进行诊治到底习惯和行为。

各国政府的卫生行政机构和药品监管机构在制定各种疾病的防止指南、国家基本药物目录、非处方药目录医疗保险目录等以及药品筛选与淘汰时都要参考循证医学的研究结果。