手性分析方法开发和优化

① 怎样判断手性分子不是定义,而是方法

1手性
1.1定义：物体与自身镜象不重叠的性质.手性分子：具有手性的分子.对映体：呈对映关系的异构体.对映异构属于构型异构
1.2手性的判断（1）摆模型（喊茄2）分析对称因素对称面、对称中心没有对称因素的,有手性.有对称因素的,没有手性.（3）手性C：连有四个基团都不同.含有一个手性C物质一定具有手性.含有二个或二个以上手性C的化合物,不能判断,要结合对称因御渗中素.
1.3手性与旋光性手性旋光性对映异构旋光异构一对对映体左旋体右旋体
2旋光性和比旋光度
2.1旋光性与旋光性物质偏光：只在一个平面内振动的光.旋光性：能使偏光振动平面发生旋转的性质.旋光性物质：具有旋光镇山性的物质
2.2比旋光度：使偏光旋转的角度和方向.（+）表示右旋,（-）表示左旋.α旋光度的影响因素：温度、光源、溶剂、浓度、管子的长度.比旋光度：一定温度、一定光源、一定溶剂,浓度为1g/mL,管子的长度为1dm时旋光度.α意义：反映旋光性物质的本质,是旋光性物质的一个物理常数.
3含有一个手性C的化合物的对映异构
3.1异构体数目一对对映体外消旋体：等量的左右旋体的混合物.
3.2对映体与外消旋体的性质3.2.1对映体的性质物理性质：除旋光方向外,都相同.化学性质：与手性分子反应：性质不同；与非手性分子反应：性质不同.3.2.2外消旋体的性质物理性质：不同化学性质：基本相同.
3.3构型的表示法楔形式：用三种线表示费歇尔投影式：注意：（1）是立体式子,不能随意变换位置.（2）在纸平面内旋转n×90（n为奇数）异构体在纸平面内旋转n×90（n为偶数）本身（3）任何二个基团互换奇数次对映体任何二个基团互换偶数次本身（4）固定一个基团,将其他基团顺时针或逆时针调换位置本身二种式子的互换
3.4构型的标记3.4.1D/L标记法以甘油醛为标准,-OH在右面D-OH在左面L其他化合物的构型与之关联举例注意：此法有局限性3.4.2R/S标记法次序规则从楔形式,费歇尔投影式来命名.举例注意：此法无局限性,还可命名二个或二个以上手性C化合物.
4含有多个手性C化合物的对映异构
4.1含有两个不相同的手性碳原子异构体数目：4个结构式组成2对对映体非对映体：两个不是对映体的立体异构体.
4.2含有两个相同的手性碳原子异构体数目：3个结构式组成一对对映体,一个内消旋体内消旋体与外消旋体的比较：相同：都没有旋光性不同：外是混合物内是化合物含n个不相同手性碳原子的异构体数目：2n个.组成2n/2对对映体

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③ 手性化合物的保留时间相近吗

手性化合物液相色谱分析方法开发过程中，根据化合物的结构特点或者是进行初步的开发尝试，确定了影响分离有效性的关键因素如色谱柱的类型以及流动相的种类以及操作模式之后，就需要对是否需要使用添加剂以及哪一种添加剂做出选择，一些其他的操作条件诸如流速，色谱柱柱温等进行优化，以此获得良好的分离效果。

一般地，对于手性化合物液相色谱分析方法的开发，我们前期开发关注的主要内容有以下几个方面：选择性因子(α)，主要体现分离度的大小；容量因子(k)，主要体现保留时间的大小；拖尾因子(Tf)，主要体现色谱峰的对称性，分别如下图1-1，图1-2以及图1-3所示。在同一个开发实例中，不一定需要同时对以上三个方面进行调整，需要根据具体的情况以及分析方法开发的接受标准而定。

Fig.1-1 Main factor of α in a chiral method development



Fig.1-2 Main factor of k in a chiral method development



Fig.1-3 Main factor of Tf in a chiral method development

影响选择性因子、容量因子以及拖尾因子的因素，既包括之前涉及的色谱柱、流动相、操作模式，也包括添加剂的种类、色谱仪器的使用条件(流速，柱温、溶解样品的溶剂的种类，样品的浓度与进样量以及DAD检测器的检测波长设置等因素。

2

添加剂的种类与选择

一般地，手性添加剂主要是指一些有机酸碱，如常用的有机碱：二乙胺(DEA)，三乙胺(TEA)，乙醇胺(ETA)，异丙基胺(IPAm)，N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)等；常用的有机酸：甲酸(FA)，三氟乙酸(TFA)，乙酸(AceticAcid)等，此外还有一些不太常用到的有机酸如，甲磺酸(MSA)，乙磺酸(ESA)添加在拆分碱性化合物的流动相中。

添加剂的添加的方式一般是根据手性化合物所含有的功能基团而定，一般地，酸性化合物添加有机酸类添加剂；碱性化合物添加有机碱类添加剂；两性离子化合物可以选择添加酸性或碱性添加剂甚至同时添加酸碱类添加剂，对于中性待分离的手性化合物而言，流动相中是否添加酸碱添加剂对其分离效果的影响可以忽略不计。

在流动相中添加酸碱有机添加剂的作用，无外乎以下几种作用中的一种或者多种：

(1) 抑制或者促进化合物的官能团的解离；

(2) 抑制固定相基体硅羟基的解离，减小二次相互作用，减小拖尾因子，提高色谱峰的对称性；

(3) 调节待分离化合物的容量因子，得到合适的保留时间；

(4) 调节某一方向上驱动力的大小，实现有效的分离；

一般地，有机酸碱的累计添加量不超过0.5%，否则可能会对色谱柱产生损害以至于减少色谱柱的实际使用寿命。



Fig.2-1 Effect of additives on the retention time

如上图2-1所示，待分离手性样品为含有羧基的有机酸类化合物，由于化合物本身呈现酸性，在流动相中不添加醋酸的时候，化合物本身由于解离呈现出强极性与色谱柱极性固定相之间呈现强结合作用，在40min内未被洗脱出来(如图2-1A所示)。当在流动相中添加0.1%的醋酸之后，由于添加的乙酸抑制了酸性化合物的解离，使得该化合物的极性降低，在10min内就实现了有效分离(如图2-1B所示)。



Fig.2-2 Effect of additives on the peak shape and tailing factor

而对于上面的碱性样品而言(如图2-2所示)，在添加0.1%DEA之前，色谱峰如山包一样，保留时间跨度十分大(如图2-2A所示)；而当添加了0.1%的DEA之后，不仅实现了基线分离而且色谱峰的峰形也十分对称(如图2-2B)。在这个例子中添加的DEA的作用可能有两个，其一是抑制碱性化合物的解离，其二是降低了该化合物的溶剂效应。

有机酸碱类添加剂除了影响手性化合物的保留时间以及改善色谱峰的对称性之外，亦会对手性化合物的分离选择性产生很大的影响，如下图3所示。



Fig.3 Effect of additives on the resolution between the peaks ofisomers

上图两个例子中，流动相的种类，添加剂以及色谱柱的类型完全一致，唯一的区别在于分析的化合物的结构上的差异。在图3a中，随着有机酸FA的添加比例的增加，化合物的保留时间减少且分离度变差；而在图3b中，随着有机酸FA的添加比例的增加，化合物的保留时间大幅度增加且分离度变大，实现了基线分离。

以上几个例子说明有机酸碱添加剂及其添加量不仅影响手性化合物色谱峰的拖尾因子以及保留时间同时也会对分离的选择性产生较大影响，而这些作用的程度与作用的方向与具体化合物的结构特点密切相关。

3

流速的影响

根据范式方程的图形示意图，如图4所示，不同的色谱柱均具有一个最佳的线速度范围，在该范围之内的理论塔板高度最低，且该范围随着填料颗粒粒径的减小而有所扩大。使用色谱柱供应商推荐的流速范围内的线速度，可以获得最大的理论色谱柱柱效，但需要注意一点，色谱柱的柱效达到最大的时候，对于手性化合物的拆分效果不一定是最好的。



Fig.4 Diagrammatic sketch for Van Deemter

如一根250mm的IC色谱柱(填料颗粒5um)，其推荐的流速为1 mL/min左右，有很多时候，在推荐流速下，色谱峰不能实现良好的分离效果，通过降低流速，可以改善分离度达到基线分离，而此时的色谱柱的柱效，显然不是最大。再如，在推荐流速下，色谱峰之间的分离度远大于1.5，此时，我们可以通过增加流速的方式，减小分析物的保留时间，同时色谱峰的峰形收窄，峰宽降低，表观色谱柱柱效增加。

因此，对于流速的选择，需要根据所遇到的具体的分离情况进行选择，首先可以使用推荐的流速进行初始尝试，根据获得的色谱分离结果，适当调整流速的大小，获得良好的峰形以及分离度。

4

溶剂的选择

样品溶解所用溶剂对于手性分析方法的开发的最大影响在于溶剂效应，特别是在正相色谱中，更容易出现溶剂效应。如下图5所示，图中的实例均是溶剂效应的具体表现。



Fig.5 Solvent effect in the chiral method development

归根结底，溶剂效应是由于溶剂与流动相之间的差异过大，二次分配时间过长或者溶解性差异过大导致。一般地，溶剂效应的大小还与进样体积的大小有关，进样体积越大，溶剂效应越明显。



Fig.6 The example of Solvent effect

如上图6所示，待分离样品在以正己烷作为溶剂的时候，随着进样体积的增大，并没有出现明显的溶剂效应，而当改为极性溶剂如异丙醇或者甲醇之后，随进样体积的增加，溶剂效应变得很大。

避免溶剂效应，最好选用流动相作为溶剂或者与流动相混溶的溶剂，此外也与分析物以及固定相的性质有关。

5

结论

选择了合适的色谱柱，流动相的组成以及操作模式只是手性分析方法开发成功的必要条件，还需要对色谱仪器的操作条件进行优化，如流动相中的添加剂的种类以及添加量，流动相的流速的大小，溶解样品所用的溶剂等，均对分析方法主要关注点如分离度，拖尾因子，保留时间产生很大的影响。一般地，溶剂以及流动相添加剂的选择需要考虑化合物的结构以及所含有的官能团情况，而流动相的流速的选择，需要根据色谱峰分离情况做出调整，而不必要使色谱柱的理论柱效达到最大。

④ 什么是手性，以及手性是如何定义的。

手征性（chirality）也称手性，是物理学中的一个概念。以螺旋为例，定义其手性时，可使右手大拇指指向螺旋的轴向，其余四指握拳并据此比较螺旋的旋转的前进方向。如果螺旋是顺着四指（由指根向指尖）趋向大拇指指尖的方向，则该螺旋称为右手性的；反之，则称为左手性的。

该方法可以更明白地表达成：顺螺旋的轴向观察，如果看到的螺旋是逆时针接近观察位置的，则为右手性的；反之为左手性的。

(4)手性分析方法开发和优化扩展阅读：

在量子场论里，手征对称性（chiral symmetry）是物理系统的拉格朗日量可能具有的一种对称性。具有手征对称性的物理系统，其狄拉克场的左手部分与右手部分可以独立变换。

这样，拉格日量的各个项目可以被分为矢量部分和轴矢量部分。矢量部分对于左手部分与右手部分同等处理；轴矢量部分对于左手部分与右手部分不同等处理。

手征性的概念不仅出现在量子场论，在超弦理论里也有所用途，例如：IIA型弦中狄拉克场的右手模不具手征对称性，导致理论不能满足现实模型的基本条件。

⑤ 有关现代分离化学的问题 手性分离的基本策略是什么简述手性分离的原理.

手性分离的基本策略:
1手性消除
采用手性试剂衍生对映体,使之转化为非对映体,利用非对映体间的性质差异采用常规分离方法分离.
2构建手性分离环境
将手性分离介质引入分离器中构建手性分离环境,使得原本没有分离性质差异的对映体产生分离差异.
这些策略也是其他分析技术如波谱法研究手性识别的思路.
3结合高效分离技术
原理：
手性消除采用柱前衍生技术,即用光学纯的手性试剂,将对映体衍生成非对映体复合物,这些非对映体复合物具有不同的理化性质,便能使用常规的色谱技术分离.
其优点是可将手性消除和检测衍生反应结合起来.除了满足一般的色谱衍生要求的条件外,还要注意：
所用的衍生剂应尽可能达到对映体纯；
衍生剂不能选择性地与两种基质对映体反应；
生成分离性大的稳定的非对映体.
衍生后两种非对映体的检测器响应可能不同,不宜按归一化计算对映体纯度.
手性试剂衍生位置应靠近对映体样品的手性中心,以求获得最大的分离效果.过大的衍生试剂可能会缩小样品理化性质的差异,造成分离困难.
作制备用的手性衍生剂要求它的衍生化和去衍生化反应都容易进行,且总收率要高,生成的非对映体具有更大的分离性（有利于提高制备量）.

⑥ 药物分子手性的意义是什么

手性药物？
指只含有单一对映体的药物为手性药物。
手性药物是二十一世纪发展的重要方向

手性似乎有些陌生又有些时髦，实际上手性在自然界是脊唤绝非常普遍的现象，在化学里就是一种同分异构现象。含有两个互为对映异构体的化合物称为手性化合物，其中仅含一个对映体的化合物称为光学纯手性化合物，分别含有这样化合物的药物称为手性药物和光学纯手性药物。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的。这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。光学纯手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。含手性因素的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显着差异。

在此之前手性药物也并不陌生，例如：氧氟沙星和左氧氟沙星，还有很多药物具有手性，象胃安、丙氧吩、巴比妥、兰索拉唑等。那么手性药物的发展趋势又如樱姿何呢？

1、世界上正在开发的1200种药物中，手性药物占2/3。

2、我国“十五”规划将手性药物的开发列为医药发展的六个重点之一。

3、有人预言本世纪不对称合成及手性拆分技术将会和微电脑、信息技术、生物技术同样受到高度重视。

4、当前手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一。

5、迅猛增长的市场需求，刺激了手性药物的研究与开发。

据美国Technology Catalysts公司统计，

1993年世界手性药物制剂市场为356亿美元
1994年世界手性药物制剂市场为452亿美元

1995年世界手性药物制剂市场为556亿美元

1995年世界药物市场总额为2858亿美元

2000年世界链滚手性药物制剂市场为900亿美元

⑦ 生物的手性识别原理

手性是自然界的本质属性之一，自然界及生命体中蕴藏着大量的手性分子，作为生命活动重要基础的许搭闹扒多生物大分子如蛋白质、多糖和核酸等基本均有手性。手性的研究在生命科学、制药以及食品科学中起着重要的作用。左手性的薄荷脑具有独特的香味，而右手性的却几乎没有：“味精”是左手性的谷氨酸，而右手性的没有鲜味。
手性药物的药理及毒性存在着显着的差异，如酞胺哌啶酮(Thalidomine，又名反应停)曾在欧洲作为镇静剂广泛使用，多例妊娠妇女服用此药后产出畸形胎儿，引起了轩然大波。这是因为只有R-异构体起镇静作用而S-异构体致畸。惨痛的历史教训告诉我们，对手性药物必须分别进行考察，开发新型快速、高效、灵敏的手性分离分析方法对于对映体的立体选择性合成、手性药物的药理研究、对映体的纯度分析、环境监测以及人类的健康生活具有十分重要的意义。

在人体中，氨基酸的存在不仅提供了合成蛋白质的重要原料，而且为促进正常生长发 育、新陈代谢及维持生命提供了物质基础。如果人体缺乏某种必须氨基酸，就可弯做能导致生理功能异常。科学研究发现，生物界中蛋白质都是由L-氨基酸缩合而得到的，自然界中D-氨基酸的含量极少；科学家们认为生物过程往往只产生纯光学构型的化合物。

在食品中，手性现象也是非常常见的。食品成分是天然物质，原则上应为光学纯，故对另一知昌对映体的存在检测可以用于评估产品的质量。D-丙氨酸在牛奶中的含量超过4％时即可说明牛奶细菌超标，同时可以通过检测其含量来预测食物的保质期。这是由于所有乳酸菌细胞壁的肽聚糖中都含有L-丙氨酸、L-谷氨酸及L-天冬氨酸，而细菌中的D-氨基酸来源于L-氨基酸被消旋酶转化得到，故D-氨基酸不应存在于未发酵未处理的食物当中。当手性化合物作为食品添加剂时，对其纯度及用量都有很严格的要求。

⑧ 上海雅本化学有限公司的雅本研发

雅本化基乱模学拥有独立的研发实验室，配备先进的研发和测试设备。我们多年来潜心于手性技术的研究，对手性分子或单一对应体的合成，以及手性化学品的工业化生产有着独到的技术优势。
近几年来，雅本化学大力增加在 研发方面的投入。我们的工艺研发队伍由50多名具有丰富工业化经验的研发人员和专业人士组成，拥有设施齐备的实验室和先进的多功能中试车间，确保了所有项目都能高质量以及按时的交付客户陪脊。
雅本化学提供搏缓的各种工艺研发服务包括：
化合物规模化生产的工艺研发
新合成路线的开发用于规模化生产
通过反应条件优化降低成本和提高效率
利用现有路线在夹套和固定反应釜中放大生产
关键工艺参数评估
工艺技术（包括中控分析方法转让）

⑨ 手性技术

生命是由碳元素组成的，碳原子在形成有机分子的时候，4个原子或基团可以通过4根共价键形成三维的空间结构。由于相连的原子或基团不同，它会形成两种分子结构。这两种分子拥有完全一样的物理、化学性质。比如它们的沸点一样，溶解度和光谱也一样。但是从仔手让分子的组成形状来看，它们依然是两种分子念局。这种情形像是镜子里和镜子外的物体那样，看上去互为对应。由于是三维结构，它们不管怎样旋转都不会重合， 如果你注意观察过你的手，你会发现你的左手和右手看起来似乎一模一薯纳样，但无论你怎样放，它们在空间上却无法完全重合。如果你把你的左手放在镜子前面，你会发现你的右手才真正与你的左手在镜中的像是完全一样的，你的右手与左手在镜中的像可以完全重叠在一起。实际上，你的右手正是你的左手在镜中的像，反之亦然。所以又叫手性分子。

至于其分类，按不同标准可以有不同的分类方法，比如正负之分。

⑩ 简述手性高效液相色谱测定具有光学活性的有机化合物光学纯度的原理和方法

采用手性固定相或添加了手性试剂的流动相进行手性异构体（对映体）分离的色谱技术。液相色谱和气相色谱都可以进行手性异构体分离。它利用手性固定相或手性流动相中的手性试剂与被测手性异构体分子的空间和特异相互作用的差异，将对映体拆分开。手性色谱在生物和医药领域具有重要应用
手性药物编辑
化合物中某个碳原子上连接4个互不相同的基团时，该碳原子被称为手性碳原子或手性中心，分子中含有手性中心的药物称为手性药物。
手性药物一般用左旋体（levorotatory）或右旋体（dextrotatory）表示，左旋体在药物名称前冠l-或（一）-；右旋体冠d-或（+）-；左旋体和右旋体的等量混合物称为外消旋体（racemate or racemic mixture），名称前冠（dl）-或（±）-。对于糖类、氨基酸等立体化学构型，也可以用D型和L型表示；按照手性中心连接取代基原子序数排列顺序，也有用R型、s型表示的。
目前临床应用的手性药物中，除天然和半合成药物外，人工合成的手性药物仍以外消旋体为主。然而在外消旋体药物中各对映体间的药效学，药动学以及毒性常有很大差异。很多情况是一种对映体有活性，而另一种没有或活性很低，甚至有较大毒性。因此有必要研究建市快速、准确、灵敏、简便的分离分析对映体药物的方法。
手性药物分离方法编辑
手性药物分离方法很多，其原理大都是将对映体的混合物转换成非对映体异构体，然后再利用它们理化性质上的差异使之分离。主要可分为两大类，即色谱法与非色谱法。非色谱法主要有结晶法，也包括微生物或酶消化法。但是这些方法耗时较长，过程复杂，纯度较差，且难于进行微量分离和测定，具有局限性。色谱法成为目前手性药物分离分析的主要方法，包括薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱、超临界流体色谱和毛细管电泳等。