经皮吸收剂型的研究方法

① 药物吸收的经皮给药

经皮给药（transdermal administration）是指将药物涂擦于皮肤表面，经完整皮肤吸收的给药方式。传统观点认为完整皮肤一般对药物的吸收能力是很差的，仅少数脂溶性极强的有机溶剂或有机磷酸酯类才可以经完整皮肤吸收，而发生中毒反应。
但是，近年来研究发现有些药物仍能经皮吸收，尤其是在皮肤较单薄部位（如耳后、臂内侧、胸前区、阴囊皮肤等）或有炎症等病理变化的皮肤。儿童的皮肤因含水量较高，经皮肤吸收的速率也比成年人快。特别是当药物中再加入了促皮吸收剂，如氮酮（azone）、二甲基亚砜、月桂酸等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效，如硝苯地平、雌二醇、芬太尼等制成的贴皮剂就可被皮肤吸收，产生全身疗效。贴皮药还可制成缓释剂型，以维持持久的作用，如硝酸甘油缓释贴皮剂，每日只需贴一次，就可用于全日预防心绞痛发作。另外，祖国医学的膏药也是经皮给药而产生局部治疗作用的。因此，经皮给药也不失为一种有效的给药途径。

② 什么是经皮给药系统和靶向给要体系

经皮给药系统（transdermal drug delivery systems, 简称TDDs）或称经皮治疗系统（trandermal thrapeutic systerms 简称TTS）是药物通过皮肤吸收的一种方法，药物经由皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。这类制剂在欧美国家习称为贴剂（patch），在国内多定名为贴片。
Targeting drug deliver system (TDDS) 靶向给药系统 : 指供助载体、配体或抗体将药物通过局部给药胃肠道、或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。

③ 试述皮肤的吸收作用主要通过哪些途径

皮肤主要通过三种途径进行吸收：角质层（此为主要途径）、毛囊及皮脂腺、汗管。

1、角质层是表皮最外层的部分，主要由 10 至20 层扁平、没有细胞核的死亡细胞组成。当这些细胞脱落时，底下位于基底层的细胞会被推上来，形成新的角质层。角质层的细胞内含有角蛋白（keratin） 。

它有助减少水份蒸发，甚至能吸收水份，使皮肤保持湿润。由于角蛋白的吸水作用，不少动物 （包括人类在内） 的皮肤在浸泡于水中一段时间后会出现起皱的现象。

2、毛囊是表皮细胞连续形成的袋样上皮。其基底是真皮凹进的真皮毛乳头，中心是一根毛发，立毛肌的一侧斜附在毛囊壁上，附着点的上方为皮脂腺通入毛囊的短颈，毛囊在皮肤表面的开口是毛囊孔。

毛发从毛囊长出，毛发通过毛囊从身体吸收养分，从而支持毛发的生长。毛囊组织的上皮细胞能分裂、繁殖，使毛发不断更换和增长，但随着年龄增长，毛囊的作用逐渐减弱，脱发现象等随之发生。

3、汗腺为单管状腺，可分为外泌汗腺和顶泌汗腺两种。外泌开腺即为我们通常所指的汗腺，由分泌部和导管部组成，分泌部位于真皮深层和皮下组织中，呈盘曲的管状，腺细胞多呈立方形或矮柱状，HE染色标本上能看到明暗两种细胞。

汗腺的导管较细，由真皮深层上行，导管进人表皮后呈螺旋形上开，直接开口于皮肤表面的汗孔。汗液分泌是身体散热的主要方式，对调节体温起重要作用。顶泌汗腺是皮肤中的一种特殊腺体，产生特殊的分泌物。顶泌汗腺较大，为分支管状腺，位于真皮和皮下组织。

(3)经皮吸收剂型的研究方法扩展阅读：

皮肤的吸收功能可受很多因素的影响：

1、皮肤的结构和部位 ：皮肤的吸收能力与角质层的厚薄、完整性及其通透性有关，不同部位皮肤的角质层厚薄不同，因而吸收能力存在差异，一般而言，阴囊＞前额＞大腿屈侧＞上臂屈侧＞前臂＞掌跖。皮肤损伤导致的角质层破坏可使损伤部位皮肤的吸收功能大大增强，因此皮肤损伤面积较大时，局部药物治疗时应注意药物过量吸收所引起的不良反应。

2、角质层的水合程度 ：皮肤角质层的水合程度越高，皮肤的吸收能力就越强。局部用药后用塑料薄膜封包后，吸收系数会增高 100 倍，就是由于封包阻止了局部汗液和水分的蒸发，角质层水合程度提高的结果，临床上常用此法提高局部用药的疗效，但也应注意药物过量吸收。

3、被吸收物质的理化性质 ：完整皮肤只能吸收少量水分和微量气体，水溶性物质不易被吸收，而脂溶性物质吸收良好（如脂溶性维生素和脂溶性激素），油脂类物质也吸收良好，主要吸收途径为毛囊和皮脂腺，吸收强弱顺序为羊毛脂＞凡士林＞植物油＞液体石蜡。皮肤不仅吸收少量阴离子，还可吸收一些阳离子。

此外皮肤尚能吸收多种重金属（如汞、铅、砷、铜等）及其盐类。物质的分子量与皮肤的吸收率之间无明显关系，如分子量小的氨气极易透皮吸收，而某些分子量大的物质（如汞、葡聚糖分子等）也可透过皮肤吸收。

物质浓度与皮肤吸收率成正比，但某些物质（如石炭酸）高浓度时可引起角蛋白凝固，反而使皮肤通透性降低，导致吸收不良。剂型对物质吸收亦有明显影响，如粉剂和水溶液中的药物很难吸收，霜剂可被少量吸收，软膏和硬膏可促进吸收，加入有机溶媒可显着提高脂溶性和水溶性药物的吸收。

4．外界环境因素 ：环境温度升高可使皮肤血管扩张、血流速度增加，加快已透入组织内的物质弥散，从而使皮肤吸收能力提高。环境湿度也可影响皮肤对水分的吸收，当环境湿度增大时，角质层水合程度增加，使皮肤对水分的吸收增强，反之则减弱。

④ 是什么影响了外用药的吸收

外用药附着于皮肤表面后，须经过药物从基质中释放出来，再经过吸附、渗透、代谢和吸收的过程，才能完成对人体的治疗作用。药物经皮吸收程度遵循物质被动扩散的FICK定律，根据该定律，药物经皮吸收程度，与药物和赋形剂之间的分配系数、药物在角质层内的扩散系数以及涂于表皮上药物浓度成正比，与角质层的厚度成反比。除角质层外，皮脂腺、汗腺和毛囊时经皮吸收的另一个通道，一些脂溶性药物可以通过这一通道透入皮肤，但不是经皮吸收的主要途径。经皮吸收的影响因素包括：1、角质层 儿童角质层薄，经皮吸收较成人强，如果体表大面积、高浓度用药可发生全身性吸收。 2、皮损部位 不同部位经皮吸收能力有很大的区别，这主要是由于角质层厚度的差异所致。如手掌、足跖的角质层厚，药物的经皮吸收差，依药物透过能力的高低排列为耳后、阴囊、腹部、头皮、前臂及足跖。 3、水合程度 角质层正常含有15%～20%的水分，增加角质层的含水量，即提高角质层的水合程度可大大提高药物的经皮吸收，封包疗法可提高药物疗效就是基于此原理。4、损伤及病变 搔抓、机械刺激、日晒伤等造成的皮肤损伤、皮炎湿疹、银屑病、剥脱性皮炎等病变均可破坏角质层的结构，使皮肤的屏障受损，增加药物的吸收。 5、药物的理化性质 具有亲水性和较好亲脂性的药物具有较好的通过经皮吸收的能力。解离的药物比不能解离的药物易于透入皮肤。药物浓度越高，经皮吸收越多。 6、不同的剂型吸收不同 经皮吸收率的高低依次为硬膏软膏乳膏剂(油包水)乳膏剂(水包油)溶液。 7、经皮吸收促进剂 又称增渗剂，分为三类，⑴亲脂性溶媒;⑵表面活性剂;⑶两组分系统。这些增渗剂能影响亲水层和亲油层及连续通道，促进穿透合吸收。 8、其它用药方式、剂量、温度、湿度等均影响药物的吸收。

⑤ 经皮给药系统的特点

一．TDDs的特点
1． 避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果。
2． 维持恒定的血药浓度或药理效应，增强了治疗效果，减少了副作用。
3． 延长作用时间，减少用药次数，增加患者的用药顺应性。
4． 患者可以自主用药，相对减少患者个体间差异和个体内差异。
虽然TDDs具有以上优点，但也有其局限性，皮肤是限制药物吸收程度和速度的屏障，大多数药物透过该屏障的速度都很小，即使有些方法可提高其透过速度，但对多数药物来说，达到有效治疗量仍有困难，每日剂量超过5mg的药物不易设计TDDs。此外，一些对皮肤有刺激性和过敏性的药物也不宜设计成TDDs。
二．药物经皮吸收的途径；
完整皮肤 药物→角质层、真皮→ 毛细管→体循环
皮肤附属器 药物→ 毛囊→皮脂腺汗腺→ 体循环
三．TDDs的基本类型:
1. 膜控释型(membrance-moderated type )
2. 粘胶分散型(adhesive-dispersion type)
3. 骨架扩散型(matrix-diffusion type)
4. 微贮库型(microreservoir type)
四．影响药物经皮吸收的生理因素
1. 皮肤的水合作用 水合作用能使药物的渗透变得更容易。
2. 角质层的厚度 施用药物的皮肤部位影响药物的穿透性,这主要与皮肤角质层的厚度有关。人体某些部位角质层的厚度依次是：足底和手掌>腹部>前臂>背部>前额>耳后和阴囊。
角质层的厚度差异也与年令、性别等多种因素有关。
3．皮肤条件 受损皮肤角质层的屏障功能降低，从而增加药物的渗透，如湿疹、溃疡或烧伤等创面上的渗透有数倍至数十倍的增加。皮肤温度升高，药物的渗透性也会升高。
五．促进药物透皮吸收的方法
皮肤的屏障作用限制了大多数药物经皮吸收达到全身性作用的可能，许多药物必须采用某些方法来克服这种屏障作用，提高它们的渗透性才能满足用药的要求。目前，促进药物透皮吸收的主要方法有：
1． 化学法：药物结构的改造；制备透皮前体药物（prodrug）
2． 物理法：离子导入技术（electrophoresis）；电致孔技术，超声波导人技术（ultrasonic tech）；无针技术等
3． 药剂学方法：
① 透皮吸收促进剂（penetration enhancer）主要有：表面活性剂（包括非离子表面活性剂和离子表面活性剂）；二甲基亚砜及其类似物；吡咯酮衍生物；氮酮类化合物；醇类化合物和脂肪类化合物；其它促进剂。
② 脂质体 它是由磷脂等类脂形成的双分子层结构的微型小囊，粒径在20~3500nm之间。脂质体在药物TDDs中的作用取决于其对药物的包容性质及释放性质，因而也与药物的性质有关。
在各种促透方法中，药剂学方法在工业、设备以及成本等方面易于推广使用，也是迄今研究和使用最多的方法。
TDDS独特的优势吸引着众多的国内外制剂学专家从事其研究，目前已成为第三代药物制剂的研究热点之一。当前TDDS主要用于各种长期性和慢性疾病，包括心血管疾病、精神病、过敏性疾病、长期性胃肠疾病等，随着多学科理论和技术的发展，以及生产工艺材料设备的配合，TDDs将会更好地满足治疗的需求。

⑥ 经皮吸收制剂的特点是什么可分为哪几种类型

经皮吸收制剂的特点：a保持血药水平较长时间稳定在治疗有效浓度范围内，平稳持久。b避免胃肠道及肝脏的首过作用。c改善病人的顺应性，不必频繁给药。d提高安全性，如有副作用，容易将贴剂移去，减少了口服或注射的危险性。
经皮给药系统的局限性：a对皮肤具有强烈的刺激性，致敏性药物不易制成经皮给药系统。b皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物才是制备透皮给药系统的理想候选药物。c若控释膜破裂或损坏，会使释放速度剧烈增加，可能导致严重的后果。d皮肤对某些药物具有代谢作用。
经皮吸收可大致分为以下4类：A.膜控释型；B.粘胶分散型；C.骨架分散型；D.微贮库型

⑦ 影响药物经皮渗透的剂型因素和生理因素有哪些

1 ．皮肤条件
（ 1 ）应用部位。皮肤的厚薄、毛孔的多少等与药物的穿透、吸收均有关系；
（ 2 ）病变皮肤。病变破损的皮肤能加快药物的吸收，药物自由地进入真皮，吸收的速度和程度大大增加，但可能引起疼痛、过敏及中毒等副作用；
（ 3 ）皮肤的温度与湿度。皮肤温度高，皮下血管扩张，血流量增加，吸收增加。潮湿的皮肤，可增强角质层的水合作用（皮肤外层中的角蛋白或其降解产物，具有与水结合的能力称为水合作用），使其疏松而增加药物的穿透；④清洁的皮肤。用肥皂等清洁剂可洗去毛囊、角质层、皮脂腺上的堵塞物，有利药物的穿透。

2 ．药物性质
皮肤细胞膜是类脂性的，非极性较强，一般油溶性药物较水性药物更易穿透皮肤，但组织液却是极性的，因此，药物必须具有合适的油、水分配系数，即具有一定的油溶性和水溶性的药物穿透作用较理想。而在油、水中都难溶的药物则很难透皮吸收。高度亲油的药物可能聚积在角质层表面而难以透皮吸收。药物穿透表皮后，通常相对分子质量愈大，吸收愈慢，宜选用相对分子质量小，药理作用强的药物。

3 ．基质的组成与性质
基质的组成和性质，直接影响药物的释放、穿透、吸收。软膏中药物的释放在乳剂型基质中最快（与基质具有表面活性有关），动物油脂中次之，植物油中又次之，烃类基质中最差。基质的组成若与皮脂分泌物相似，则利于某些药物穿透毛囊和皮脂腺。水溶性基质聚乙二醇对药物的释放虽快，但对药物的穿透作用影响不大，制成的软膏很难透皮吸收。基质的 pH 影响弱酸性与弱碱性药物穿透吸收，当基质 pH 小于弱酸性药物的 pK a 或大于弱碱性药物的 pK a 时，这些药物的分子形式显着地增加，脂溶性增大而利于穿透。基质中含有其他附加剂能影响药物的吸收，表面活性剂加入到油脂性基质中能增加药物的吸收，丙二醇与表面活性剂同用，能促进水溶性药物穿透毛囊；基质与皮肤的水合作用，能增加药物的穿透，烃类基质的闭塞性好，可引起较强的水合作用， W/O 型乳剂基质次之， O/W 型乳剂基质又次之，水溶性基质则几乎不能阻止水分蒸发。

4 ．其他因素
药物浓度、应用面积、应用次数、与皮肤接触的时间等与药物吸收的量成正比。此外，年龄和性别的不同对皮肤的穿透、吸收能力亦有影响。老年人因皮肤干燥，其穿透和吸收能力差；女性较男性皮肤薄，屏障机能亦较弱，故其穿透、吸收能力较强；婴儿的表皮比成人薄，故穿透能力比成人要大。

⑧ 什么剂型的药物容易吸收

1、经胃肠道给药剂型：药物制剂经口服给药，经胃肠道吸收发挥作用。如：口服溶液剂、乳剂、混悬剂、散剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、片剂等。2、非经胃肠道给药剂型（指除口服给药以外的其他途径的给药剂型）（1）注射给药 使用注射器直接将药物溶液、混悬液或乳剂等注射到不同部位的给药。如：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、脊椎腔内注射等。（2）呼吸道给药 利用抛射剂或压缩气体使药物雾化吸入或直接利用吸入空气将药物粉末雾化吸入肺部的给药。如：气雾剂、喷雾剂等。（3）皮肤给药 给药后在局部起作用或经皮吸收发挥全身作用。如：外用溶液、洗剂、搽剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等。（4）粘膜给药 在眼部、鼻腔、舌下等部位的给药，药物在局部作用或经粘膜吸收发挥全身作用。如：滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏、含漱剂、舌下片剂等。（5）腔道给药 用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等部位的给药，腔道给药可起局部作用或经吸收发挥全身作用。 优点：与临床用药结合紧密，反映给药途径对剂型制备的特殊要求。

⑨ 经皮吸收制剂的发展

自1981年美国上市第一个用于治疗运动病的TTS—东莨菪碱贴剂以来，现已有多种透皮吸收制剂，如：硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、尼群地平、噻吗洛尔等TTS应用于临床受到普遍欢迎。
我国医药学家对经皮给药早有认识，在我国的医学典籍中收集了大量的用于局部和治疗内科疾病的膏药处方。近几年来各种形式的中药外用治疗呼吸系统、心血管系统、胃肠道等内科疾病取得了一定成绩。目前国内正以现代科学技术方法进行研究使之提高，将使祖国的医药学得以发扬光大。同时对TTS的研究也作了大量的工作。硝酸甘油、东莨菪碱、可乐定等药物的TTS制剂已获准生产，并对多种药物如：激素类（睾酮、18一左炔诺酮）、止痛药（度冷丁、酮洛酸）、戒烟（毒）药（尼古丁）、呼吸系统（茶碱）、心血管系统（硝苯地平、噻吗洛尔）等药物的TTS进行了研究。
分四类：
1、膜控释型：零级
2、粘胶分散型：按浓度梯度制备，可恒定释放
3、骨架扩散型：均匀分散或溶解在骨架中 符合Higuchi方程
4、微贮库型：具膜控和骨架型特点 符合零级或Higuchi方程
经皮吸收制剂的设计
一、皮肤的基本生理构造：分子质量大，水溶性药物较难吸收。
二、影响药物经皮吸收的生理因素：
1、皮肤的水合作用 2、角质层的厚度 3、皮肤条件 4、皮肤的结合作用
三、TDDS设计的剂型因素：
1、药物剂量：10-15mg
2、分子大小及溶解度：>600难透过角质层 水、油中溶解度大且接近
3、PH与pKa
4、TDDS中药物的浓度：是依赖于浓度的被动扩散
四、渗透促进剂在TDDS中的应用：
1、 表面活性剂：月桂醇硫酸钠SLS
2、 二甲基亚砜及类似物：二甲基亚砜DMSO、癸基甲基亚砜DCMS
3、 氮酮类化合物：月桂氮 酮Azone
4、 国内批准应用
5、 醇类化合物：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 单独合用不佳
6、 其他：挥发油如按叶油、薄荷油
7、 氨基酸、尿素
五、经皮吸收制剂研究用仪器：
1、渗透扩散池
2、扩散液和接收液
3、皮肤样品