Ⅰ 比较重量差异与含量均匀度的方法是什么
除另有规定外，片剂、硬胶囊剂或注射用无菌粉末，每片(个）标示量不大于 25m g 或主药含量不大于每片（个）重量25%者；内容物非均一溶液的软胶囊、单剂量包装的口服混悬液、透皮贴剂、吸人剂和栓剂，均应检查含量均匀度。复方制剂仅检査符合上述条件的组分。
凡检查含量均匀度的制剂，不再检查重（装）量差异。
除另有规定外，取供试品10片（个），照各药品项下规定的方法，分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A（A=∣100-X∣）；如A+1.80S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若A+S>15.0，则不符合规定；若A+1.80S>15.0，且A+S≤15.0，则应另取20片（个）复试。根据初、复试结果，计算30片（个）的均值X、标准差S和标示量与均值之差的绝对值A；如A+1.45S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若A+1.45S>15.0，则不符合规定。
含量均匀度的限度应符合各品种项下规定，除另有规定外，单剂量包装的口服混悬剂、内充混悬物的软胶囊剂、胶囊型或泡囊型粉雾剂、单剂量包装的眼用、耳用、鼻用混悬剂、固体或半固体制剂，其限度均应为±20%；透皮贴剂和栓剂的限度均应为±25%。 在含量测定与含量均匀度检查所用方法不同时，而且含量均匀度未能从响应值求出每片含量情况下，可取供试品10片（个），照该药品含量均匀度项下规定的方法，分别测定，得仪器测定法的响应值Y（可为吸收度、峰面积等），求其均值Y.另由含量测定法测得以标示量为100的含量XA，由XA除以响应值的均值Y，得比例系数K（K=XA/Y）。将上述诸响应值Y与K相乘，求得每片标示量为100的相对含量（%）X（X=KY），同上法求X和S以及A，计算，判定结果，即得。
Ⅱ 分析制备散剂、颗粒剂、胶囊剂均要用到的药物制剂技术有哪些
1．粉碎
粉碎是借助机械力或其它方法将固体物质碎成适应程度或成微粉的操作过程。
粉碎的目的有：①增加药物的表面积，促进药物的溶解与吸收，提高难溶性药物的生物利用度；②便于各成分混合均匀，制备各种剂型，如散剂、混悬液、冲剂、胶囊剂、片剂等。③加速药材中有效成分的浸出和溶出。④便于新鲜含水药物的干燥和贮存。
2．过筛
过筛是借助筛网孔径大小将粗细物料进行分离的方法。
药料无论用何种粉碎器械粉碎，所得药粉的粗、细程度总是不均匀的。为适应医疗和制备的需要，药料的粉粒大小应有一定的均匀程度，因此粉碎后的药物都需用适当的药筛进行粉末分等，同时药料过筛还有混合作用。此外，为提高粉碎效率，已达细度要求的药料也必须及时分出，以减少能量的消耗，如多数粉碎机外壳上都设置有一定孔眼的筛板。
3．混合
混合是将两种以上物质组分均匀混合在一起的操作。它是制备复方制剂的重要工艺过程，药物混合的均匀与否，对药物的疗效和外观都有影响，特别对含有毒剧药的复方散剂更为重要。混合后应保证各药物或药物与辅料各组分在制剂中含量均匀、剂量准确，色泽一致，用药安全有效。
固体粉料混合的方法主要有搅拌、研磨、过筛三种。混合操作是否恰当，关系到混合效果。影响混合均匀的因素主要有：处方药物的比例量、处方药物的密度差异、混合时间、混合方法等，与微粒形状、密度、粉碎度、粘腻度等均有关系。
4．干燥
干燥是利用热能使湿物料中的水分气化除去，从而获得干燥品的工艺过程。物料在干燥后，便于制剂加工、储存、运输，提高药物的稳定性，使制剂达到质量标准的要求。
湿物料进行干燥时，同时进行着传热和传质两个过程：①热量由热空气传递给湿物料；②物料表面的水分受热气化，向四周扩散并被及时排除；由于湿物料表面处水分气化的结果，使物料内部与表面之间产生水分浓度差，水分即由内部不断向表面扩散。
Ⅲ 中药制剂分析的特点是什么中药制剂分析前为什么要进行提取，纯化处理
1．经典的提取分离方法
传统中草药提取方法有：溶剂提取法、水蒸汽蒸馏法两种。溶剂提取法有浸渍法、渗源法、煎煮法、回流提取法、连续提取等。分离纯化方法有，系统溶剂分离法、两相溶剂举取法、沉淀法、盐析法、透析法、结晶法、分馏法等。
2．现代提取分离技术的应用
近年应用于中药提取分离中的高新技术有：超临界流体萃取法、膜分离技术、超微粉碎技术、中药絮凝分离技术、半仿生提取法、超声提取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶法、大孔树脂吸附法、超滤法、分子蒸馏法。
超临界流体萃取法（SFE）：该技术是80年代引入中国的一项新型分离技术。其原理是以一种超临界流体在高于临界温度和压力下，从目标物中萃取有效成分，当恢复到常压常温时，溶解在流体中成分立即以溶于吸收液的液体状态与气态流体分开。萃取过程一般分为流体压缩→萃取→ 减压→分离四个阶段。
与传统的提取分离法相比较，SFE最大的优点是可在近常温常压条件下提取分离不同极性、不同沸点的化合物，几乎保留产品中全部有效成分．无有机溶剂残留；产品纯度高，收率高，操作简单，节能；通过改变萃取压力、温度或添加适当的夹带刺，可改变革取制的溶解性和选择性。
利用SFE提取和分离中药成分，已引起国内外学者的关注，并进行了广泛研究。有关学者对黄山药中薯蓣皂甙素提取应用超临界CO2流体萃取和汽油或乙醇法进行比较表明有收率高，提取时间短等方面优点。还有学者报导了采用超临界CO2从柴胡中提取柴胡挥发油，用SEF－CO2从新疆软紫草中提取紫草素及其衍生物等。
利用SFE提取和分离中药有效群体及有效成分具许多优点，但在实际应用方面还较少，还有待于进一步在生产中应用推广。
膜分离技术：摸分离技术是近几十年来发展起来的分离技术，其分离基本原理是利用化学成分分子量差异而达到分离目的．在中药应用方面主要是滤除细菌、微粒、大分子杂质（胶质、鞣质、蛋白、多糖）等或脱色。该工艺与传统的醇流工艺比较省去了醇沉工艺中的多道工序，达到除杂的目的，仍然保持了传统中药的煎煮和复方配伍具有侵膏干燥容易、吸湿性小，添加赋形剂少，节约大量乙醇和相应的回收设备，缩短生产周期，减少工序及人员，节约热能等特点。
超微粉碎技术；超微粉碎技术是利用超声粉碎、超低温粉碎技术，使生药中心粒径在5～10μm以下，细胞破壁率达到95％。药效成分易于提取也容易被人体直接吸收，这种新技术的应用，不仅适合于各种不同质地的药材，而且可使其中的有效成分直接暴露出来，从而使药材成分的溶出和起效更加迅速完全。中药有效成分的溶出速度与药物粉碎度有关，对不同粉碎度的三七进行了体外溶出度试验。结果表明三七药材45min溶出物含量和三七总皂甙溶出量大小顺序为：微粉＞细粉＞粗粉＞颗粒。
中药超细粉化的研究开发刚刚起步，常用于一些作用独特的传统名贵中药，如西洋参、珍珠等的粉碎。这些滋补保健中药微粉化后可使利用率大大提高。
中药絮疑分离技术：黎波分离技术是在混悬的中药提取液中加入一种素凝沉淀剂吸附溶液中的悬浮物，以达到提高产品澄明度和质量。如利用壳聚糖为原料制成的絮凝沉淀剂制备丹参。服液的实验表明，絮凝法工艺在指标成分原儿茶醛的稳定性和经济指标等方面均优于水提醇沉法。用絮凝法处理中药肉苁蓉的水提液，并与醇流法对比，结果表明，絮凝法较好的保留了指标成分。
半仿生提取法：1995年张兆旺等提出了"半仿生提取法"的中药提取新概念。即从生物药剂学的角度，将整体药物研究法与分子药物研究法相结合，模拟口服给药后药物经胃肠道转运的环境，为经消化道给药的中药制剂及计提供了新的提取工艺思路。即先将药料以一定PH的酸水提取，继以一定PH的碱水提取，提取水的最佳PH和其它工艺参数的选择，可用一种或几种有效成分结合主要药理作用指标，采用比例分割法来优选。以芍药甙、甘草次酸为指标比较芍甘止痛颗粒"半仿生提取法"优于传统水煎煮法，以小檗碱、黄芩甙、栀子成为指标。考查寒痛定泡腾冲剂4种提取方法，结果半仿生提取法＞半仿生提取醇沉法＞水提取法醇沉法。
超声提取法：超声提取法是近年来应用到中草药有效成分提取分离中的一种提取手段，其原理主要是利用超声增大物质分子运动频率和速度，增加溶剂穿透力，提高药物溶出速度和溶出次数，缩短提取时间的浸提方法。与常规提取法（煎煮法、水蒸法、蒸馏法、渗病等）相比，具有提取时间短（＜30min），提出率高（增大2～3倍），低温提取有利于保护有效成分等优点。例如用超声提高薯蓣皂甙得率的实验研究表明超声提取工艺与回流提取工艺对比分析得知，前者比后者可节约原药材27％。超声波从黄劳报中提取黄芩甙的方法，与常规煎煮法相比，无需加热，缩短了提取时间，提高了得出率。
旋流提取法：此法是采用PT－1型组织搅拌机，搅拌速度为8000r／min。原料不必预先加以粉碎。提取用水温度分别为20℃和100℃，处理时间20-30min，旋流法（8000r／min）提取侧金盏花，对提取液中黄酮类化合物、皂甙、有机酸等进行分析，表明旋流法的提取效率较高。
加压逆流提取法：此法是将若干提取装置患联、溶剂与药材逆流通过，并保持一定接触时间的方法。此法可使冬凌草提取滚浓度增加19倍，而溶剂及热能单耗分别降低 40％和57％。
酶法：酶工程技术是近几年来用于中药工业的一项生物技术。中草药成分复杂，有有效成分，也有如蛋白质、果胶、淀粉、植物纤维等非有效成分。这些成分一方面影响植物细胞中活性成分的浸出，另一方面也影响中药液体制剂的澄清度。传统的提取方法（如煎煮、有机溶剂是出和醇处理方法）提取温度高，提取率低，成本高，不安全，而用适当的酶，可通过因反应较温和地将植物组织分解，加速有效成分的择放提取。选用适当的酶可将影响波体制剂的杂质如淀粉、蛋白质、果胶等分解除去，也可促进某些极性低的脂溶性成分转移到水溶性甙糖中而有利于提取。这是一项很有前途的新技术，完全适于工业化大生产。在国内，上海中药一厂用酶法成功制备了生脉饮口服液。
大孔树脂吸附法；大孔树脂是近代发展起来的一类有机高聚物吸附剂，70年代末开始将其应用于中草药成分的提取分离。大孔树脂的常用型号有：D－101型、D－201 型、MD－05271型、GDX－105型、CAD－40等，其特点是吸附容量大，再生简单，效果可靠，尤其适用于分高纯化甙类、黄酮类、皂甙类．生物碱类等成分及大规模生产。作为一种分离手段，大孔树脂吸附分离技术正广泛地应用于中药生产中。将大孔树脂吸附用于银杏叶的提取，提取物中银杏黄酮含量稳定在26％以上。用大孔树脂吸附测量三七及其制剂冠心宁总皂甙，试验证明：D－101型吸附树脂对三七、人参三萜皂甙在水溶液中不仅吸附快、解吸也快，而且吸附容量相当可观，方法简便有效，用于分高纯化植物中皂甙一定价值。
超滤法：超滤技术是60年代发展起来的一种以多孔性半透膜--超滤膜。作为分离介质的腰分离技术，具有分离不同分子量分子的功能。其特点是：有效膜面积大、滤速快，不易形成表面浓度极化现象，无相态变化，低温操作破坏有效成分的可能性小，能耗小等。近几年来，国内科学者将其应用于中药提取液的澄清分离，效果良好，可与其他分离方法如高速高心法，醇处理法等结合用于中药液体制剂的澄清分离，提取，浓缩。而且还可用于除菌除热原。目前该技术在中药生产中应用刚刚起步，试验研究较多，用于大规范生产，及设备使用率，工艺术条件等方面，还有待于进一步完善提高。
分子蒸馏技术。此技术同于一种高新技术。在分离过程中，物料处于高真空、相对低温的环境，停留时间短，损耗极少，故分子蒸馏技术特别适合于高沸点，低热敏性物料，尤其是挥发油类，如玫瑰油、藿香油。该技术在我国属起步阶段，但随着分子蒸馏装置的国产化，必将加快推广应用。
3.提取分离方法的展望
当今，回归自然的热潮席卷全球，天然药物在治疗和保健方面受重视，为中药新的研究和发展带来了新的契机。我国正在逐步落实中药现代化的实现措施，而中药有效群体和有效成分的提取分离方法研究和应用亦是中药在制剂现代化过程中不可缺少的环节，所以在中药制药行业，引进新的提取分离技术，将有利于改善传统提取分离方法的不足，相对保持了原生物体中固有的有效群体的自然组成，从而提高了中药的疗效，解决长期以来中药在前期研究时疗效好，后期工业化生产后疗效差的根本原因。同时随着科学技术的发展，科技含量较高的提取分离技术，常会通过有机的组合，联用于中药的提取工作。另外，中药的研究又离不开提取分离技术。而提取分离技术又对中药的开发及现代化起着至关重要的作用。所以，加快新的提取分离方法的研究，就是加快实现中药现代化的步伐。
Ⅳ 什么叫制剂分析 制剂分析与原料药分析相比较有哪些不同答案
楼主应该先明确什么是“制剂”，它和“原料药”有什么区别。这里简述一下，”制剂”，通俗一点就是指我们平时吃的、用的、注射的药物。比如“片剂、胶囊、注射液、软膏、口服液等等”，而“原料药”是指在制剂中的主要成份，因为单独的“原料药”是没有办法直接使用的。而制剂中除了含有“原料药”还有许多的“辅助成分”。比如“片剂”中有淀粉、乳糖等辅助成份，“注射剂”中有水、pH调节剂、等渗调节剂等辅助成份。
现在来说下“制剂分析”，就是指对“制剂”进行分析，当然与“原料药分析”有很大不同，比如“片剂”除了分析其中的“原料药”的含量外，还要进行“片重差异、溶出度、脆碎度、卫生学等”检查。“注射剂”除了分析其中的“原料药”的含量外，还要进行“装量差异、pH值、澄明度、无菌、无热原等”检查。而“原料药”的检测主要进行的是“含量，有关物质等”检测。
Ⅳ 兽药制剂的混合工艺
固体制剂的混合把握一个“等量倍释”的原则，先加入与原料等量（约）的辅料，转一下混合机，“饱和”一下混合容器，防止混合容器的缝隙粘入原料，造成混合不均，然后加入原料混合一定时间，成一混物，然后加入与一混物等量（约）的辅料，继续混合，当混合物的量超过剩余辅料量的1/3，可以加入全部辅料混合，但至少要保证预混1-2次。这是基本原则，具体混合时间、总混前预混几次、混合机转速等等的，需要通过验证。还有如果辅料粒度不合适，需要粉碎，这个粒度关系到流动性，会在一定程度上影响混合的均匀程度。
另外，混合不同的物料，混合机的工作原理也有影响，例如前几年风行的三维运动混合机，就不适合用来混合中药粉末，容易分层，混合不匀；锥形的容易出现混合不到的死角。现在感觉性能比较均衡的是一种“固定料斗混合机”。具体效果好不好，你混一下多维，看看混合出来的颜色就很清楚了。
希望对你有所帮助。
Ⅵ 片剂的药物分析常规检查有哪些内容啊
2010年版药典要求：
片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。
片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。
含片 系指含于口腔中，药物缓慢溶解产生持久局部作用的片剂。
含片中的药物应是易溶性的，主要起局部消炎、杀菌、收敛、止痛或局部麻醉作用。
含片应进行释放度检查。
舌下片 系指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。
舌下片中的药物与辅料应是易溶性的，主要适用于急症的治疗。
口腔贴片 系指粘贴于口腔，经黏膜吸收后起局部或全身作用的片剂。
口腔贴片应进行溶出度或释放度检查。
咀嚼片 系指于口腔中咀嚼或吮服使片剂溶化后吞服，在胃肠道中发挥作用或经胃肠道吸收发挥全身作用的片剂。
咀嚼片口感、外观均应良好，一般应选择甘露醇、山梨醇、蔗糖等水溶性辅料作填充剂和黏合剂。咀嚼片的硬度应适宜。
分散片 系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。
分散片中的药物应是难溶性的。分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。分散片应进行溶出度检查。
可溶片 系指临用前能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片剂。
可溶片应溶解于水中，溶液可呈轻微乳光。可供外用、含漱等用。
泡腾片 系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生气体而呈泡腾状的片剂。
泡腾片中的药物应是易溶性的，加水产生气泡后应能溶解。有机酸一般用枸橼酸、酒石酸、富马酸等。
阴道片与阴道泡腾片 系指置于阴道内应用的片剂。阴道片和阴道泡腾片的形状应易置于阴道内，可借助器具将阴道片送入阴道。阴道片为普通片，在阴道内应易融化、崩解并释放药物，主要起局部消炎杀菌作用，也可给予性激素类药物。具有局部剌激性的药物，不得制成阴道片。
阴道片应符合普通片的规定。阴道泡腾片应符合泡腾片规定。
缓释片 系指在水中或规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂。缓释片应符合缓释制剂的有关要求（附录ⅪⅩ D）并应进行释放度检查。
控释片 系指在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速释放药物的片剂。控释片应符合控释制剂的有关要求（附录ⅪⅩ D）并应进行释放度检查。
肠溶片 系指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。
为防止药物在胃内分解失效、对胃的剌激或控制药物在肠道内定位释放，可对片剂包肠溶衣；为治疗结肠部位疾病等，可对片剂包结肠定位肠溶衣。
肠溶片除另有规定外，应进行释放度检查。
片剂在生产与贮藏期间应符合下列规定。
一、原料药与辅料混合均匀。含药量小或含毒、剧药物的片剂，应采用适宜方法使药物分散均匀。
二、凡属挥发性或对光、热不稳定的药物，在制片过程中应遮光、避热，以避免成分损失或失效。
三、压片前的颗粒应控制水分，以适应制片工艺的需要，防止片剂在贮存期间发霉、变质。
四、含片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片根据需要可加入矫味剂、芳香剂和着色剂等附加剂。
五、为增加稳定性、掩盖药物不良臭味、改善片剂外观等，可对片剂进行包衣。
六、片剂外观应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，除另有规定外，对于非包衣片，应符合片剂脆碎度检查法的要求，防止包装、贮运过程中发生磨损或破碎。
七、片剂的溶出度、释放度、含量均匀度、微生物限度等应符合要求。必要时，薄膜包衣片剂应检查残留溶剂。
八、除另有规定外，片剂应密封贮存。
【重量差异】片剂重量差异的限度，应符合下列有关规定。
平均片重或标示片重
重量差异限度
0.30g以下
±7.5%
0.30g至0.30g以上
±5%
检查法 取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重比较），超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。
糖衣片的片芯应检查重量差异并符合规定，包糖衣后不再检查重量差异。薄膜衣片应在包薄膜衣后检查重量差异并符合规定。
凡规定检查含量均匀度的片剂，一般不再进行重量差异检查。
【释放度】肠溶片照“释放度检查法”（附录Ⅹ D）检查，应符合规定。
【崩解时限】照“崩解时限检查法”（附录Ⅹ A）检查，应符合规定。
咀嚼片不进行崩解时限检查。
凡规定检查溶出度、释放度或融变时限的片剂，不再进行崩解时限检查。
【融变时限】阴道片照“融变时限检查法”（附录Ⅹ B）检查，应符合规定。
【发泡量】阴道泡腾片照下述方法检查，发泡量应符合规定。
检查法 取25ml具塞刻度试管（内径1.5cm）10支，各精密加水2ml，置37℃±1℃水浴中5分钟后，各管中分别投入供试品1片，密塞，20分钟内观察最大发泡量的体积，平均发泡体积应不少于6ml，且少于3ml的不得超过2片。
【分散均匀性】分散片照下述方法检查，分散均匀性应符合规定。
检查法 取供试品2片，置20℃±1℃的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过2号筛。
【微生物限度】口腔贴片、阴道片、阴道泡腾片和外用可溶片照“微生物限度检查法”（附录Ⅺ J）检查，应符合规定。
附录 Ⅹ A 崩解时限检查法
崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。如有少量不能通过筛网，但已软化或无硬心者，可作符合规定论。
本法系用于检查固体制剂在规定条件下的崩解情况。
凡规定检查溶出度、释放度或融变时限的制剂，不再进行崩解时限检查。
一、 片剂
仪器装置 采用升降式崩解仪，主要结构为一能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊篮，并附有挡板。
升降的金属支架上下移动距离为55mm±2mm，往返频率为每分钟30～32次。
吊篮 玻璃管6根，管长77.5mm±2.5mm，内径21.5mm，壁厚2mm；透明塑料板2块，直径90mm，厚6mm，板面有6个孔，孔径26mm；不锈钢板1块（放在上面一块塑料板上），直径90mm，厚1mm，板面有6个孔，孔径22mm；不锈钢丝筛网1张（放在下面一块塑料板下），直径90mm，筛孔内径2.0mm；以及不锈钢轴1根（固定在上面一块塑料板与不锈钢板上），长80mm。将上述玻璃管6根垂直于2块塑料板的孔中，并用3只螺丝将不锈钢板、塑料板和不锈钢丝筛网固定，即得（如图1）。
图 1
挡板 为一平整光滑的透明塑料块，相对密度1.18～1.20，直径20.7mm±0.15mm，厚9.5mm±0.15mm；挡板共有5个孔，孔径2mm，中央1个孔，其余4个孔距中心6mm，各孔间距相等；挡板侧边有4个等距离的V形槽，V形槽上端宽9.5mm，深2.55mm，底部开口处的宽与深度均为1.6mm（如图2）。 图2
检查法 将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。
除另有规定外，取供试品6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片均应在15分钟内全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。
薄膜衣片，按上述装置与方法检查，可改在盐酸溶液（9→1000）中进行检查，应在30分钟内全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。
糖衣片，按上述装置与方法检查，应在1小时内全部崩解。如有1～2片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。
肠溶衣片，按上述装置与方法，先在盐酸溶液（9→1000）中检查2小时，每片均不得有裂缝、崩解或软化现象；继将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管加入挡板，再按上述方法在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中进行检查，1小时内应全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。
含片，除另有规定外，按上述装置和方法检查6片，各片均应在30分钟内全部崩解或溶化。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。
舌下片，除另有规定外，按上述装置和方法检查6片，各片均应在5分钟内全部崩解并溶化。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。
可溶片，除另有规定外，水温为15～25℃，按上述装置和方法检查6片，各片均应在3分钟内全部崩解并溶化。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。
泡腾片，取1片，置250ml烧杯中，烧杯内盛有200ml水，水温为15～25℃，有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止逸出时，片剂应溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。除另有规定外，取6片检查，各片均应在5分钟内崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。
二、 胶囊剂
硬胶囊或软胶囊，除另有规定外，取供试品6粒，按上述装置与方法检查，如胶囊漂浮于液面，可加挡板。硬胶囊应在30分钟内全部崩解，软胶囊应在1小时内全部崩解。软胶囊剂可改在人工胃液中进行检查。如有1粒不能完全崩解，应另取6粒复试，均应符合规定。
肠溶胶囊，除另有规定外，取供试品6粒，按上述装置与方法（如胶囊漂浮于液面，可加挡板），先在盐酸溶液(9→1000)中检查2小时，每粒的囊壳均不得有裂缝或崩解现象；继将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管各加入挡板，再按上述方法，改在人工肠液中进行检查，1小时内应全部崩解。如有1粒不能完全崩解，应另取6粒复试，均应符合规定。
三、 滴丸剂
按上述装置，但不锈钢丝网的筛孔内径应为0.425mm；除另有规定外，取供试品6粒，按上述方法检查，应在30分钟内全部溶散，包衣滴丸应在1小时内全部溶散。如有1粒不能完全溶散，应另取6粒复试，均应符合规定。
以明胶为基质的滴丸，可改在人工胃液中进行检查。
【附注】 人工胃液 取稀盐酸16.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释成1000ml，即得。
人工肠液 即磷酸盐缓冲液（含胰酶）（pH 6.8）（见附录ⅩⅤ D 缓冲液）。
附录 Ⅹ C 溶出度测定法
溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定溶出介质中溶出的速率和程度。
第一法
仪器装置 如图1。
（1）转篮 分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢金属材料（所用材料不应有吸附反应或干扰试验中供试品有效成分的测定）制成，其形状尺寸如图1所示。篮体A由不锈钢丝编织的方孔筛网（丝径0.25mm，网孔0.40mm）焊接而成，呈圆柱形，转篮内径为20.2mm±1.0mm，上下两端都有金属封边。篮轴B的直径为9.75mm±0.35mm，轴的末端连一金属片，作为转篮的盖；盖上有一通气孔（孔径2.0mm）；盖边系两层，上层直径与转篮外径同，下层直径与转篮内径同；盖上的三个弹簧片与中心呈120°角。
（2）溶出杯 由玻璃或其他惰性材料制成的透明或棕色的、底部为半球形的1000ml杯状容器，内径为102mm±4mm，高为168mm±8mm；溶出杯配有适宜的盖子，防止溶液蒸发；盖上有适当的孔，中心孔为篮轴的位置，其他孔供取样或测温度用。溶出杯置适当的恒温水浴中。
（3）篮轴与电动机相连，由速度调节装置控制电动机的转速，使篮轴的转速在品种各论相关项下规定转速的±4％范围之内。运转时，整套装置应保持平稳，均不能产生明显的晃动或振动（包括装置所在的环境）。转篮旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不得大于2mm，且摆动幅度不得偏离轴心的±1.0mm。
（4）仪器一般配有6套测定装置，可一次测定6份供试品。
测定法 测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使转篮底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。除另有规定外，量取经脱气处理的溶出介质900ml，分别置各溶出杯内，加温，待溶出液温度恒定在37℃±0.5℃后，取供试品6片（粒、袋），分别投入6个干燥的转篮内，按照品种各论中的规定调节电动机转速，待其平稳后，将转篮降入溶出杯中，自药品接触溶出介质起，立即计时；至规定的取样时间，吸取溶出液适量（取样位置应在转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10mm处；所量取溶出液的体积允许误差应在±1%之内，另在多次取样时，若每次取样量超过总体积的1%，应补足或计算时加以校正），用不大于0.8μm的微孔滤膜（应使用惰性材料制成的滤器，以免吸附活性成分或干扰分析测定。必要时，应采用离心操作，取上清液测定）滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取澄清滤液或上清夜，照品种各论中规定的方法测定，计算出每片（粒、袋）的溶出量。
结果判断
符合下述条件之一者，可判为符合规定：
（1）6片（粒、袋）中，每片（粒、袋）的溶出量按标示量计算，均不低于规定限度（Q）；
（2）6片（粒、袋）中，有1～2片（粒、袋）低于规定限度，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于规定限度；
（3）6片（粒、袋）中，有1～2片（粒、袋）低于规定限度，其中仅有1片（粒、袋）低于Q-10%，且不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于规定限度时，应另取6片（粒、袋）复试；初、复试的12片（粒、袋）中有3片（粒、袋）低于规定限度，其中仅有1片（粒、袋）低于Q-10%，且不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于规定限度。
有下述条件之一者，可判为不符合规定：
（1）6片（粒、袋）中有1片（粒、袋）低于Q-20%；
（2）6片（粒、袋）中有2片（粒、袋）低于Q-10%；
（3）6片（粒、袋）中有3片（粒、袋）低于规定限度；
（4）6片（粒、袋）的平均溶出量低于规定限度；
（5）初、复试的12片（粒、袋）中有4片（粒、袋）低于规定限度；
（6）初、复试的12片（粒、袋）的平均溶出量低于规定限度。
以上结果判断中所示的10％、20％是指相对于标示量的百分率（％）。
图 1 图 2
第二法
仪器装置 除将转篮换成搅拌桨（A）外，其他装置和要求与第一法相同。搅拌桨由不锈钢金属材料（同第一法）制成，搅拌桨的下端及桨叶部分可使用涂有合适的惰性物质的材料（如聚四氟乙烯），其形状尺寸如图2所示。桨杆旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm；搅拌桨旋转时A、B两点的摆动幅度不得大于0.5mm。
测定法 测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使桨叶底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900ml，注入每个溶出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，取出温度计，按规定调节电动机转速，待其平稳后，取供试品6片（袋、粒），分别投入6个溶出杯或沉降篮内（如片剂或胶囊剂在品种各论中要求使用沉降篮，其形状尺寸如图3所示），自药品接触溶出介质起，立即计时，至规定的取样时间，吸取溶出液适量（取样位置应在桨叶顶端至液面的中点、距溶出杯内壁10mm处），用不大于0.8μm的微孔滤膜（同第一法）滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取澄清滤液，照品种各论中规定的方法测定，计算出每片（袋、粒）的溶出量。
结果判断 同第一法。
图 3
第三法
仪器装置 如图4。
（1）搅拌桨 其形状尺寸如图5所示，由不锈钢金属材料（同第一法）制成；桨杆上部直径为9.75mm±0.35mm，桨杆下部直径为6.0mm±0.2mm，桨杆旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm；搅拌桨旋转时A、B两点的摆动幅度不得大于0.5mm。
图 4 图 5
（2）溶出杯 底部为半球形的250ml杯状容器，内径为62mm±3mm，高为126mm±6mm，其他要求同第一法（2）。
（3）桨杆与电动机相连，转速应在品种各论中规定转速的±1转范围内。其他要求同第一法（3）。
测定法 测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使桨叶底部距溶出杯的内底部15mm±2mm。除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质100～250ml，注入每个溶出杯内（用于胶囊剂测定时，如胶囊上浮，可用一小段耐腐蚀的细金属线轻绕于胶囊外壳）。以下操作同第二法。取样位置应在桨叶顶端至液面的中点，距溶出杯内壁6mm处。
结果判断 同第一法。
溶出条件和注意事项
（1）溶出度仪的校正 除仪器的各项机械性能应符合上述规定外，还应用校正片校正仪器，按照校正片说明书操作，试验结果应符合校正片的规定。
（2）溶出介质 使用在品种各论中规定的溶出介质，并应新鲜制备、经脱气处理（溶解的气体在试验过程中形成气泡，可能改变试验结果，在此情况下，溶解的气体应在试验之前除去。脱气方法：按品种各论中溶出度的要求制备溶出介质，取溶出介质，在缓慢搅拌下加热至约41℃，并在真空条件下不断搅拌5分钟以上；或煮沸15分钟（约5000ml）；或超声、抽滤等其他有效的除气方法。）；如果溶出介质为缓冲液，调节pH值至规定pH值±0.05之内。
（3）取样时间 应按照各论中规定的取样时间取样，自6杯中完成取样的时间应在1分钟内。
（4）如胶囊壳对分析有干扰，应取不少于6粒胶囊，尽可能完全地除尽内容物，置同一容器内，用品种各论中规定体积的溶出介质溶解空胶囊壳，并按品种各论项下的分析方法求出每个空胶囊的空白读数，作必要的校正。如校正值大于标示量的25%，试验无效。如校正值不大于标示量的2%，可忽略不计。
（5）除另有规定外，取样时间为45分钟，限度（Q）为标示量的70%。
附录Ⅹ D 释放度测定法
释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率和程度。凡检查释放度的制剂，不再进行崩解时限的检查。
缓释、控释、肠溶制剂的分类照缓释、控释和迟释制剂指导原则（附录ⅩⅨ D）的规定。
仪器装置 除另有规定外，照溶出度测定法（附录Ⅹ C）项下所示。
第一法 用于缓释制剂或控释制剂
测定法 照溶出度测定法项下进行，但至少采用三个时间取样，在规定取样时间点，吸取溶液适量，立即经0.8μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成，并及时补充所耗的溶剂。取滤液，照各品种项下规定的方法测定，算出每片（个）的释放量。
结果判断 除另有规定外，应符合下列有关规定。6片（个）中每片（个）各时间测得的释放量按标示量计算均应符合规定。如各时间测定值有1片（个）不符合规定范围但其平均释放量均符合规定范围，仍可判为符合规定；如最后时间释放量有1片低于规定值10%且不低于20%者，则另取6片（个）进行复试。
初复试的12片，其平均释放量均应符合各时间规定范围，且最后时间释放量低于规定值10%者不超过2片，亦可判为符合规定。
以上结果判断中所示超出规定范围的10%是指相对于标示量的百分率（%）（肠溶制剂中Q-10%的10%同此）。
第二法 用于肠溶制剂
（一）法 酸中释放量 除另有规定外，量取0.1mol/L盐酸溶液750ml，注入每个容器，加温使溶液温度保持在37℃±0.5℃，调整转速并保持稳定，取6片（个）分别投入转篮或容器中，按各品种项下规定的方法，开动仪器运转2小时，立即在规定取样点吸取溶液适量，立即经0.8μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成，滤液按各药品项下规定的方法测定，算出每片（个）的酸中释放量。
缓冲液中释放量 上述酸液中加入0.2mol/L磷酸钠溶液250ml（必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8±0.05），继续运转45分钟，或按各品种项下规定的时间，在规定取样点吸取溶液适量，立即经0.8μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成，滤液按各品种项下规定的方法测定，算出每片（个）的缓冲液中释放量。
（二）法 酸中释放量 除另有规定外，量取0.1mol/L盐酸溶液900ml，注入每个容器中，照（一）法酸中释放量项下进行测定。
缓冲液中释放量 弃去上述各容器中酸液，立即加入磷酸盐缓冲液（pH6.8）〔取0.1mol/L盐酸溶液和0.2mol/L磷酸钠溶液，按3∶1混合均匀，必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8±0.05〕900ml，或将每片（个）转移入另一盛有磷酸盐缓冲液（pH6.8）900ml的容器中，照（一）法缓冲液中释放量项下进行测定。
结果判断 除另有规定外，应符合下列规定。
酸中释放量 6片（个）中的每片（个）释放量均应不大于标示量的10%，如有1片（个）大于10%，且平均释放量不大于10%，仍可判为符合规定。
缓冲液中释放量 6片（个）中的每片（个）释放量按标示量计算应不低于规定限度（Q），限度（Q）应为标示量的70%。
6片（个）中有1～2片（个）低于限度，但不低于Q-10%，且平均释放量不低于规定限度时，仍可判为符合规定。
如6片（个）中有1片（个）低于Q-10%，且不低于Q-20%，应另取6片（个）复试。
初复试的12片（个）中有2片（个）低于Q-10%，且平均释放量不低于规定时，亦可判为符合规定。
第三法 用于透皮贴剂
透皮贴剂的释放度系指药物从该制剂在规定的溶剂中释放的速度和程度。
仪器装置 搅拌桨、容器按溶出度测定法（附录Ⅹ C第二法），但另用网碟组成其桨碟装置（见图1）。置贴片的不锈钢网碟的结构见图2。
图 1桨碟装置示意图（略）
图 2桨碟装置中的网碟结构图（略）
测定方法 将释放介质加入溶出杯内，预温至32℃±0.5℃，将透皮贴剂固定于两层盘片的中央，释放面向上，再将网碟置于烧杯下部，并使贴剂与桨底旋转面平行，两者相距25mm±2mm，开始搅拌并定时取样。取样位置在介质液面与桨叶上端之间正中，离杯壁不得少于1cm。取样后应补充等体积的空白释放介质。
取样方法及判断标准同第一法。
附录Ⅹ E 含量均匀度检查法
含量均匀度系指小剂量或单剂量固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂中的每片（个）含量偏离标示量的程度。除另有规定外，片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，每片（个）标示量不大于10mg或主药含量小于每片（个）重量5%者；其他制剂，每个标示量小于2mg或主药含量小于每个重量2%者；贴剂，均应检查含量均匀度。对于药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种，每片（个）标示量不大于25mg者，也应检查含量均匀度。复方制剂仅检查符合上述条件的组分。凡检查含量均匀度的制剂，不再检查重（装）量差异。
除另有规定外，取供试品10片（个），照各品种项下规定的方法，分别测定每片（个）以标示量为100的相对含量X，求其均值 和标准差S（ ）以及标示量与均值之差的绝对值A（A=｜100- ｜）。
如A＋1.80S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；
若A＋S＞15.0，则供试品的含量均匀度不符合规定；
若A＋1.80S＞15.0，且A＋S≤15.0，则应另取20片（个）复试。
根据初试、复试结果，计算30片（个）的均值 、标准差S和标示量与均值之差的绝对值A；如A+1.45S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若A＋1.45S＞15.0，则不符合规定。
含量均匀度的限度应符合各品种项下的规定。除另有规定外，口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、眼用固体或半固体制剂、耳用固体或半固体制剂、鼻用固体或半固体制剂及胶囊型或泡囊型粉雾剂限度均应为±20%；贴剂限度应为±25%。
如该品种项下规定含量均匀度的限度为±20％或其他值时，应将上述各判断式中的15.0改为20.0或其他相应的数值，但各判断式中的系数不变。
在含量测定与含量均匀度检查所用方法不同时，而且含量均匀度未能从响应值求出每片（个）含量的情况下，可取供试品10片（个），照该品种含量均匀度项下规定的方法，分别测定，得仪器测定法的响应值Y（可为吸收度、峰面积等），求其均值 。另由含量测定法测得以标示量为100的含量XA，由XA除以响应值的均值 ，得比例系数K（K＝XA／ ）。将上述诸响应值Y与K相乘，求得每片（个）标示量为100的相对含量（%）X（X＝KY），同上法求 和S以及A，计算，判定结果，即得。
附录Ⅹ G 片剂脆碎度检查法
本法用于检查非包衣片的脆碎情况及其他物理强度，如压碎强度等。
装置 内径约为286mm，深度为39mm，内壁抛光，一边可打开的透明耐磨塑料圆筒，筒内有一自中心轴套向外壁延伸的弧形隔片（内径为80mm±1mm，内弧表面与轴套外壁相切），使圆筒转动时，片剂产生滚动（见图）。圆筒直立固定于水平转轴上，转轴与电动机相连，转速为每分钟25转±1转。每转动一圈，片剂滚动或滑动至筒壁或其他片剂上。
片剂脆碎度检查仪 单位/mm
检查法 片重为0.65g或以下者取若干片，使其总重约为6.5g；片重大于0.65g者取10片。用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作1次。如减失重量超过1%时，应复检2次，3次的平均减失重量不得过1%，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
如供试品的形状或大小使片剂在圆筒中形成不规则滚动时，可调节圆筒的底座，使与桌面成约10°的角，试验时片剂不再聚集，能顺利下落。
对于形状或大小在圆筒中形成严重不规则滚动或特殊生产工艺生产的片剂，不适于本法检查，可不进行脆碎度检查。
对咀嚼片等易吸水的制剂，操作时应注意防止吸湿（通常控制相对湿度小于40%）。
Ⅶ 制剂分析与原料药分析相比较有哪些不同
制剂分析与原料药分析相比较，不同点有：
1)检验项目和要求不同；
2)杂质检查的项目不同；
3)杂质限量的要求不同；
4)含量表示方法及合格率范围不同。
Ⅷ CDE“混合均匀度指导原则”解读提炼,含量RSD标准为±5%!
9月26日，国家药监局药品审评中心发布了《** 口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则****（征求意见稿）**》。
文件重点摘录如下：文件提供了 混合阶段和压片/填充阶段均匀性研究的决策树
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混合阶段的取样 ：压片或填充操作步骤前的最终混合物均匀度是保证成品含量均匀度的基础，也是取样开展混合均匀度研究的最佳阶段， 原则上不应跳过该阶段的混合均匀度研究而直接进行终产品含量均匀度检测。
取样点应均匀分布且具有代表性。应结合混合设备的结构特点，确定混合设备的死角，运用合适的工具，选取不同位置的取样点进行分析，以考察样品的混合效果。并提供方锥型混合机、V-型混合机、双锥型混合机取样示意图。混合取样建议的取样点数为至少 10个，每个取样点至少取 3份混合样品。
压片/填充阶段取样****： 应根据压片/填充工序的全过程预设适宜的取样位置和取样间隔，对剂量单位进行取样和检测。取样点必须覆盖整个压片/填充运行过程。取样点应大致分布均匀，并重点关注重要事件（例如，储料罐和中间体容器的加料过程、生产设备停机再启动过程等）对样品的影响。建议的取样点数为不少于 20个，每个取样点至少取样 7个剂量单位。
混合均匀度的接受标准：
01
每个取样点检测一个样品，计算所有样品的相对标准偏差（RSD），所有单值在均值的±10.0%（绝对）以内。
（1）如果 RSD ≤ 5.0％，进行中控剂量单位均匀度的测定。（2）如果 RSD > 5.0％，则测定剩余样品（每个取样点的另外 2份样品）的混合均匀度。
02
剩余样品的混合均匀度检测：测定每个取样点的其他混合样品，计算所有样品的 RSD，所有单值在均值的±10.0%（绝对）以内。
（1）如果 RSD ≤ 5.0％，进行中控剂量单位均匀度的测定（至少测定 20个取样点，每个取样点至少检测 7个剂量单位）；（2）如果 RSD > 5.0％，则进行调查，以确定变异性是否是由产品/工艺问题或取样/分析误差引起的。 压片/充填过程均匀度接受标准：
01
测定每个取样点中至少 3个剂量单位，每个取样点的平均值在目标剂量的 90.0%－110.0%之间，所有单值在目标剂量的 75.0%－125.0%之间。
（1）如果 RSD≤6.0%，则该批次样品中控剂量单位均匀度可被接受；（2）如果 RSD＞6.0%，则测定剩余样品（每个取样点所有未检验的单剂量）的中控剂量单位均匀度。
02
剩余样品的中控剂量单位均匀度检测：测定未检验的剩余样品，计算所有样品的 RSD。每个取样点的平均值在目标剂量的 90.0%－110.0%之间。所有单值在目标剂量的 75.0%－125.0%之间。
（1）如果 RSD≤6.0%，则该批次样品中控剂量单位均匀度可被接受；（2）如果 RSD＞6.0%，则该批次样品含量不均匀。需对两个阶段的所有数据进行分析，以确定潜在的变异性来源，从而对生产工艺加以改进。[图片上传失败...(image-73956f-1632725878663)]
[图片上传失败...(image-86a798-1632725878663)]
加入GMP交流群，群满200联系小秘书。 [图片上传失败...(image-132238-1632725878665)]
** 口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则****（征求意见稿）****一、概述 口服固体制剂是指片剂、胶囊剂、颗粒剂等经口服给药的固体制剂。混合和压片/填充步骤是口服固体制剂生产工艺的关键工艺步骤，如何使混合物料的混合均匀度和中控剂量单位均匀度满足生产需求，确保每个单位剂量的物料中含有均等的活性物质，是实现成品含量均匀的前提。为进一步加强国际人用药品注册技术协调会（InternationalCouncil forHarmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticalsfor HumanUse，ICH）质量源于设计（QbD）理念在实际生产中的运用，提高口服固体制剂生产过程中的风险控制水平，明确混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究的技术要求，制定本指导原则。本指导原则主要参考国际相关技术文件/指导原则起草制定，旨在解决工业上关注的过程控制粉末混合均匀度和中控剂量单位均匀度的问题，提供粉末混合均匀度和中控剂量单位均匀度的一种研究策略，以期为药物研发和生产过程中混合均匀度和中控剂量单位均匀度的研究提供参考。本指导原则适用于口服固体制剂，制剂申请人/药品生产企业应基于风险评估的原则，结合产品和生产工艺的特点，对混合或压片/填充工艺步骤评估为中高风险的品种进行研究。例如，中国药典要求进行含量均匀度测定的口服固体制剂，其混合不均匀的风险较高，应进行混合均匀度和中控剂量单位均匀度的研究。应对产品全生命周期中关键批次进行考察，如工艺验证、临床研究、上市后变更等批次。考察批次需结合产品特点进行评估，确保产品质量始终如一。根据研究结果并结合质量风险管理，评估建立商业化生产批次混合均匀度和中控剂量单位均匀度的有效控制措施的必要性。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，可同时参考药品生产质量管理规范 (Good Manufacturing Practice，GMP)和其他国内外相关的技术文件。 二、总体考虑 混合均匀度和中控剂量单位均匀度是口服固体制剂生产过程中的关键考察指标，影响混合不均匀的原因，通常与物料的理化性质（如物料粒径及其分布、引湿性等）、工艺特点（如湿法制粒、粉末直压等）等相关。制剂申请人/药品生产企业作为责任主体，应依据质量源于设计（QbD）的理念，结合产品和生产工艺的特点，对可能影响混合均匀度或中控剂量单位均匀度的因素进行风险评估，设计合理的取样计划，以充分的反映物料的混合效果，建立合理的验收标准，以确保成品含量均匀度满足拟定目标的要求。本指导原则旨在提供一种混合均匀度和中控剂量单位均匀度的研究策略，故决策树（详见附件 1）未明确具体的取样计划和验收标准。制剂申请人/药品生产企业在有充分合理理由时，可灵活的选用优选的取样计划和验收标准。无论选取何种方法，制剂申请人/药品生产企业均应充分证明方法的合理性，以确保成品含量均匀性。 三、取样计划 本指导原则推荐采用分层取样方法，该方法可以在预定的时间/位置间隔收集单剂量样品，或在压片/填充过程中收集可能造成成品含量均匀度不合格的较高风险位点的样品。这些试验结果可用于监控生产中最有可能引起成品差异的过程，并指导开发单独的控制程序，以确保混合均匀度和中控剂量单位均匀度符合要求，最终保证成品的含量均匀性。 （一）混合阶段取样计划 生产过程中的任何混合操作均可进行混合均匀度评估，其中，压片或填充操作步骤前的最终混合物均匀度是保证成品含量均匀度的基础，也是取样开展混合均匀度研究的最佳阶段，原则上不应跳过该阶段的混合均匀度研究而直接进行终产品含量均匀度检测。制定混合阶段取样计划时，取样点应均匀分布且具有代表性。应结合混合设备的结构特点，确定混合设备的死角，运用合适的工具，选取不同位置的取样点进行分析，以考察样品的混合效果。这些取样点既应涵盖全部物料，也应包括能够代表整个混合容器中最容易发生混合不均匀的位置。例如，对于滚筒式混合设备(如方锥型混合机、V-型混合机、双锥型混合机)，取样点应至少分布在混合物料的上、中、下三层及卸料区域（总混取样示意图可参考附件 2）。建议在混合设备和/或中间体物料容器中至少选取 10个取样点，每个取样点至少取 3份混合样品。单份样品取样量通常应在 1-10倍单位剂量范围内，样品应全量用于混合均匀度检测。建议评估粉体取样量的影响，当取样量大于 3倍剂量时，需进行论证或科学说明，并提供相关依据，应避免出现二次取样情况，以确保取样量能够用于测定混合物的真实混合均匀度。在混合器和/或中间体容器中广泛取样，对多批次的混合物料进行分析，并应用合适的统计分析方法，对混合物料的混合均匀度进行评估，定量评估样品中出现的任何偏差。判断出现样品偏差的原因是混合不充分，还是由于取样误差。单处取样点出现了显着性偏差，可能是由一个因素引起的，如混合不充分、取样错误或物料聚集，或是多个因素的组合效应。不同取样点之间显着性偏差则提示混合不充分。 （二）压片/填充阶段取样计划 制定压片/填充阶段取样计划时，应根据压片/填充工序的全过程预设适宜的取样位置和取样间隔，对剂量单位进行取样和检测。取样点必须覆盖整个压片/填充运行过程。取样点应大致分布均匀，并重点关注重要事件（例如，储料罐和中间体容器的加料过程、生产设备停机再启动过程等）对样品的影响，这些取样点的考察结果可用于监控生产过程中最有可能影响成品含量均匀度的步骤。建议对压片/填充工序的整个批次中一般不少于 20个取样点进行在线取样，每个取样点至少取样 7个剂量单位。对于部分特殊情况，例如批量较小、工艺时长较短等，无法达到建议的取样点，在提供了充分的科学说明后，可以适当减少取样点。对比上述混合物料混合均匀度和中控剂量单位数据的结果。调查对比结果中出现的任何差异，分析产生差异的根本原因。根据分析结果考虑是否需重新进行处方开发以优化粉末的物理性质，或进行生产工艺的优化。 四、验收标准 制剂申请人/药品生产企业在评估混合均匀度和中控剂量单位均匀度时，应依据产品含量及含量均匀度的控制范围，拟定合理的验收标准。应结合风险控制的理念，确定适宜的检测量，以充分评估产品的含量均匀性。以下为本指导原则依据上述第三部分列举的取样计划提供的一种验收标准的举例。 （一）混合均匀度验收标准**
如果高 RSD归因于取样/含量测定误差，则进行中控剂量单位均匀度（至少测定 20个取样点，每个取样点至少检测 7个剂量单位）；如果高 RSD归因于产品/工艺相关的原因，混合均匀性则是不可接受的。 （二）中控剂量单位均匀度验收标准
五、其他考虑 本指导原则推荐的取样计划并不适用于所有生产情况，当制剂申请人/药品生产企业在执行过程中遇到特殊情况时，例如，取样点无法达到建议的 20个取样点，或生产工艺经风险评估需增加取样点，或取样量不在建议的单位剂量范围内，制剂申请人/药品生产企业也可以采用其他取样计划，可以对验收标准进行相应的调整。但是，应提供替代取样计划的理论依据及科学说明，拟定的验收标准应合理，以确保混合均匀度和中控剂量单位均匀度满足拟定目标的要求。对于窄治疗指数药物，由于其单位剂量的准确性对药物有效性、安全性有较大的影响，建议制剂申请人/药品生产企业基于对产品的科学认知和风险评估，制定更加严格的取样计划，进行混合均匀度和中控剂量单位均匀度的考察，拟定更严格的验收标准。 六、附件****附件 1:混合阶段和压片/填充阶段决策树 [图片上传失败...(image-e7ef47-1632725878665)]
附件 2：总混取样示意图 方锥型混合机[图片上传失败...(image-ba6488-1632725878665)]
V-型混合机[图片上传失败...(image-e09eed-1632725878665)]
双锥型混合机[图片上传失败...(image-1fbd67-1632725878664)]
七、名词解释****混合均匀度（Powder mix uniformity）： 是指混合物料的均匀度。 中控剂量单位（In-process dosage unit）： 是指生产中的未经包衣或包装的单个胶囊和药片。 分层取样（Stratified sampling）： 是指一种收集代表性样品的方法。可以从研究批次的各个确定位置选取单剂量样品，或者从生产过程的不同阶段或时期选取单剂量样品，取样点在覆盖全生产过程的同时，还应选取可能造成成品含量均匀度不合格的较高风险的位点。 重量校正（Weight correct）： 是指一种用于消除片重差异对混合均匀度影响的数学校正方法。例如，规格为 20mg的片剂，理论片重为 100mg，实测主药含量和片重分别为19.4mg和 98mg，经重量校正的结果为（19.4÷98）÷（20÷100）×100=99%。 RSD： 是指相对标准偏差。相对标准偏差（RSD）=【标准偏差（SD）/计算结果的算术平均值（X）】×100%。 八、参考文献 [1]《药品 GMP指南：口服固体制剂》中国医药科技出社，2010.[2]《中国药典》（ 2020年 版）中国医药科技出社，2020.[3] FDAGuidance for Instry ANDAs: Blend Uniformity Analysis [4] FDA Guidance for Instry Powder Blends andFinished Dosage Units----Stratified In-Process Dosage Unit Sampling andAssessment [5] Recommendations for the Assessment of Blend andContent Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified SamplingGuidance. Journal of Pharmaceutical Innovation 2015,10 76-83 [6] Assessment of Blend and Content Uniformity.Technical Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810.Journal of Pharmaceutical Innovation 2015,10 84-97
原文在这; CDE“混合均匀度指导原则”解读提炼,含量RSD标准为±5%! (aisoutu.com)
Ⅸ 求原料药分析方法学验证方案
化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则
一、概述保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。本原则与其他相关技术指导原则一起构成较完整的质量控制指导原则。随着我国新药研发水平的不断提高，对方法验证的认识也会不断深入，本指导原则将会逐步完善和修订。由于生物制品和中药的特殊性，本原则主要适用于化学药品。二、方法验证的一般原则原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同要求的方法验证，前者重点要求验证专属性，而后者重点要求验证专属性、准确度、定量限。三、方法验证涉及的三个主要方面（一）需要验证的检测项目检测项目是为控制药品质量，保证安全有效而设定的测试项目。根据检测项目的设定目的和验证内容的不同要求，本指导原则将需验证的检测项目分为鉴别、杂质检查（限度试验、定量试验）、定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）、其他特定检测项目等四类。鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如有机杂质、无机杂质等。杂质检查可分为限度试验和定量试验两种情况。用于限度试验的分析方法验证侧重专属性和检测限。用于定量试验的分析方法验证强调专属性、准确度和定量限。定量测定包括含量测定、制剂的溶出度测定等，由于此类项目对准确性要求较高，故所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性。其他特定检测项目包括粒径分布、旋光度、分子量分布等，由于这些检测项目的要求与鉴别、杂质检查、定量测定等有所不同，对于这些项目的分析方法验证应有不同的要求。（二）分析方法本指导原则所指分析方法是为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法，一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的报告等。测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方法各有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容可不相同。（三）验证内容验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。四、方法验证的具体内容（一）专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。通常，鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。如采用的方法不够专属，应采用多个方法予以补充。1、鉴别反应鉴别试验应确证被分析物符合其特征。专属性试验要求证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含被分析物的供试品呈正反应，而不含被测成分的阴性对照呈负反应，结构相似或组分中的有关化合物也应呈负反应。2、杂质检查 作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质的含量，如有关物质、重金属、有机溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。在杂质可获得的情况下，可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物质能得到分离和检出，并具适当的准确度与精密度。在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过与另一种已证明合理但分离或检测原理不同、或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。3、含量测定含量测定目的是得到供试品中被分析物的含量或效价的准确结果。 在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的供试品比较测定结果。在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，比对两种方法测定的结果。也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定比较测定结果。必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。（二）线性线性系指在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量）直接呈线性关系的程度。线性是定量测定的基础，涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含量测定均需要验证线性。应在设计的测定范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列被测物质浓度系列进行测定，至少制备5个浓度。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算，并说明依据。（三）范围范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。范围是规定值，在试验研究开始前应确定验证的范围和试验方法。可以采用符合要求的原料药配制成不同的浓度，按照相应的测定方法进行试验。范围通常用与分析方法的测试结果相同的单位（如百分浓度）表达。涉及到定量测定的检测项目均需要对范围进行验证，如含量测定、含量均匀度、溶出度或释放度、杂质定量试验等。范围应根据剂型和（或）检测项目的要求确定。1、含量测定范围应为测试浓度的80％～100％或更宽。2、制剂含量均匀度范围应为测试浓度的70％～130％。根据剂型特点，如气雾剂、喷雾剂，必要时，范围可适当放宽。3、溶出度或释放度对于溶出度，范围应为限度的±20％；如规定限度范围，则应为下限的-20％至上限的+20％。对于释放度，如规定限度范围为，从1小时后为20％至24小时后为90％，则验证范围应为0～110％。4、杂质杂质测定时，范围应根据初步实测结果，拟订出规定限度的±20％。如果含量测定与杂质检查同时测定，用面积归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20％至含量限度（或上限）的+20％。（四）准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有时也称真实度。一定的准确度为定量测定的必要条件，因此涉及到定量测定的检测项目均需要验证准确度，如含量测定、杂质定量试验等。准确度应在规定的范围内建立，对于制剂一般以回收率试验来进行验证。试验设计需考虑在规定范围内，制备3个不同浓度的试样，各测定3次，即测定9次，报告已知加入量的回收率（％）或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。1、含量测定原料药可用已知纯度的对照品或符合要求的原料药进行测定，或用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果进行比较。制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，必要时，与另一个已建立准确度的方法比较结果。2、杂质定量试验杂质的定量试验可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如果不能得到杂质，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典方法或经过验证的方法。如不能测得杂质的相对响应因子，可在线测定杂质的相关数据，如采用二极管阵列检测器测定紫外光谱，当杂质的光谱与主成分的光谱相似，则可采用原料药的响应因子近似计算杂质含量（自身对照法）。并应明确单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％）或面积比（％）。（五）精密度精密度系指在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度（离散程度）。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应至少6次。精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。1、重复性重复性系指在同样的操作条件下，在较短时间间隔内，由同一分析人员测定所得结果的精密度。重复性测定可在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，如制备3个不同浓度的试样，各测定3次，或100％的浓度水平，用至少测定6次的结果进行评价。2、中间精密度中间精密度系指在同一实验室，由于实验室内部条件改变，如时间、分析人员、仪器设备、测定结果的精密度。验证设计方案中的变动因素一般为日期、分析人员、设备。3、重现性指不同实验室之间不同分析人员测定结果的精密度。当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验。（六）检测限检测限系指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。该验证指标的意义在于考察方法是否具备灵敏的检测能力。因此对杂质限度试验，需证明方法具有足够低的检测限，以保证检出需控制的杂质。1、直观法 直观评价可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。检测限的测定是通过对一系列已知浓度被测物的试样进行分析，并以能准确、可靠检测被测物的最小量或最低浓度来建立。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算可检出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1时相应的浓度或注入仪器的量确定检测限。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。无论用何种方法，均应用一定数量的试样，其浓度为近于或等于检测限，进行分析，以可靠地测定检测限。（七）定量限定量限系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。定量限体现了分析方法是否具备灵敏的定量检测能力。杂质定量试验，需考察方法的定量限，以保证含量很少的杂质能够被准确测出。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10：1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。1、直观法 直观评价可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。定量限一般通过对一系列含有已知浓度被测物的试样进行分析，在准确度和精密度都符合要求的情况下，来确定被测物能被定量的最小量。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算出可检出的最低浓度或量。一般可信噪比为10：1。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。无论用何种方法，均应用一定数量的试样，其浓度为近于或等于定量限，进行分析，以可靠地测定定量限。 （八）耐用性耐用性系指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。耐用性主要考察方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则建议在方法中予以写明。典型的变动因素包括：液相色谱法中流动相的组成、流速和pH值、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温等。气相色谱法中载气及流速、不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、担体、柱温、进样口和检测器温度等。经试验，应说明小的变动能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。（九）系统适用性试验对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。系统适用性便是对整个系统进行评估的指标。系统适用性试验参数的设置需根据被验证方法类型而定。色谱方法对分析设备、电子仪器的依赖程度较高，因此所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的组成部分。具体验证参数和方法参考中国药典有关规定。五、方法再验证在某些情况下，如原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验证，以保证分析方法可靠，这一过程称为方法再验证。再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。当原料药合成工艺发生改变时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要再进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰。当制剂的处方组成改变、辅料变更时，可能会影响鉴别的专属性、溶出度和含量测定的准确度，因此需要对鉴别、含量测定方法再验证。当原料药产地来源发生变更时，可能会影响杂质检查和含量测定的专属性和准确度，因此需要对杂质检查方法和含量测定方法进行再验证。当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后分析方法的合理性、可行性。同样，已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致性，需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。方法再验证是对分析方法的完善过程，应根据实际改变情况进行再验证，从而保证所采用的分析方法能够控制药品的内在质量。六、对方法验证的评价对于方法验证，有以下几个方面值得关注。（一）有关方法验证评价的一般考虑总体上，方法验证应围绕验证目的和一般原则来进行，方法验证内容的选择和试验设计方案应系统、合理，验证过程应规范严谨。并非每个检测项目的分析方法都需进行所有内容的验证，但同时也要注意验证内容应充分，足以证明采用的分析方法的合理性。如杂质限度试验一般需要验证专属性和检测限，而对于精密度、线性、定量限等涉及定量测定的项目，则一般不需要进行验证。（二）方法验证的整体性和系统性方法验证内容之间相互关联，是一个整体。因此不论从研发角度还是评价角度，方法验证均注重整体性和系统性。例如，对于鉴别项目所需要的专属性，一般一种分析方法不太可能完全鉴别被分析物，此时采用两种或两种以上分析方法可加强鉴别项目的整体专属性。在方法验证内容之间也存在较多的关联性，可以相互补充。如原料药含量测定采用容量分析法时，由于方法本身原因，专属性略差，但假如在杂质检测时采用了专属性较强的色谱法，则一般认为整个检测方法也具有较强的专属性。总之，由于实际情况较复杂，在方法验证过程中，不提倡教条地去进行方法验证。此外，越来越多的新方法不断被用于质量控制中，对于这些方法如何进行验证需要具体情况具体分析，而不能照搬本指导原则。七、参考文献1.FDA.Guidance for Instry:analytical proceres and methods validation,chemistry,manufacturing,and controls documentation(Draft), 2000.8。2.ICH Q2A.Test on Validation of Analytical Proceres3.ICH Q2B.Validation of Analytical Proceres:Methodology4.中国药典2000年版二部附录.药品质量标准分析方法验证八、着者化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则课题研究组化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则起草说明
一、背景资料关于方法验证，美国、欧盟等药政管理当局出台了相关指导性文件，对方法验证的具体内容进行了阐述和规定[1-3]，中国药典2000年版二部附录亦收载了药品质量标准分析方法验证内容[4]。为药品研发和注册申请提供技术指导。但目前我国药物研究中，在质量研究部分，方法学验证方面还存在较多的问题，主要表现在：方法验证设计不科学、验证不充分、试验过程不规范、验证数据不合理、忽视方法再验证等。产生上述问题的原因之一是，已有的国内外指导原则主要告知研发者如何做，却较少阐述深层次的原因，研发者在药物研究时往往不知技术要求背后深层次的原因。针对这种情况，本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计，希望能对研发提供技术参考。二、本指导原则内容设置的考虑本指导原则包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。内容编排上，先阐述方法验证的一般规律和基本要素，然后对方法验证的具体内容进行阐述，以对一般规律有更深刻的理解。对方法验证的评价体现了药物研究的整体性和系统性，符合药物研究规律，希望从评价角度给研发者以有益的启示。三、方法验证的一般原则该部分内容重点阐述对方法验证的一般认识和原则要求。强调验证内容应根据检测项目的要求，同时考虑所采用分析方法的特点来进行。根据验证内容的不同要求，本文将检测项目分成鉴别、杂质检查、定量测定、其他特定检测项目等四类，简要叙述了各自特点及对方法验证的要求。本文所采取的分类方式是参考了FDA有关指导原则[1]的分类，经重庆会议讨论后确定。四、方法验证的具体内容此部分内容以验证内容为主线，明确各验证内容的含义，根据检测项目的不同类型和要求，具体阐述方法验证的试验设计思路。此部分主要内容参考了国内外有关文献[1-4]，并结合了实际情况加以制订。五、关于方法再验证在实际审评工作中，该方面遇到了较多的问题，因此单列一节，希望引起研发企业的重视。原料药的合成路线改变、制剂处方改变；已有国家标准药品如何进行方法验证的问题；检测方法发生部分改变时；本节以上述情况举例说明如何进行方法再验证六、对方法验证的评价此部分内容主要阐述了评价方法验证的基本观点，注重方法验证的整体性和综合性。也希望通过该部分撰写启发研发企业系统地进行方法验证。七、与其他指导原则的关联性问题本指导原则与质量标准建立、有机溶剂研究、杂质研究等相关指导原则具有相关性，不应孤立地看待本指导原则。
Ⅹ 如何判断制剂的含量均匀度是否符合规定
含量均匀度Contentuniformity是指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末中的每片（个）含量偏离标示量的程度。
除另有规定外，片剂、胶囊或注射用无菌粉末每片（个）标示量小于10mg或主药含量小于每片个重量的5mg；其它制剂，每个标示量小于2mg或主药含量小于每个重量2者，均应检查含量均匀度。
复方制剂仅检查符合上述条件的组分。
凡检查含量均匀度的制剂，不再作重（装）量差异的检查。