环孢素的测量方法

① 环孢素胶囊的药代动力学

注释：环孢素胶囊(改进品)和环孢素胶囊(非改进品)环孢素胶囊(非改进品)是指较早应用于临床的产品，现《美国药典》第25版已收载环孢素胶囊，此类非改进品环孢素胶囊的内容物为乳化的药物溶液。环孢素胶囊(改进品)是指相对于非改进品而言。采取一定制剂工艺，改善临床疗效。此类产品应用临床相对较晚，尚未收载入《美国药典》，如半固体制剂工艺、微乳化制剂工艺等。金格福环孢素胶囊内容物为类白色至黄色不透明半固体，属于环孢素胶囊(改进品)。口服给药后，环孢素吸收不完全。环孢素的吸收程度取决于病人个体、病人人群和制剂。环孢素主要通过胆道消除，仅6%剂量(母体药物和代谢物)通过尿排泄。环孢素在血液中的处置过程一般为两相，末端半衰期约为8.4小时(5～18小时)。静脉给药后，肾或肝同种移植成年病人的环孢素血清除率(采用HPLC测定)约为5～7mL/min/Kg。心脏移植病人的环孢素血清除率似乎稍慢。在治疗剂量范围内，给药剂量和暴露量(浓度-时间曲线下面积，AUC)成线性关系。肾移植病人给予环孢素胶囊(改进品)或环孢素胶囊(非改进品)，环孢素暴露量(AUC)的个体间变异(合计，%CV)约在20%～50%之间。由于个体间变异，为了达到最佳疗效，有必要进行个体化给药(参见用法用量)。环孢素胶囊(改进品)和环孢素胶囊(非改进品)在肾移植病人的AUC个体内变异(%CV)分别为9%～21%和19%～26%。在这些研究中，环孢素胶囊(改进品)和环孢胶囊(非改进品)的谷浓度个体内变异(%CV)分别为17%～30%和16%～38%。吸收：与环孢素胶囊(非改进品)相比，环孢素胶囊(改进品)的生物利用度更高。以环孢素胶囊(非改进品)给予的环孢素的绝对生物利用度取决于病人人群，估计肝移植病人低于10%，某此肾移植病人能达到89%。尚未测定以环孢素胶囊(改进口)形式给予的环孢素在成人的绝对生物利用度。在肾移植、类风湿性关节炎和牛皮癣病人的研究中，与环孢素胶囊(非改进品)相比，给予环孢素胶囊(改进品)后，平均环孢素AUC约高20%～50%，环孢素血峰浓度(Cmax)约高40%～106%。首次肝移植病人在移植术后28天服用环孢素胶囊(改进品)，剂量标化AUC比给予环孢素胶囊(非改进品)的病人高50%、Cmax高90%，心脏移值病人在服用环孢素胶囊(改进品)后的AUC和Cmax也比服用环孢素胶囊(非改进品)高，但数据有限。虽然环孢胶囊(改进品)的AUC和Cmax比环孢素胶囊(非改进品)高，但两种制剂的给药前谷浓度(剂量标化后)相似。口服给予环孢素胶囊(改进品)后、环孢素血浓度达峰时间(Tmax)为1.5～2.0小时。食物与环孢素胶囊(改进品)同服将使环孢素AUC和Cmax降低。在给予环孢素胶囊(改进品)前半小时内进高脂餐(669千卡，45g脂肪)使AUC下降13%，Cmax下降33%。低脂餐(667千卡，15g脂肪)的作用类似。在11名首次肝移植病人考察了T管引流胆汁对环孢素吸收的影响。当病人在伴有或不伴有T管引流胆汁时给予环孢素胶囊(改进品)，测定相对给药前最大环孢素血药浓度的变化，结果表明两种情况下环孢素吸收差异极微：T管闭合与T管开放时的比值为6.9±41%(-55%～68%)。 [sup]1[/sup]每日总剂量分两次给予，间隔12小时。[sup]2[/sup]AUC为一个剂量间隔的测定值。[sup]3[/sup]谷浓度于环孢素胶囊(改进品)晨剂量前测定，约在前一剂量12小时后。[sup]4[/sup]测定方法：TDx特异性单克隆荧光偏振免疫测定法。[sup]5[/sup]测定方法：Cyclo-trac特异性单克隆放射免疫测定法。[sup]6[/sup]测定方法：INCSTAR特异性单克隆放射免疫测定法。分布：环孢素很大程度上分布于血管外。据报道，实质器官移植受者静脉给药期间的稳态分布容积为3～5L/kg。在血液中，分布取决于浓度。约33%～47%在血浆内，4%～9%在淋巴细胞内，5%～12%在粒细胞内，41%～58%在红细胞内。在高浓度，白细胞和红细胞的结合力达到饱和。在血浆中，约90%环孢素与蛋白(主要是脂蛋白)结合。环孢素在人乳中有排泄(参见注意事项，乳母)。代谢：环孢素在肝脏经细胞色素P-450ⅢA酶系广泛代谢，以较小比例在胃肠道和肾脏代谢。环孢素的代谢可为同时给予的多种药物所改变(参见药物相互作用)。已从人胆汁、粪便、血液和尿液中鉴别出至少25种代谢物。这些代谢物的生物活性及其对毒性的贡献远远低于母体化合物。主要代谢物(M1、M9和M4N)分别由1-β，9-γ和4-N-去甲基位的氧化而生成。口服给予环孢素胶囊(非改进品)达稳态后，M1、M9和M4N血浓度的平均AUC分别为环孢素血浓度AUC的70%、21%和7.5%。基于肾移植稳定病人(一项交叉试验中给予环孢素胶囊(改进品)和环孢素胶囊(非改进品)的13名病人)的血浓度数据及首次肝植病人(4名给予环孢素胶囊(改进品)，3名给予环孢素胶囊(非改进品))的胆汁数据，M1、M9和M4N代谢物的剂量百分数与给予环孢素胶囊(改进品)或环孢素胶囊(非改进品)时相似。排泄：仅0.1%环孢素以原形自尿液排泄。主要经胆管消除，仅6%剂量(母体药物和代谢物)经尿排泄。透析和肾衰均不能显着改变环孢素的消除率。特殊人群儿科病人：给予环孢素胶囊(改进品)或环孢素胶囊(非改进品)的儿科病人的药物动力学数据非常有限。15名3～16岁的肾植病人静脉注射环孢素后，环孢素的全血清除率为10.6±3.7mL/min/kg(测定方法：Cyclo-trac特异性RIA)。在一项对7名2～16岁的肾移植病人进行的研究中，环孢素清除率在9.8～15.5mL/min/kg之间。9名0.6～5.6岁肝移植病人的清除率为9.3±5.4mL/min/kg(测定方法：HPLC)。环孢素胶囊(改进品)在儿童中也表现出比环孢素胶囊(非改进品)更高的生物利用度。7名1.4～10岁首次肝移植病人的环孢素胶囊(改进品)的绝对生物利用度为43%(30%～68%)，环孢素胶囊(非改进品)的绝对生物利用度为28%(17%～42%)。 [sup]1[/sup]AUC为一个剂量间隔的测定值。[sup]2[/sup]测定方法：Cyclo-trac特异性单克隆放射免疫测定法。[sup]3[/sup]测定方法：TDx特异性单克隆荧火偏振免疫测定法。老年人：比较正常老年志愿者(N=18，平均年龄69岁)、老年类风湿性关节炎患者(N=16，平均年龄68岁)单剂量给药数据与年轻成年志愿者(N=16，平均年龄26岁)的单剂量给药数据，药物动力学参数未见显着差异。