① 文獻閱讀13 呼吸困難鑒別診斷綜述
背景： 呼吸困難是一種常見的症狀，影響了 非卧床環境（patients seen in the ambulatory setting） 中多達25％的患者。 它可能來自許多不同的潛在疾病，有時甚至是威脅生命的疾病的一種表現。
方法： 這篇綜述是基於在PubMed中通過選擇性搜索檢索到的相關文章，以及相關指南。
結果： 呼吸困難一詞是指各種各樣的主觀感知，其中一些會受到患者情緒狀態的影響。 急性呼吸困難和慢性呼吸困難之間有區別：按照定義，後者已經存在了 四個多星期 。 病史，體格檢查和觀察患者的呼吸模式通常會導致正確的診斷，但是在 30％至50％的病例中 ，需要進行更多的診斷研究，包括生物標記物測量和其他輔助檢查。 當同時存在多種潛在疾病時，很難確定診斷。 呼吸困難的原因包括心臟和肺部疾病（充血性心力衰竭，急性冠狀動脈綜合征，肺炎，慢性阻塞性肺疾病）和許多其他狀況（貧血，精神障礙）。
結論： 呼吸困難的許多原因使其診斷具有挑戰性。 它的快速評估和診斷對於降低死亡率和減輕疾病負擔至關重要。
呼吸困難（呼吸急促）是一種常見症狀，影響了非卧床環境中多達25％的患者。 它可能是由許多不同的潛在疾病引起的，其中一些疾病可能會急性發作並危及生命（例如，肺栓塞，急性心肌梗塞）。 因此，快速評估和有針對性的診斷研究至關重要。 重疊的臨床表現和合並症，例如充血性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病（COPD），會使呼吸困難的診斷評估成為一項臨床挑戰，因此「呼吸困難」一詞涵蓋了多種主觀經驗。 這種症狀的存在可用於預測高的死亡率。
這篇綜述是根據在PubMed中進行的選擇性搜索檢索到的相關文章，依據的是歐洲心臟病學會（ESC），德國心臟病學會（DGK）和德國肺病與呼吸內科學會的最新指南，以及有關普通內科教科書中包含的信息。 搜索詞包括以下內容：「呼吸困難」； 「呼吸困難，流行病學」； 「呼吸困難，初級保健，患病率」； 「呼吸困難，患病率」； 「呼吸困難，指南」； 「呼吸困難，病理生理學」； 「呼吸困難，原因」； 「呼吸困難，全科醫生」； 「呼吸困難，初級保健」； 「呼吸困難，急性冠狀動脈綜合征」； 「 PLATO 試驗」； 「呼吸困難，副作用」； 「 EMS，呼吸困難」； 「 ED，呼吸困難。」
在共識性論文（1）中，美國胸科學會將呼吸困難定義為「一種呼吸不適的主觀體驗，包括不同強度的感覺...。 它來自多種生理，心理，社會和環境因素之間的相互作用，並可能誘發繼發的生理和行為反應。」
呼吸困難是總括性主觀經驗的統稱，包括努力呼吸即瀕死感或窒息以及對空氣的飢餓感。 呼吸困難的 主觀性是臨床醫生面臨的主要困難之一 ，其任務是確定診斷並判斷潛在疾病及其嚴重性。 呼吸困難的發病機制仍不完全清楚，目前正在研究中。 當前的解釋性假設基於調節環路的概念，該電路由集中傳遞的傳入信息（來自pH，CO2和O2的化學感受器以及肌肉和肺中的機械感受器[實質中的C纖維，在支氣管和肺血管中的J纖維]）和與之相應的通氣反應（2）。
從強度的簡單描述（視覺模擬量表，Borg量表）到多維調查表（例如，多維呼吸困難描述），可以使用各種儀器來評估呼吸困難。 這些工具已經過驗證，可用於交流。 還有其他特定於疾病的分類，包括紐約心臟協會（NYHA）對慢性充血性心力衰竭的分類（2，3）。
呼吸困難是普通實踐和醫院急診室的常見症狀。 據報道，在急診室就診的患者中有7.4％存在呼吸困難（4）； 在一般臨床診療中，有10％的人抱怨在平坦的地面上行走時呼吸困難，而25％的人抱怨劇烈運動（例如爬樓梯）時出現呼吸困難（5）。 對於1-4％的患者，呼吸困難是他們咨詢醫生的主要原因（6，7）。 在專業實踐中，患有慢性呼吸困難的患者占心臟病醫生所見者的15％至50％，而占肺病醫生所見者的不到60％（2）。緊急醫療救援隊看到的患者中有12％有呼吸困難，其中一半需要住院； 那些住院治療的人的院內死亡率大約為10％（8）。 如表1所示，基礎診斷的分布因情況而異。
對患者症狀進行更精確的分類有助於鑒別診斷。 有多個要考慮的標准（3）：
1. 病程
* 急性發作 vs 慢性發作（持續四個星期以上）vs 已有症狀的急性惡化
* 間歇性 vs 永久性
* 某一次（突然出現）
2. 情境性
* 休息時
* 勞累時
* 伴隨的情緒壓力
* 體位有關
* 特殊的暴露有關
3. 病因
* 與呼吸系統有關的問題（呼吸，氣道，氣體交換）
* 心血管系統疾病
* 其他原因，例如貧血，甲狀腺疾病，身體狀況不佳（即肌肉無力）
* 精神因素
同時存在多種以上的基礎疾病有時會使呼吸困難的診斷和治療更加困難，尤其是在老年多病患者中。
急性發作的呼吸困難可能是危及生命的疾病的一種表現。警報信號包括意識模糊，明顯發紺（作為新發現），說話時呼吸困難以及呼吸費力或呼吸衰竭。應立即評估對生命的潛在威脅。必須對生命體征（心率，血壓，血液中的氧飽和度）進行測量，以便及時做出下一步決定，特別是患者是否需要在重症監護室急診或接受侵入性治療輔助通氣。 呼吸頻率是病情敏銳度和嚴重程度的另一個重要標准 。入院時呼吸頻率升高表明預後較差（重症監護病房治療的可能性更高，死亡率更高）（10、11），並且在急救醫學和重症監護的許多評分系統中都是獨立的參數（例如， Emergency Severity Index和APACHE II）。
最初的誤診會導致住院時間延長，並伴有更高的死亡率（12）。 大多數突然出現呼吸困難的人都感到自己處於嚴重危險中。 通常，諸如恐慌，焦慮和沮喪之類的情緒因素還會加重患者的主觀痛苦。
有關潛在疾病的更多線索可以來自患者的既往病史（包括診斷，干預和手術）以及除呼吸困難以外的指向特定診斷的症狀和體征（表2，e表1）。 e表2列出了急性呼吸困難的可能原因。
心電圖可以檢測出急性心肌梗塞或心律不齊。 胸部X光平片可顯示出肺充血，氣胸或肺炎。 稱為生物標志物的特定血液檢查在急性呼吸困難的鑒別診斷中也起著重要作用。
利鈉肽，腦鈉肽（BNP）和氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）可用於排除臨床相關的充血性心力衰竭（13-16）。 在歐洲心臟病學會（ESC）指南中，建議BNP的閾值<100 pg/mL，NT-proBNP的閾值<300 pg/mL，以排除急性充血性心力衰竭（17）。 請注意， 有症狀的慢性充血性心力衰竭 患者的閾值明顯較低（分別<35 pg/mL和<125 pg/mL）。 據報道，利鈉肽對排除充血性心力衰竭的陰性預測價值為94％至98％（17）。
如果臨床證據表明急性冠狀動脈綜合征是呼吸困難的原因，那麼連續測定心肌肌鈣蛋白（肌鈣蛋白I或肌鈣蛋白T）會有所幫助。 這可以用來高度肯定地排除急性心肌缺血（18）; 陽性測試結果的閾值（或上升閾值）取決於所使用的特定測試。 重復檢測肌鈣蛋白對急性心肌缺血的陽性預測值為75％至80％（18）。
D-二聚體是纖維蛋白水解產生的纖維蛋白降解產物；在血栓形成事件後發現它們的濃度更高。它們在肺栓塞的診斷評估中具有 較高的陰性預測價值 ，但由於 D-二聚體濃度升高並沒有特異性，因此不能用作篩查試驗 。在常規實踐中，在測量D-二聚體之前，應首先通過其他方式評估發生急性肺栓塞的可能性，例如，採用風險評分（例如Geneva評分）或更常用的 Wells評分 （e表3）。如果肺栓塞的可能性很低（或在某些情況下為中度），則正常D-二聚體濃度有很高的可能性排除肺栓塞。另一方面，如果Wells評分較高，表明很可能發生肺栓塞， 則診斷評估的下一步是影像學研究 。此外，在當前的肺栓塞診斷和治療指南中，強調了使用年齡調整後的閾值（對於年齡超過50歲的患者閾值推薦為年齡×10 µg / L）可提高D-二聚體測試的特異性，同時將其靈敏度保持在97％以上（19，20）。
患有急性肺栓塞的患者中的心肌肌鈣蛋白和利鈉肽也可能升高，導致臨床上相關的右心勞損[19]。 肌鈣蛋白實際上可以在任何急性肺部疾病中升高。 如果有任何臨床相關的右心臟勞損的證據，應通過胸腔超聲心動圖及時評估患者。
慢性呼吸困難通常是由以下幾種原因之一引起的：支氣管哮喘，COPD，充血性心力衰竭，間質性肺疾病，肺炎和精神疾病（例如焦慮症，恐慌症，軀體疾病）（3、12）。 eTable 2中給出了進一步的原因。但是，在老年多病患者中，通常很難將呼吸困難歸因於單個原因。
同樣，這里的臨床病史（包括危險因素，暴露和先前的疾病[表2，表1]）通常指向正確的診斷或至少縮小了鑒別診斷的范圍。 但是，僅一半到三分之二的情況下，就可以僅僅根據病史做出正確的診斷（21-23）。 伴隨聽診（顯示，例如，肺部充血或呼吸音缺失或增強的證據），觀察患者的呼吸模式通常會為可能的潛在疾病提供更多線索。 快速，淺呼吸 反映出間質性肺疾病的肺順應性降低，而 深，慢呼吸 是COPD的典型特徵（24）。
根據個人情況選擇進一步的診斷測試； 一種建議的通用診斷演算法已經過臨床測試（22）。 一些作者建議分多個步驟進行診斷測試，並在每個步驟中提高特異性，以便每個測試的結果都可以正確選擇下一個。
通常，僅憑病史和體格檢查就可以懷疑特定的診斷，但是，如果不可能，可以進行少量的基礎檢查，作為縮小鑒別診斷范圍和保持診斷的快速簡便的方法。 將進一步測試的需要降到最低（圖1）。 肺功能描記法可以通過區分心臟和肺部疾病來幫助確定主要原因。
根據這些初步發現，可以為下一步選擇適當類型的輔助診斷測試，例如超聲心動圖，計算機斷層掃描或有創右或左心導管進行血流動力學評估（圖1）。 初始測試的選擇尤其應取決於根據可能的診斷。 這種選擇性測試相對於更全面的測試的優勢在於可以避免過多的測試。 顯然，它的缺點是潛在的診斷延遲以及呼吸困難多因素患者可能無法得出診斷。
在某些情況下，只有通過多種檢查才能弄清呼吸困難的原因。 在一項針對1969年沒有已知心臟或肺部疾病的呼吸困難患者的研究中，試圖確定哪些參數對確定合適的進一步診斷測試類型有最大幫助（25）。 研究了以下參數：
呼吸困難患者診斷的 唯一獨立預測因素 是FEV1， NT-proBNP濃度 以及CT上氣腫改變的百分比。
支氣管哮喘–原因是氣道的慢性炎症導致氣道阻塞。患者抱怨經常有氣促發作，通常在晚上也有發作。可能存在多種過敏因素。誘發因素可能包括呼吸道刺激，過敏原暴露，運動，天氣變化和（呼吸道）感染。聽診發現由於阻塞而引起的呼氣性喘息。肺活量測定法顯示一秒鍾的呼氣量（FEV1）和呼氣峰值流量（PEF）均降低（26），這兩者在發作之間的無症狀間隔中可能是正常的。吸入支氣管擴張葯（β2-激動劑或抗膽鹼能葯）後，梗阻和症狀明顯改善。哮喘患者的急性呼吸困難發作稱為惡化。典型的臨床表現是呼吸急促，喘息和呼氣時間延長（27）。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）–根據世界衛生組織的定義，當咳嗽連續兩年內至少持續三個月時，就存在慢性支氣管炎。在COPD中，慢性炎症導致肺實質破壞，從而導致肺過度膨脹和彈性恢復力下降。 COPD通常以下氣道的固定阻塞為特徵。受影響的患者通常超過40歲，幾乎都是吸煙者或過去吸煙者（28-30）。肺功能檢查和人體體積描記法可提供進一步的診斷幫助。 Tiffeneau指數（FEV1 / IVC，其中IVC是吸氣的肺活量）通常低於0.7，並且殘留量可能會由於肺過度膨脹而升高。 一氧化碳擴散異常低表示氣腫 。胸部X線平片顯示膈肌陰影變平，並且常有肺血管的稀疏。需要住院治療的病情加重與預後差有關。慢性阻塞性肺病與左心衰竭有共同的危險因素，並且 經常與左心衰竭一起被發現 （28、29）。
許多當前或過去的吸煙者都患有類似於COPD的症狀，卻沒有達到經典的定義。在最近發表的一項研究中表明，這些患者的病情加重，日常活動減少，以及氣道改變（氣道壁增厚）的解剖學證據與COPD患者一樣。他們經常用抗氣道阻塞的葯物治療，盡管缺乏這種做法的證據（31）。
肺炎-呼吸困難是肺炎的主要症狀，主要表現在65歲以上（約80％）的患者中（29）。 胸痛，發燒和咳嗽是典型的伴隨症狀。 檢查顯示呼吸急促，吸氣啰音，有時還出現支氣管呼吸。 實驗室檢查（炎症參數；嚴重情況下動脈血氣分析中的低氧血症），胸部X線檢查以及某些情況下的胸部CT檢查有助於診斷。
CRB-65評分用於評估肺炎的嚴重程度。 每個出現的項目都會獲得一個積分：C代表新發疾病的意識障礙，R代表呼吸頻率≥30 / min，B代表收縮壓<90 mmHg，舒張壓≤60 mmHg，65歲以上≥65。 該分數可以作為住院需求的指南。 得分為0的患者通常可以在醫院外接受治療； 得分為1的低氧血症和合並症應住院治療； 得分為2分或更高的患者均應入院（32，33）。
間質性肺疾病-患者報告慢性呼吸急促和乾咳，並且他們經常吸煙（34）。 檢查發現肺底有啰音，有時還會發現杵狀指。
肺功能測試顯示低肺活量（VC）和總肺活量（TLC），正常的高Tiffeneau指數以及減少的CO擴散。 間質性肺疾病的鑒別診斷是復雜的，並且從一種類型的間質性肺疾病到另一種類型，其預後和治療也不同。 最好咨詢肺科醫生（29、35）。
肺栓塞-急性肺栓塞的臨床表現通常以急性發作的呼吸困難為特徵。 患者常報告胸膜疼痛，有時咯血。 檢查發現呼吸淺和心動過速。 通常有證據表明下肢深部靜脈血栓形成是肺栓塞的來源（19）。
充血性心力衰竭—伴隨呼吸困難，還有其他症狀，包括疲勞，運動耐力下降和體液瀦留（17）。 常見原因是晚期冠心病，原發性心肌病，高血壓和瓣膜性心臟病。 射血分數降低（HFrEF）的心力衰竭即左心室射血分數（LVEF）小於40％的心臟衰竭與心臟充盈壓高的保留射血分數（HFpEF）的心力衰竭之間存在著重要的臨床區別 （圖2）。 還有一種新近描述的實體，稱為具有中程射血分數的心力衰竭（HFmrEF，其有舒張功能障礙的徵象，並且LVEF在40％至49％之間）（17）。 在所有類型的充血性心力衰竭中，搏出量和心輸出量都會減少。
超聲心動圖是主要的診斷測試。 它可以藉助替代參數來評估收縮和/或舒張功能的降低（圖2）（36）。
冠心病 —呼吸困難也可能是冠狀動脈狹窄的症狀，雖然它不是「經典」症狀（37）。 它可以與心絞痛同時存在，也可以作為冠心病的主要或唯一症狀，例如在糖尿病患者中。
病史，特別是呼吸困難發作的時間和地點（壓迫感，寒戰等）通常提示冠心病是潛在的原因。 來源不明的呼吸困難患者應評估可能的冠心病。 該評估包括常規的測功學以及與影像學研究相結合的壓力測試，例如應力超聲心動圖，心肌灌注顯像和應力磁共振斷層掃描。 提示陽性發現後應進行心臟導管檢查（37）。
呼吸困難更常見於急性冠狀動脈綜合征或心肌梗塞以及心源性休克中由於低心排量引起的症狀群的一部分（18、39）。
瓣膜性心臟病–特別是在老年患者中，瓣膜性心臟病是呼吸困難的進一步可能原因。 最常見的瓣膜疾病是主動脈瓣狹窄和二尖瓣關閉不全（40）。主動脈瓣狹窄的典型發現包括身體機能下降，暈厥和頭暈發作，有時還出現類似於心絞痛的胸痛。 聽診通常指向診斷（在第二肋間間隙胸骨旁聽到最大的收縮期心臟雜音，並傳導至頸動脈）。 二尖瓣關閉不全的患者表現出心力衰竭的跡象。 由於左心房容量超負荷，心電圖常顯示出房顫。 在這里，聽診也指向診斷（心臟頂上的全收縮期雜音，有時投射到腋窩中）。 超聲心動圖是權威的診斷研究。
心臟病和肺部疾病通常同時出現在同一患者中。 如果在這兩個器官系統之一中發現呼吸困難的原因，則必須繼續在另一個器官系統中尋找可能的其他原因，因為合並症很常見。
世界衛生組織（WHO）將貧血定義為男性的血紅蛋白（Hb）值低於8.06 mmoL/L（13 g/dL）或女性低於7.44 mmoL / L（12g/dL）。對於呼吸困難沒有明顯的Hb閾值。貧血需要在所有情況下進行進一步的診斷評估，尤其是當Hb濃度低於11g/dL或由於不清楚的原因而下降時。
會影響呼吸道的耳鼻喉疾病也會引起呼吸困難。 在上呼吸道障礙中，除呼吸困難以外的主要症狀是喘鳴（支氣管肺氣道受損時為呼氣，聲門上氣道受損時為吸氣， 聲門處或聲門下方為雙相呼吸道受損 ）。 一條經驗法則指出， 當潮氣量減少30％時會出現呼吸困難 （e1）。 可能的原因包括先天性畸形，感染，創傷，瘤形成和神經源性障礙。
可能引起呼吸困難的神經肌肉疾病包括肌肉疾病，例如杜氏肌營養不良，肌無力，運動神經元疾病，例如肌萎縮性側索硬化和神經病，例如格林-巴利綜合征（e1）。 在大多數情況下，這些疾病除了呼吸困難外，還有其他神經系統表現。
在進行了廣泛的體格檢查後，諸如焦慮症，恐慌症，軀體化障礙或「功能性疾病」之類的精神疾病應被視為排除診斷。 通過分心或體育鍛煉來改善呼吸困難可能是此類干擾的線索。
最後，值得一提的是醫源性（葯理）呼吸困難的原因。 非選擇性β受體阻滯劑 可通過其β2阻滯作用引起支氣管痙攣，從而引起呼吸困難發作。 抑制環加氧酶1的非甾體類抗炎葯 通過增加脂加氧酶的活性導致花生四烯酸向白三烯的轉化增加； 白三烯反過來會引起支氣管收縮。 此外，乙醯水楊酸（該類葯物的成員）如果以高劑量服用，也會通過中樞受體引起呼吸困難。 盡管最初的PLATO研究（e2）顯示它在13.8％的患者中出現，但血小板凝集抑制劑替格瑞洛引起的呼吸困難在常規實踐中無疑是罕見的事件。 該作用可能是由 腺苷受體 介導的。