論述常用的顆粒劑制備方法與原理

A. 西葯制顆粒的方法和技巧

顆粒劑的制備方法 點擊次數：10 發布時間：2010-3-13 1、制軟材。 將葯物與稀釋劑（如澱粉、乳糖、蔗糖等），必要時還加入崩解劑（如澱粉、纖維素衍生物等）充分混勻，加入適量的水或其他粘合劑混合制軟材。混合可用各種類型的混合機進行。由於制粒後不能再添加崩解劑，所以選用粘合劑時要注意的是，粘合劑不應影響顆粒的崩解。可根據經驗「手握成團，輕壓即散」為准。 2、制濕顆粒。 顆粒的制備常採用擠出制粒法。將軟材用機械擠壓通過篩網，即可製得濕顆粒。除了這種傳統的過篩制粒方法外，近年來開發了許多新的制粒方法和設備應用於生產實踐，其中最典型的就是流化（沸騰）制粒。流化制粒可在一台機器內完成混合、制粒、乾燥，因此稱為「一步制粒法」。 3、顆粒的乾燥。 除了流化或噴霧制粒法製得的顆粒已被乾燥以外，其他方法製得的顆粒必須再用適宜的方法加以乾燥，以除去水分、防止結塊或受壓變形。常用的方法有：箱式乾燥法、流化床乾燥法等。 4、整粒與分級。 在乾燥過程中，某些顆粒可能發生粘連甚至結塊，所以必須通過整粒以製成一定粒度的均勻顆粒。一般採用過篩的方法整粒和分級。具體操作時，一般按粒度規格的上限，過一號篩，把不能通過的部分進行適當粉碎，然後再按照粒度規格的下限，過四號篩，以進行分級，除去粉末部分。 5、包衣。 為達到矯味、矯嗅、穩定、緩釋、控釋或腸溶等目的，可對顆粒劑進行包衣，一般採用薄膜衣。對於有不良嗅味的顆粒劑，可將芳香劑溶於有機溶劑後，均勻噴入干顆粒中並密閉一定時間，以免揮發損失。除用濕法制粒外，顆粒劑也可採用干法制粒、包衣機轉動制粒等方法制備。 6、質量檢查與分劑量。 將製得的顆粒進行含量檢查與粒度測定等，按劑量裝入適宜袋中。顆粒劑的貯存基本與散劑相同，但應注意均勻性，防止多組分顆粒的分層，防止吸潮。

B. 制顆粒有哪些方法各種方法制粒方法所用物料有什麼區別

（一）擠出制粒
葯粉加入潤濕劑或粘合劑製成軟材後，強制擠壓通過一定孔徑的篩網或孔板制粒。
設備：搖擺式制粒機、旋轉式制粒機等。
（二）高速攪拌制粒
葯粉、輔料、粘合劑，用高速旋轉攪拌器混合並製成顆粒。
（三）流化噴霧制粒
用氣流使葯粉成懸浮流化狀態，噴入粘合劑液體，使粉末凝結成粒的方法。適用於對濕和熱敏感的葯物制粒。
優點：製得顆粒粒度均勻、完整、流動性好；簡化工序。
缺點：動力消耗大，葯物粉末飛揚。
（四）噴霧乾燥制粒
葯物濃縮液與壓縮空氣混合形成霧滴，在乾燥室很快被乾燥成球狀粒子。適用於中葯全浸膏片濃縮液直接制粒。
（五）滾轉法制粒
浸膏或半浸膏細粉與適宜輔料混勻，轉動，滾轉中將潤濕劑乙醇或水呈霧狀噴入，潤濕粘合成粒。適用於中葯浸膏粉、半浸膏粉及粘性強的葯粉制粒。
（六）滾壓法制粒
葯物與輔料混勻，滾動圓筒壓成薄片，顆粒機破碎成顆粒。
（七）重壓法制粒（壓片法）
葯物與輔料混勻，壓片機壓成大片，破碎成顆粒。
（六）、（七）為干法制粒，物料不經濕、熱的過程，對濕、熱敏感物料適用。

C. 顆粒劑的制粒方法有哪些

制備工藝流程：

原料處理——》提取液的精製——》制軟材——》制顆粒——》乾燥——》整粒——》質檢，包裝

以感冒退熱顆粒說明其制劑操作方法：

處方：大清葉50克，板藍根50克，連翹25克，拳參25克，製成顆粒200克

製法：取葯加水1200ml、900ml煎煮各0.5h,合並煎液，過濾濃縮為150ml，冷卻後加等量乙醇攪勻，靜置24h以上，取上清液，抽濾，濾液濃縮為10-15ml清膏，加入蔗糖：糊精3：1（過80目篩）約150g，混勻，制軟材，擠壓制粒，乾燥，整粒，過12目篩，分裝後即得。

制粒方法有如下圖：

D. 制顆粒有哪些方法各種制粒方法所用物料有什麼區別

流化床制粒過程中微粒長大的機理分為：包衣長大和團聚長大，包衣長大是指粘合劑以霧滴形式鋪展在顆粒表面，層層包裹，使顆粒長大；團聚長大是指兩個或兩個以上的顆粒由粘合劑形成的液體橋或固體橋而團聚在一起，使顆粒長大。在制粒過程中，經常遇到的問題有：
1、 制粒結束後顆粒粒徑分布較寬，且細粉太多
風機頻率太高或噴槍位置較高，增加了粘合劑的溶劑揮發，造成物料不能完全潤濕，顆粒間不能形成穩定的固體橋，呈現噴霧乾燥現象，阻斷顆粒團聚長大；
粘合劑的用量較少，增加粘合劑的用量，使較多的顆粒間形成固體橋，促進顆粒長大；
粘合劑的種類或濃度不合適,顆粒間不能形成穩定的固體橋，建議更換粘度較大的粘合劑，但同時需注意粘合劑粘度太大造成堵槍；
噴槍的噴霧范圍小於物料床的面積，造成中間物料因接觸較多粘合劑而形成較大顆粒，而外圍物料因接觸粘合劑較少而形成的顆粒較小。此時應調節噴槍的噴霧范圍使其與物料床面積相同（若粘合劑噴霧范圍過大，則造成濕物料貼壁）。此外也可調整物料的流化狀態，若物料的流化狀態好，也能使物料顆粒的粒徑分布較窄；
若粘合劑的用量加大後仍出現細粉太多現象，則有可能是由於粘合劑。
2、 製得的顆粒中有較大顆粒，甚至塌床
顆粒較大的原因是粘合劑與顆粒接觸後不能及時乾燥，粘合劑在大量粉末顆粒間形成液體橋使物料團聚成較大顆粒。防止形成較大顆粒或塌床的方法有：
增加霧化壓力或降低供液速度，使霧滴減小，粘合劑與顆粒接觸後及時乾燥，防止粘合劑與大量物料團聚；
增加風機頻率 ，改善物料流化狀態，防止物料粘連結塊；
升高進風溫度，使霧滴與顆粒接觸後能及時乾燥，防止物料繼續長大。
注意空氣濕度，當空氣濕度較大時，物料的乾燥效率降低，因此，應降低供液速或提高進風溫度。

E. 目前常用的制粒技術有哪幾種

濕法制粒（wet granulation）是在葯物粉末中加入液體粘合劑，靠粘合劑的架橋或粘結作用使粉末聚結在一起而制備顆粒的方法。由於濕法制粒的產物具有外形美觀、流動性好、耐磨性較強、壓縮成形性好等優點，在醫葯工業中的應用最為廣泛。而對於熱敏性、濕敏性、極易溶性等特殊物料可採用其它方法制粒。

（一）制粒機理

1．粒子間的結合力

制粒時多個粒子粘結而形成顆粒，Rumpf提出粒子間的結合力有五種不同方式[10]：

（1）固體粒子間引力 固體粒子間發生的引力來自范德華力（分子間引力）、靜電力和磁力。這些作用力在多數情況下雖然很小，但粒徑＜50μm時，粉粒間的聚集現象非常顯著。這些作用隨著粒徑的增大或顆粒間距離的增大而明顯下降，在干法制粒中范德華力的作用非常重要。

（2）自由可流動液體（freely movable liquid）產生的界面張力和毛細管力 以可流動液體作為架橋劑進行制粒時，粒子間產生的結合力由液體的表面張力和毛細管力產生，因此液體的加入量對制粒產生較大影響。液體的加入量可用飽和度S表示：在顆粒的空隙中液體架橋劑所佔體積（VL）與總空隙體積（VT）之比，即 。

液體在粒子間的充填方式由液體的加入量決定，參見圖16-25。(A)乾粉狀態；(a)S≤0.3時，液體在粒子空隙間充填量很少，液體以分散的液橋連接顆粒，空氣成連續相，稱鍾擺狀（penlar state）；(b)適當增加液體量0.3＜S＜0.8時，液體橋相連，液體成連續相，空隙變小，空氣成分散相，稱索帶狀(funicularstate)；(c)液體量增加到充滿顆粒內部空隙（顆粒表面還沒有被液體潤濕）S≥0.8時，稱毛細管狀(capillary state)；(d)當液體充滿顆粒內部與表面S≥1時，形成的狀態叫泥漿狀(slurry state)。毛細管的凹面變成液滴的凸面。

一般，在顆粒內液體以懸擺狀存在時，顆粒鬆散；以毛細管狀存在時，顆粒發粘，以索帶狀存在時得到較好的顆粒。可見液體的加入量對濕法制粒起著決定性作用。

（3）不可流動液體（immobile liquid）產生的附著力與粘著力 不可流動液體包括高粘度液體和吸附於顆粒表面的少量液體層（不能流動）。因為高粘度液體的表面張力很小，易塗布於固體表面，靠粘附性產生強大的結合力；吸附於顆粒表面的少量液體層能消除顆粒表面粗糙度，增加顆粒間接觸面積或減小顆粒間距，從而增加顆粒間引力等，如圖16-26A[11]。澱粉糊制粒產生這種結合力。

（4）粒子間固體橋（solid bridges） 固體橋（圖16-26B）形成機理可由以下幾方面論述。①結晶析出?架橋劑溶液中的溶劑蒸發後析出的結晶起架橋作用；②粘合劑固化?液體狀態的粘合劑乾燥固化而形成的固體架橋；③熔融?由加熱熔融液形成的架橋經冷卻固結成固體橋。④燒結和化學反應產生固體橋。制粒中常見的固體架橋發生在粘合劑固化或結晶析出後，而熔融?冷凝固化架橋發生在壓片，擠壓制粒或噴霧凝固等操作中。

（5）粒子間機械鑲嵌(mechanical interlocking bonds) 機械鑲嵌發生在塊狀顆粒的攪拌和壓縮操作中。結合強度較大（如圖16-26C），但一般制粒時所佔比例不大。

由液體架橋產生的結合力主要影響粒子的成長過程，制粒物的粒度分布等，而固體橋的結合力直接影響顆粒的強度和其它性質，如溶解度。

濕法制粒首先是液體將粉粒表面潤濕，水是制粒過程中最常用的液體，制粒時含濕量對顆粒的長大非常敏感。研究結果表明，含濕量與粒度分布有關，即含濕量大於60%時粒度分布較均勻，含濕量在45%～55%范圍時粒度分布較寬。科學家們為找到最適宜含濕量的計算方法作了不少努力，普遍認為濕式轉動制粒時第一粒子間的液體以毛細管狀存在。

2．從液體架橋到固體架橋的過渡

在濕法制粒時產生的架橋液經乾燥後固化，形成一定強度的顆粒。從液體架橋到固體架橋的過渡主要有以下二種形式：

（1）架橋液中被溶解的物質（包括可溶性粘合劑和葯物）經乾燥後析出結晶而形成固體架橋。

（2）高粘度架橋劑靠粘性使粉末聚結成粒。乾燥時粘合劑溶液中的溶劑蒸發除去，殘留的粘合劑固結成為固體架橋。

F. 沖劑顆粒是如何製作的

沖劑製作方法一、
1、在擠出法制粒中制備軟材很關鍵，判斷方法：制軟材是擠出法制粒中最關鍵的一步，判斷標准為「手捏成團，輕按即散」或「握之成團、輕壓即散」。
2、糖粉與糊精是顆粒劑制備中常用的輔料，其與稠膏比例一般為：稠膏：糖粉：糊精的比例為1：3：1
3、顆粒劑制備中若軟材過粘而形成團塊不易通過篩網，可採取加適量高濃度的乙醇措施解決： 軟材過軟時可酌加加葯材細粉；軟材太干而粘性不足可加適量粘合劑；軟材過粘必須降低粘度，而加高濃度的乙醇可以起到分散的作用，而加大投料量及擰緊過篩用篩網對解決該問題沒有幫助。
4、一般流化噴霧制粒制粒方法多用於無糖型及低糖型顆粒劑的制備
5、酒溶性顆粒劑一般以60%濃度的乙醇作為溶劑
6、混懸性顆粒劑的葯料處理原則錯誤的是：糖粘性成分的葯材宜粉碎成細粉
7、泡騰性顆粒劑的泡騰物料為：A+C
8、關於水溶性顆粒劑的質量要求是：含水量在5.0%以內。
9、顆粒劑對粒度的要求：不能通過1號篩和能通過4號篩的顆粒和粉末總和不得超過8.0%
10、顆粒劑溶化性的要求：可溶性顆粒劑包括水溶性和酒溶性兩種，後者熱水沖服顯然不能全部溶化。
11、我國葯典對顆粒劑裝量差異檢查有詳細規定，應怎樣檢驗：不得有1袋（或瓶）超出限度1倍。

二、
1、制粒時軟材形成團塊不易壓過篩網，原因： 軟材過粘
2、制粒時軟材通過篩網後呈疏鬆的粉粒或細粉過多， 原因：軟材太干
3、制粒時軟材易粘附或壓出的顆粒成條狀， 原因：軟材過軟
4、以葯材細粉作為輔料可用作混懸性顆粒劑的制備
5、採用水提醇沉工藝一般用作水溶性顆粒劑的制備
6、以枸櫞酸作為輔料可用作泡騰性顆粒劑的制備
7、用酒沖服飲用的是酒溶性顆粒劑

三、
1、顆粒劑的理解正確：顆粒劑是指葯材提取物與適宜的輔料或葯材細粉製成的乾燥顆粒狀制劑；它是在湯劑和糖漿劑的基礎上發展起來的；由於貯存過程呈固體乾燥狀態，含水量低，因此制劑穩定性好，而當使用時用開水（或酒）沖服，呈液體狀態，葯物高度分散在溶媒中易吸收，因此奏效快。2000版《中國葯典》一部收載中葯顆粒劑29種
2、水溶性顆粒劑在制備過程中可以採用的精製方法：水提醇沉法是較多採用的方法，但最新研究發現醇沉過程在除去雜質的同時，往往損失較大量的有效成分，因此一些新的凈化方法在不斷研究，出現了很多好的方法，這些方法中就包括高速離心法、超濾法、絮凝沉澱法、大孔吸附樹脂法等。
3、可用於顆粒劑制粒的方法：擠出制粒法是將輔料與葯物稠膏在適宜容器內混勻制軟材，通過搖擺式制粒機以擠壓方式制粒；快速攪拌制粒是固體輔料、葯物細粉與稠膏共置快速攪拌容器內，通過調整攪拌槳轉速使物料沿器壁拋起通過高速旋轉的制粒刀而制粒；流化噴霧制粒又稱沸騰制粒，是先將葯粉呈流化態，再將葯液或粘合劑以霧狀間歇噴入，使粉末被潤濕而凝結成多孔狀顆粒；干法制粒是將葯粉直接壓成薄片，再打碎成顆粒；包衣鍋滾轉制粒是先將葯粉置包衣鍋中再噴入粘合劑制粒。
4、顆粒劑制備中濕顆粒乾燥的注意事項：若乾燥濕顆粒時溫度迅速上升，將使顆粒表面乾燥過快而形成一層硬殼影響內部水分繼續蒸發，造成所謂「假干」，此外顆粒中若有糖粉驟遇高溫時會熔化而使顆粒變得堅硬，因此要逐漸升溫。
5、酒溶性顆粒劑一般採用浸漬法、滲漉法迴流法方法制備：酒溶性顆粒劑為可溶性顆粒劑，要求澄明度，煎煮法所得成分為極性很強的物質，很多不溶於一定濃度的乙醇中；水蒸氣蒸餾法是用於提取揮發油的方法。
6、酒溶性顆粒劑： 酌加冰糖以矯味；為節約葯材可將葯材粉碎成細粉充當輔料是制備混懸性顆粒劑時的原料葯處理方法。
7、泡騰性顆粒劑：有機酸與弱鹼在水中可發生中和反應，也就是說飲用時有機酸已經反應掉，起矯味作用的是生成的二氧化碳在水中呈酸性，能刺激味蕾而矯味。