⑴ 血小板低
特比澳【葯品名稱】 通用名：重組人血小板生成素注射液 商品名：特比澳 英文名：Recombinant Human Thrombopoietin Injection 漢語拼音：Chongzu Ren Xuexiaoban Shengchengsu Zhusheye 主要組成成份：重組人血小板生成素、人血白蛋白、氯化鈉 【性狀】 本品為無色澄明液體，無肉眼可見不溶物。 【葯理毒理】 1、葯理 血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核細胞生長及分化的內源性細胞因子，對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細胞的增殖和多倍體巨核細胞的發育及成熟，從而升高血小板數目。重組人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重組技術由中國倉鼠卵巢細胞表達，經提純製成的全長糖基化血小板生成素，與內源性血小板生成素具有相似的升高血小板的葯理作用。 一次大劑量60Co g射線全身照射獼猴造成骨髓抑制模型後，分別皮下注射rhTPO 150U/Kg、600 U/Kg和人血白蛋白20mg/ Kg，每日一次，連續給葯20天。實驗結果顯示，rhTPO使低谷期的血小板計數平均值升高，處於低值的時間縮短，並使骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率升高。其最低有效劑量為每日150 U/Kg。 Balb/c系小鼠腹腔注射卡鉑150mg/kg造成血小板減少模型，經腹腔分別給予rhTPO1.1×102U、1.1×103U、1.1×104U/kg及生理鹽水，每日一次，連續給葯rhTPO 1.1×103U/kg以上各劑量組能明顯減緩卡鉑所致血小板數下降。 具有巨核細胞抗原表達的HEL和DAMI細胞系及正常人骨髓細胞的體外培養體系中，加入rhTPO能特異地提高巨核細胞系和正常人骨髓單個核細胞CD41抗原的表達，並且促進巨核細胞集落（CFU-Meg）形成。 2、毒理 （1）急性毒性：rhTPO1.35×105U/kg和2.25×105U/kg（相當於臨床推薦給葯劑量的900和1500倍）分別給予大鼠和小鼠尾靜脈緩慢注射，給葯後即刻及14天內動物未出現毒性反應或死亡。內臟病理組織學檢查未見異常。此外，給大鼠和小鼠背部皮下注射rhTPO1.8×105U/kg和4.5×105U/kg（相當臨床推薦劑量1200和3000倍），給葯後動物無明顯毒性反應。觀察14天動物未出現毒性反應和死亡。病理組織學檢查各主要臟器未見異常。 （2）慢性毒性：Wistar系大鼠經皮下注射rhTPO連續35天，劑量為1.5×104U/kg、7.5×103U/kg和1.5×103U/kg（分別相當臨床推薦用葯劑量的100倍、50倍和10倍），兩組對照組分別注射0.5%人血白蛋白和生理鹽水。大鼠的一般狀況、飼料的利用率、白細胞分類、凝血時間、尿常規及病理組織學檢查結果表明，rhTPO各組與對照組在不同時間點均無顯著性差別。給葯三周後，末梢血小板總數隨給葯周數增加持續顯著下降，且劑量高組下降更顯著。停葯後高、中劑量組骨髓巨核系恢復緩慢。說明高、中劑量組給葯兩周後產生明顯蓄積毒性。低劑量組給葯四周時產生蓄積毒性，但停葯兩周能明顯恢復至給葯前水平，且骨髓巨核系也明顯恢復正常。rhTPO 1.5×103U/kg應視為大鼠皮下給葯無明顯毒副作用的劑量。 24隻獼候皮下分別注射rhTPO 9×102U/kg、1.8×103U/kg、5.4×103U/kg（分別相當臨床推薦用葯劑量的6倍、12倍、36倍）、0.5%人血白蛋白、生理鹽水，給葯30天至停葯28天觀察結果表明，雌雄獼候一般狀況、食慾、體重、體溫、血清十項生化和尿十項檢測、 心電圖和病理組織學檢查在各組中無明顯差別。其中中、高劑量給葯30天引起獼猴由給葯早期末梢血小板總數急劇增加至給葯後血小板總數急劇減少，且血小板總數恢復緩慢。表明大劑量、長時間連續給葯在促進血小板急劇生成後，引起獼候巨核系生成血小板障礙。低劑量組連續給葯30天對獼猴沒有產生明顯蓄積毒性。rhTPO 9×102U/kg應視為對獼候無明顯毒副作用的劑量。 （3）致突變毒性：rhTPO對NIH系小鼠骨髓多染紅細胞無誘發微核率升高的作用。rhTPO 3×103U、1.5×103U、7.5×102U、3.8×102U、1.9×102U 5個劑量組均不誘發鼠傷寒沙門氏菌基因突變。rhTPO在2.4×104U/ml劑量下對人二倍體細胞沒有致染色體畸變作用。本品在常規微核試驗、Ames試驗和染色體試驗的結果均為陰性。 【葯代動力學】 正常人單次皮下注射rhTPO葯代動力學研究：受試者隨機分為150U/kg、300U/kg、600U/kg三個劑量組，每組8例，共24例，結果顯示在體內的吸收與消除過程基本符合線性動力學特徵，三個劑量組的T1/2Ka分別為2.5±1.1h、3.2±2.6h和4.2±2.4h，Tmax分別為9.0±1.9h、10.8±2.4h和11.8±5.4h。rhTPO消除比較緩慢，體內半衰期較長。三個劑量組消除半衰期相近，分別為46.3±6.9h、40.2±9.4h和38.7±11.9h。 多次皮下注射rhTPO葯代動力學研究：8名患者分為隔日給葯組（隔日皮下注射rhTPO 1.0mg/kg，相當於300U/kg，共7次）和每日給葯組（每日皮下注射rhTPO1.0mg/kg，相當於300U/kg，共14次）兩組，每組4例。隨給葯次數的增加，每個受試者的血葯濃度隨之升高，隔日給葯組和每日給葯組的谷濃度（Cmin）分別在5次和7次給葯後達到穩態水平，穩態Cmin分別為1637±969pg/ml和2096±1736pg/ml。兩組的峰濃度（Cmax）的變化趨勢與谷濃度相似，穩態峰Cmax分別為2135±1095pg/ml和4193±3436pg/ml。每個受試者第1次給葯後的AUC以及Tpeak和t1/2等葯代動力學參數與末次給葯後相比無明顯差異，即無時間依賴性的葯代動力學變化。多次皮下注射rhTPO，血葯濃度升高的水平與給葯的累積劑量正相關，在給葯14次內，葯物在體內無蓄積傾向。 【臨床研究】 1、I期臨床研究 I期27例正常人接受單次皮下注射給葯耐受試驗，給葯劑量分別為75U/kg、150U/kg、300U/kg和600U/kg 4組，每組例數分別為3、6、9、9。單次皮下注射rhTPO有劑量依賴性升血小板作用，在150U/kg~600U/kg劑量下，平均比給葯前升高24% ~52%，個別受試者升高100%。血小板計數於給葯後第10 ~14天升至高峰，給葯後21天時基本回落至給葯前水平。1例出現一過性低熱和乏力，1例出現嗜睡，均自然消退。1例一過性ALT和AST輕度升高，一周後恢復正常。I期7例血液腫瘤患者接受連續皮下注射給葯耐受試驗，給葯劑量為每次300U/kg，每日一次，連續7~14天。受試者的血小板計數出現不同程度升高，約在開始給葯的第14 ~28天達到高峰。1例受試者於給葯的第7天出現右脛骨疼痛，對症處理兩天後疼痛緩解，後續給葯期間未再出現疼痛，1例一過性ALT和AST輕度升高，一周後恢復正常。 2、II期臨床研究 62例接受化療的實體腫瘤患者採用隨機交叉自身對照方法，治療周期於化療結束後6 ~24小時皮下注射rhTPO 300U/kg，每日一次，療程7~14天，對照周期化療後不注射rhTPO作為自身對照。治療周期與對照周期化療後血小板下降的最低值分別為61±51×109/L和48±35×109/L （P