黃包素使用方法

1. 狼瘡腎炎的治療方法有哪些

(一)治療
對狼瘡性腎炎的治療，應根據臨床表現、實驗室檢查和病理變化來決定治療方案。一般認為，臨床症狀輕微，腎小球結構正常或輕微病變，輕度系膜增生者，可用抗瘧葯、阿司匹林(乙醯水楊酸)或NSAID等治療，可同時加用小劑量激素口服。膜型狼瘡性腎炎，多用激素加細胞毒葯物治療，但要注意本型治療後蛋白尿難以完全陰轉，而病情發展多呈良性經過，因此，在治療過程中，要防止治療過度而冒葯物毒副作用的危險。WHOⅢ型和Ⅳ型(尤其是WHOⅣ型)在臨床上多表現為腎病綜合征或急進性腎炎，甚至出現進行性腎功能衰竭，多主張激素加細胞毒性葯物聯合治療。下面的治療方法主要針對表現為腎病綜合征的LN。
1.糖皮質激素自1948年腎上腺皮質激素首次被用於治療SLE後，糖皮質激素(簡稱激素)目前仍然是治療LN的傳統葯物。一般選擇標准療程的潑尼松治療，即首始治療階段，予潑尼松1～1.5mg/(kg·d)，每天晨頓服，8周後開始減量，每周減原用量的10%，至小劑量[0.5mg/(kg·d)]時，視情況維持一段時間後，繼續減量至維持量(隔天晨0.4mg/kg)。現認為如終生服葯可以減輕復發。有學者認為對腎病綜合征型LN，如首始治療階段激素劑量不足則往往無效，腎小球損害會持續發展而導致尿毒症。對表現為重症腎病綜合征或伴有急進性腎功能衰竭者，可先予甲潑尼龍0.5～1.0g加入生理鹽水中靜脈滴注，沖擊治療3天，再改為標准療程潑尼鬆口服治療。在激素治療首始階段，可配合滋陰降火中葯，以減少外源性大劑量激素的副作用，在激素撤減至小劑量以後，酌加補氣溫腎中葯，以防止病情反跳和激素撤減綜合征。
2.細胞毒性葯物臨床實踐表明細胞毒性葯物聯合激素治療較單純應用激素治療者療效要好得多。常用的細胞毒性葯物有：
(1)環磷醯胺(CTX)：在眾多的細胞毒性葯物中，環磷醯胺(CTX)是最為廣泛用於治療LN的葯物。狼瘡性腎炎患者用激素加環磷醯胺(CTX)治療，對保存腎功能、減少腎臟死亡率較單純使用激素治療療效更明顯。重復腎活檢顯示，使用激素加環磷醯胺(CTX)治療的患者，其腎臟狼瘡活動指數和慢性指數均低於單純應用激素的患者。激素治療失敗的患者，如加用環磷醯胺(CTX)也能取得良效。近年來有資料顯示，大劑量靜脈環磷醯胺(CTX)沖擊治療對腎臟的保護效果比口服為好，並且各種副作用反而更輕。靜脈環磷醯胺(CTX)沖擊療法國外多採用每次0.75～1.0g/m2，每月1次，用6次後改為每3個月1次，共2年，同時口服小劑量潑尼松(0.5mg/kg)。對於高度狼瘡活動者，也可採用2周沖擊的方法，即在標准激素治療的同時，予以環磷醯胺(CTX)8～12mg/kg加入生理鹽水中靜脈點滴或靜注，連續2天，每隔2周沖擊1次，至累積總量為150mg/kg後，改為每3個月沖擊1次，直至病情穩定1～2年後可考慮停止環磷醯胺(CTX)沖擊治療。美國NIH研究小組的研究結果顯示，長療程環磷醯胺(CTX)治療組(環磷醯胺0.5～1.0g/m2靜脈滴注，每月1次，6次後改為每3個月1次，共2年)對保護腎功能、減少狼瘡復發的效果明顯好於短療程環磷醯胺(CTX)治療組(環磷醯胺0.5～1.0g/m2靜脈滴注，每月1次，共6次)。
1998年Brodsky等報道靜脈注射大劑量環磷醯胺(CTX)[50mg/(kg·d)]，連續4天，配合重組人體粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，而不移植造血幹細胞治療SLE獲得成功。不移植造血幹細胞能恢復造血功能的理論依據是骨髓幹細胞表達高水平的醛脫氫酶，可保護幹細胞免受環磷醯胺(CTX)的細胞毒作用。此方法尚有待進一步的臨床觀察。
環磷醯胺(CTX)進入體內代謝後約20%從腎臟排泄，因此，當患者Ccr<30ml/min時，要適當減少用葯劑量。另環磷醯胺(CTX)不能被透析完全清除，因此透析患者用量要減少，約為原量的75%。
(2)硫唑嘌呤：硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)具有免疫抑製作用，其能直接抑制B細胞功能，耗竭T淋巴細胞，並能減少狼瘡病人的免疫復合物在腎臟沉積，此外尚有非特異性抗炎作用。有資料顯示，激素加口服硫唑嘌呤(Aza)治療與激素加靜脈環磷醯胺(CTX)治療具有相同的療效，而且不良反應更少。但對本葯的研究報道相對較少，有待進一步觀察，另其對急性或嚴重SLE患者的療效不及靜脈環磷醯胺(CTX)。近年來多主張環磷醯胺(CTX)沖擊治療6～8次後改為口服硫唑嘌呤(Aza)治療，待病情穩定後再考慮撤葯。在常規免疫抑制葯量[2～2.5mg/(kg·d)]下長期應用硫唑嘌呤(Aza)的副作用少見。
3.環孢素環孢素(cyclosporineA，CsA)目前越來越多用於SLE，特別是LN的治療。1989年Favre等報道了26例LN患者每天使用環孢素(CsA)5mg/kg治療2年後，疾病活動指數、淋巴細胞活化指數明顯降低，組織學顯示狼瘡活動指數和慢性指數也明顯降低，尿蛋白明顯減少，腎功能有輕度改善，並且減少了激素用量。Balletta等(1992)對兩組LN患者進行環孢素(CsA)3mg/(kg·d)聯合潑尼松與單獨使用潑尼松治療的對照研究，發現12個月後，盡管兩組的Cer均無明顯改善，但環孢素(CsA)治療組尿蛋白從而2.7g/24h減少到0.3g/24h，而單用激素組尿蛋白從2.1g/24h增加至2.6g/24h。我院曾報道環孢素(CsA)與環磷醯胺(CTX)沖擊療法總體療效相似，環孢素(CsA)能早期誘導LN臨床緩解，減少激素和環磷醯胺(CTX)用量及其相應的副作用。我們也曾報告，在臨床中對某些激素加環磷醯胺(CTX)治療無效或因種種原因不能使用環磷醯胺(CTX)治療的患者，採用環孢素(CsA)聯合激素治療成功。Hussein等(1993)用環孢素(CsA)治療5例女性LN，其中2例孕婦也獲得良好療效，並正常順產嬰兒良好，因此有認為環孢素(CsA)可代替環磷醯胺(CTX)用於孕婦狼瘡的治療。一般環孢素(CsA)用量為5mg/(kg·d)，分2次口服，服用3個月，以後每月減1mg/kg至23mg/(kg·d)做維持治療。在有條件測定血葯濃度的單位，血葯谷濃度應維持在250～350ng/ml。應用期間必須密切監測肝腎功能，另本葯還存在著停葯後極易復發的問題，且葯費昂貴，目前仍暫不推薦作為第一線治療葯物。FK506是另一種與環孢素(CsA)具有相似作用機制的葯物，但毒副作用低於後者，也有用於治療SLE的報道。
4.霉酚酸酯霉酚酸酯(mycophenolatemofetil，MMF)是一種新一代的免疫抑制葯，其作用機制為：選擇性抑制淋巴細胞鳥嘌呤經典合成途徑，抑制T和B細胞增殖，抑制抗體生成;還可阻斷細胞表面黏附分子合成，抑制血管平滑肌細胞增殖。1997年Corna等首先報道霉酚酸酯對實驗性狼瘡性腎炎治療有明顯效果，隨後，有學者將之用於對CTX無效或不能耐受的狼瘡性腎炎患者，蛋白尿明顯減少，腎功能穩定。1998年國內也有報道用霉酚酸酯(MMF)治療17例難治性Ⅳ型LN患者3～9個月，蛋白尿明顯減少，重復腎活檢示腎小球活動性病變顯著減輕。近年我們應用霉酚酸酯(MMF)治療LN，初步結果令人滿意。目前，霉酚酸酯(MMF)對LN的治療尚缺乏多中心、大樣本、長時期的觀察，有待進一步深入研究。由於霉酚酸酯(MMF)副作用輕，肝腎毒性小，無骨髓抑製作用，應用前景令人鼓舞。用量為0.5～1.5g/d，分2～3次口服。用葯期間需注意血象改變及防止感染發生。本葯昂貴，目前仍暫不宜作為治療LN的第一線葯物。
5.大劑量免疫球蛋白自1981年Imbach等首次應用靜脈注射大劑量免疫球蛋白(IVIG)成功治療特發性血小板減少性紫癜以來，已陸續有應用於治療SLE。Francioni對12例頑固性SLE患者用IVIG治療，0.4g/kg，1次/d，連續5天，每4周重復1次，觀察26～24個月，11例獲得明顯臨床改善，並且未見不良反應。對某些重症LN患者;體質極度衰弱，肝功能差，白細胞、血小板低下，環磷醯胺(CTX)及激素應用有禁忌者;並發全身性嚴重感染者;SLE合並妊娠且出現抗磷脂抗體綜合征者，是一種強有力的輔助治療措施。我們用IVIG已成功地搶救了不少危重的難治性LN患者。劑量尚未統一，多為0.4g/(kg·d)，每天靜脈點滴，連用3～5天為一療程，1個月後可重復。
6.血漿置換與免疫吸附法對危害生命的SLE、暴發型狼瘡、急進性LN、迅速發展的腎綜、高度免疫活動者、常規治療無效、或對激素免疫抑制葯治療無效或有應用禁忌者可考慮應用。免疫吸附法對致病性免疫物質清除更好，目前多用蛋白A作吸附劑。一般每次按公斤體重除去40ml血漿，每周3次，共2～6周。此療法須同時使用免疫抑制葯，可預防或改善血漿置換後體內抗體產生反跳。但一個多中心對86例嚴重活動期狼瘡性腎炎進行對照研究，未顯示出該療法對腎臟存活率和患者生存率有任何優越性，故尚需進一步觀察。
1994年德國Christian-Albrecht大學免疫學疾病研究中心主任Euler。用血漿置換聯合大劑量環磷醯胺(CTX)治療重症SLE患者6個月後，獲得停葯和長期緩解的效果，並提出了SLE治癒的概念。方法是在治療前3周停用免疫抑制葯，在開始治療前3天停用激素，然後進行血漿置換，1次/d，每次置換量為60ml/kg，連用3天。停用免疫抑制葯和激素，並進行血漿置換的目的是激活狼瘡克隆的免疫細胞，使之對環磷醯胺(CTX)更為敏感。在第3，4，5天，靜脈注射大劑量CTX[500～750mg/(m2·d)]，治療期間，需密切注意血象變化，當白細胞計數<10=""109=""l=""12=""g-csf="">2.0×109/L，當白細胞計數>3.0×109/L，開始每天口服環磷醯胺(CTX)(50～350mg/d)，將劑量調整為使白細胞計數保持在(2.0～4.0)×109/L，連續6個月。在第6，7，8天，予以靜脈注射潑尼松龍3mg/(kg·d)。後改為口服潑尼松龍治療，起始劑量為50mg/d，連服1周，再以每周減5mg的速度減量，在第3～4個月停用。1
7.造血幹細胞移植對嚴重的頑固性SLE用預處理劑量環磷醯胺(CTX)對患者的造血細胞和免疫系統進行深層次清除，隨後進行自體或異體造血幹細胞移植，使患者體內免疫系統得到重建，有可能成為治癒SLE的方法。目前國內外均有報道用自體幹細胞移植治療SLE，Burt等用自體骨髓幹細胞移植治療SLE，病情顯著改善可完全緩解，南京大學醫學院鼓樓醫院也報道了應用自體骨髓幹細胞治療1例頑固性SLE的經驗。國外也有用同種異體幹細胞移植治療人類SLE的報道，但目前造血幹細胞移植仍處於初步嘗試階段，尚待進一步的臨床試驗和總結。
8.其他其他可能用於LN治療的方法尚有：
(1)全身淋巴結放射治療：20世紀80年代，有學者試用全身淋巴結放射治療17例LN患者(每4～6周2000rad)，取得較好療效。
(2)UVA-1放射：McGrath(1994)報道用波長為340～400nm的UVA-1放射治療SLE，獲得較好療效，而且無不良反應。此方法尚待進一步研究。
(3)抗CD4單克隆抗體治療：有報道用此抗體0.3mg/kg聯合潑尼松50mg/d治療1例難治性LN，3周後尿蛋白排泄明顯減少，CD4數目下降。
(4)抗CD5單克隆抗體治療：有報道用於治療LN取得一定療效。
(5)LPJ394：為B細胞DNA耐受原。經大宗的臨床研究顯示，可明顯地降低血清dS-DNA抗體水平，並且相當安全。
(6)氟達拉濱(Fludarabine)：是一種新的免疫抑制葯，可用於狼瘡性腎炎的治療，但有可能產生嚴重的骨髓抑制。
(7)T-B細胞共刺激信號抑制葯：在活動期狼瘡性腎炎患者，淋巴細胞共刺激信號異常增高對產生自身抗體有密切關系，抗CDl54(B7)抗體可阻斷抗原特異性免疫反應。第二信號的合成抑制葯(細胞毒T淋巴細胞相關抗原4CTLA4-Ig)也能達到相類似(甚至更佳)的效果。已證實這些抑制葯的聯合應用可有效地抑制T、B細胞而不會引起全身免疫抑製作用。最近，有報道對T細胞表達高水平CDl54的腎移植和狼瘡性腎炎患者，抗CDl54治療有效。
(8)補體抑制葯：動物實驗已經證實，對C5b的單克隆抗體可阻斷C5b-9的膜攻擊作用，減輕狼瘡性腎炎的嚴重程度。該葯物正用於人類的臨床研究。
(9)抗凝治療：包括肝素和其他抗凝葯物、蛇毒安克洛酶(Ancrod)等。
(10)雄激素治療：普拉睾酮(去氫表雄烯酮)用於NZB/NZW狼瘡鼠後，蛋白尿出現的時間推遲，壽命延長。可能對輕症SLE有效。
(11)中葯治療：狼瘡方的主要葯物為白花蛇舌草、半枝蓮、紫草、土茯苓、蜈蚣等。在用狼瘡方的基礎上，辨證論治地對主證分型加入其他中葯治療可有更好的療效。
9.雖然免疫抑制治療為狼瘡性腎炎的主要治療方法，但並非適用於每個病人，也不是所有狼瘡性腎炎病人出現腎功能損害時均需上述的強化免疫抑制葯治療，LN的治療應按個體化分級進行，其中腎活檢病理檢查對LN的治療起著重要的指導作用。臨床常根據不同情況選擇治療方案：
(1)系膜增生型LN：為最輕型，通常預後良好，不需要特別的治療，除非其進一步發展成更嚴重的腎小球病變。
(2)局灶節段增生型LN：關於此型LN的預後及治療方案的選擇並不十分清楚。輕度的局灶性病變(<25%腎小球病變，主要為節段性的增生)時，不需特別的免疫抑制葯治療，僅有5%的病人5年內會發展成腎功能衰竭，但可用激素來控制其腎外症狀。而對那些病變范圍較廣泛的[40%～50%腎小球受累，伴壞死或新月體形成，顯著的內皮下免疫復合物沉著，腎綜范圍的蛋白尿和(或)高血壓患者]，其治療可參照以下彌漫增生型LN的治療。此時，腎臟的長期預後較差，5年內發展成腎衰的比率可高達15%～25%。此型的治療還需考慮到腎穿刺所得標本的局限性。
(3)膜型LN：關於此型LN的治療方案仍不十分肯定。無症狀的病人通常無需治療。那些有中等程度腎臟病變的患者可用潑尼松治療，而對那些血肌酐水平增加或明顯的腎病綜合征患者，其治療方法參照彌漫增殖型的治療。有主張用環磷醯胺(CTX)脈沖治療膜性LN，亦有研究指出激素、苯丁酸氮芥交替使用較單用激素具有更高的緩解率及較低的復發率。LN膜性腎病的預後可有不同，大多數此型病人可在5年內維持正常或接近正常的血肌酐水平。而那些伴嚴重腎病綜合征或腎功能損害的患者，通常亦對免疫抑制葯反應良好，腎臟10年生存率可高達93%，但亦可發生腎功能惡化。
(4)彌漫增生型LN：一般認為對於輕度的本型患者，可予以口服激素1mg/(kg·d)誘導，若8周內完全緩解，可逐漸減量至隔天0.25mg/(kg·d)維持，並監測有無LN的復發。若不完全緩解或對治療無反應及腎功能進一步惡化時，則可予以靜脈環磷醯胺(CTX)脈沖1次，隨之遵行以下重症者的治療方案。對較重的患者，則開始即予口服潑尼松1mg/(kg·d)同環磷醯胺(CTX)脈沖每月1次(0.75～1g/m2)聯合治療。通常此型LN在6個月內不會完全緩解，所以環磷醯胺(CTX)的脈沖可按每月1次，半年後3個月1次，直至病情緩解後1年。但此葯應用過程中所引起的副作用(嚴重骨髓抑制、出血性膀胱炎、膀胱移行上皮細胞癌)需十分小心。潑尼松則應逐漸減至維持量[0.25mg/(kg·d)]至少維持至LN緩解後3年。亦有採用激素脈沖[甲潑尼龍1g/(m2·d)共3天，每月重復1次直至6～12個月]加口服維持來治療此型LN，但以激素加環磷醯胺(CTX)脈沖的治療方案最常用，療效亦較為肯定。總之，凡有此型的存在，就有強化治療的指征。盡管如此，仍有一些病人最終會發展成腎功能不全。
(5)LN伴溶血性尿毒症、血栓性血小板減少或伴血清抗磷脂抗體陽性的血栓性微血管病變時，可考慮在潑尼松與細胞毒葯物治療的基礎上加用抗凝葯物或小劑量阿司匹林以減少血栓栓塞性並發症。如靜脈注射肝素，劑量為75～100mg/d，一般2周為一療程，也可予口服華法林等。雙嘧達莫(潘生丁)為抗血小板聚集葯，可長期配合應用，劑量為50～75mg/d。
(6)對於腎功能急劇惡化、嚴重高血容量、頑固性心衰病例則應採用緊急血液透析或腹膜透析等治療，使病人渡過危險期，為其他治療創造條件。對於病情呈慢性過程，病理改變亦以慢性為主者，一般不宜盲目地長期使用潑尼松及細胞毒葯物，以防產生嚴重的致死性副作用。
對於一些臨床難治性的LN(通常為Ⅳ型)，除了通常所採用的激素、環磷醯胺(CTX)及硫唑嘌呤外，尚可採用其他的治療方案如血漿置換，靜注(Ⅳ)IgG、環孢素、霉酚酸酯(MMF)、及全身淋巴結照射等，但這些治療各有局限，且遠期療效不明，有的尚處於探索階段，採用時需根據實際情況慎重考慮。
中草葯配合激素治療，具有減少激素副作用、改善自覺症狀、調節機體免疫功能的特點，並可減輕病人懼怕長期應用激素的心理因素，可作為其他治療取得療效後長期維持鞏固的方法。
(7)LN出現腎功能衰竭的治療：LN患者出現腎功能衰竭，並不一定是由於腎小球硬化、腎單位廢用等解剖學病變所致，而可能是由於LN發作時的活動性炎症，以及炎症引起的腎內血管收縮等因素，引起腎功能惡化，故經妥善治療後，腎功能有可能好轉而停止透析。對在下列情況下的LN應考慮予以積極治療：
①短期內進展至腎功能衰竭的患者。
②影像學顯示腎臟未縮小者;多數腎小球硬化，間質纖維化。
③LN病史未超過2年者。
④有明顯活動性病變的LN透析患者。
有條件的應對上述患者行腎穿刺活檢，如有明顯狼瘡活動的組織學改變，則是予以積極治療的強烈指征。對這樣的患者，在透析治療的支持下，予以標准激素按療程治療，配合環磷醯胺(CTX)和中葯治療，腎功能可得到明顯改善，約84%的病人能脫離透析，其中半數病人能恢復正常工作。因此，臨床上應提醒每位醫生對這部分患者的治療，以免喪失良機。當病情活動完全靜止後(一般建議透析1年以上)，可做腎移植，持續緩解的SLE病人中，移植後移植腎LN復發十分少見。
(二)預後
目前，隨著對LN診斷和治療的進步，LN的預後已大為改觀，局灶增生型腎損害者5年存活率可達75%～80%，膜性腎病者，5年存活率約85%，彌漫增生型LN預後較差，特別是伴有高血壓和氮質血症者，在20世紀70年代，5年生存率僅約25%，近年來由於激素和細胞毒葯物的聯合應用以及良好的活動性監測，多個醫療中心報告5年存活率超過80%，10年存活率超過60%。LN的主要死因是腎功能衰竭、狼瘡性腦病及合並感染。LN的預後與下列因素有關：
1.年輕男性發生腎衰的危險性高。
2.氮質血症緩慢進展預示慢性不可逆腎衰的來臨。腎功能急劇下降表示存在活動性、可治性或潛在可逆性。
3.持續性低補體血症預示LN易發展至腎功衰竭。
4.及時控制LN活動可明顯改善其預後。
5.腎活檢慢性指數與慢性腎衰的發生呈正相關。

2. 環孢素膠囊的葯代動力學

注釋：環孢素膠囊(改進品)和環孢素膠囊(非改進品)環孢素膠囊(非改進品)是指較早應用於臨床的產品，現《美國葯典》第25版已收載環孢素膠囊，此類非改進品環孢素膠囊的內容物為乳化的葯物溶液。環孢素膠囊(改進品)是指相對於非改進品而言。採取一定製劑工藝，改善臨床療效。此類產品應用臨床相對較晚，尚未收載入《美國葯典》，如半固體制劑工藝、微乳化制劑工藝等。金格福環孢素膠囊內容物為類白色至黃色不透明半固體，屬於環孢素膠囊(改進品)。口服給葯後，環孢素吸收不完全。環孢素的吸收程度取決於病人個體、病人人群和制劑。環孢素主要通過膽道消除，僅6%劑量(母體葯物和代謝物)通過尿排泄。環孢素在血液中的處置過程一般為兩相，末端半衰期約為8.4小時(5～18小時)。靜脈給葯後，腎或肝同種移植成年病人的環孢素血清除率(採用HPLC測定)約為5～7mL/min/Kg。心臟移植病人的環孢素血清除率似乎稍慢。在治療劑量范圍內，給葯劑量和暴露量(濃度-時間曲線下面積，AUC)成線性關系。腎移植病人給予環孢素膠囊(改進品)或環孢素膠囊(非改進品)，環孢素暴露量(AUC)的個體間變異(合計，%CV)約在20%～50%之間。由於個體間變異，為了達到最佳療效，有必要進行個體化給葯(參見用法用量)。環孢素膠囊(改進品)和環孢素膠囊(非改進品)在腎移植病人的AUC個體內變異(%CV)分別為9%～21%和19%～26%。在這些研究中，環孢素膠囊(改進品)和環孢膠囊(非改進品)的谷濃度個體內變異(%CV)分別為17%～30%和16%～38%。吸收：與環孢素膠囊(非改進品)相比，環孢素膠囊(改進品)的生物利用度更高。以環孢素膠囊(非改進品)給予的環孢素的絕對生物利用度取決於病人人群，估計肝移植病人低於10%，某此腎移植病人能達到89%。尚未測定以環孢素膠囊(改進口)形式給予的環孢素在成人的絕對生物利用度。在腎移植、類風濕性關節炎和牛皮癬病人的研究中，與環孢素膠囊(非改進品)相比，給予環孢素膠囊(改進品)後，平均環孢素AUC約高20%～50%，環孢素血峰濃度(Cmax)約高40%～106%。首次肝移植病人在移植術後28天服用環孢素膠囊(改進品)，劑量標化AUC比給予環孢素膠囊(非改進品)的病人高50%、Cmax高90%，心臟移值病人在服用環孢素膠囊(改進品)後的AUC和Cmax也比服用環孢素膠囊(非改進品)高，但數據有限。雖然環孢膠囊(改進品)的AUC和Cmax比環孢素膠囊(非改進品)高，但兩種制劑的給葯前谷濃度(劑量標化後)相似。口服給予環孢素膠囊(改進品)後、環孢素血濃度達峰時間(Tmax)為1.5～2.0小時。食物與環孢素膠囊(改進品)同服將使環孢素AUC和Cmax降低。在給予環孢素膠囊(改進品)前半小時內進高脂餐(669千卡，45g脂肪)使AUC下降13%，Cmax下降33%。低脂餐(667千卡，15g脂肪)的作用類似。在11名首次肝移植病人考察了T管引流膽汁對環孢素吸收的影響。當病人在伴有或不伴有T管引流膽汁時給予環孢素膠囊(改進品)，測定相對給葯前最大環孢素血葯濃度的變化，結果表明兩種情況下環孢素吸收差異極微：T管閉合與T管開放時的比值為6.9±41%(-55%～68%)。 [sup]1[/sup]每日總劑量分兩次給予，間隔12小時。[sup]2[/sup]AUC為一個劑量間隔的測定值。[sup]3[/sup]谷濃度於環孢素膠囊(改進品)晨劑量前測定，約在前一劑量12小時後。[sup]4[/sup]測定方法：TDx特異性單克隆熒光偏振免疫測定法。[sup]5[/sup]測定方法：Cyclo-trac特異性單克隆放射免疫測定法。[sup]6[/sup]測定方法：INCSTAR特異性單克隆放射免疫測定法。分布：環孢素很大程度上分布於血管外。據報道，實質器官移植受者靜脈給葯期間的穩態分布容積為3～5L/kg。在血液中，分布取決於濃度。約33%～47%在血漿內，4%～9%在淋巴細胞內，5%～12%在粒細胞內，41%～58%在紅細胞內。在高濃度，白細胞和紅細胞的結合力達到飽和。在血漿中，約90%環孢素與蛋白(主要是脂蛋白)結合。環孢素在人乳中有排泄(參見注意事項，乳母)。代謝：環孢素在肝臟經細胞色素P-450ⅢA酶系廣泛代謝，以較小比例在胃腸道和腎臟代謝。環孢素的代謝可為同時給予的多種葯物所改變(參見葯物相互作用)。已從人膽汁、糞便、血液和尿液中鑒別出至少25種代謝物。這些代謝物的生物活性及其對毒性的貢獻遠遠低於母體化合物。主要代謝物(M1、M9和M4N)分別由1-β，9-γ和4-N-去甲基位的氧化而生成。口服給予環孢素膠囊(非改進品)達穩態後，M1、M9和M4N血濃度的平均AUC分別為環孢素血濃度AUC的70%、21%和7.5%。基於腎移植穩定病人(一項交叉試驗中給予環孢素膠囊(改進品)和環孢素膠囊(非改進品)的13名病人)的血濃度數據及首次肝植病人(4名給予環孢素膠囊(改進品)，3名給予環孢素膠囊(非改進品))的膽汁數據，M1、M9和M4N代謝物的劑量百分數與給予環孢素膠囊(改進品)或環孢素膠囊(非改進品)時相似。排泄：僅0.1%環孢素以原形自尿液排泄。主要經膽管消除，僅6%劑量(母體葯物和代謝物)經尿排泄。透析和腎衰均不能顯著改變環孢素的消除率。特殊人群兒科病人：給予環孢素膠囊(改進品)或環孢素膠囊(非改進品)的兒科病人的葯物動力學數據非常有限。15名3～16歲的腎植病人靜脈注射環孢素後，環孢素的全血清除率為10.6±3.7mL/min/kg(測定方法：Cyclo-trac特異性RIA)。在一項對7名2～16歲的腎移植病人進行的研究中，環孢素清除率在9.8～15.5mL/min/kg之間。9名0.6～5.6歲肝移植病人的清除率為9.3±5.4mL/min/kg(測定方法：HPLC)。環孢素膠囊(改進品)在兒童中也表現出比環孢素膠囊(非改進品)更高的生物利用度。7名1.4～10歲首次肝移植病人的環孢素膠囊(改進品)的絕對生物利用度為43%(30%～68%)，環孢素膠囊(非改進品)的絕對生物利用度為28%(17%～42%)。 [sup]1[/sup]AUC為一個劑量間隔的測定值。[sup]2[/sup]測定方法：Cyclo-trac特異性單克隆放射免疫測定法。[sup]3[/sup]測定方法：TDx特異性單克隆熒火偏振免疫測定法。老年人：比較正常老年志願者(N=18，平均年齡69歲)、老年類風濕性關節炎患者(N=16，平均年齡68歲)單劑量給葯數據與年輕成年志願者(N=16，平均年齡26歲)的單劑量給葯數據，葯物動力學參數未見顯著差異。

3. 環孢素膠囊的用法用量

應每日兩次給予本品(BID)。建議以一貫的時間表給葯，固定每日服葯時間和與飲食的關系。葡萄柚和葡萄柚汁影響代謝，升高環孢素的血葯濃度，因此需避免。新近實施移植術的病人：可在移植術前4～12小時或移植術後給予本品的起始劑量。本品的起始劑量隨移植器官和免疫抑制方案中包括的其它免疫抑制劑而變化。對於新近移植的病人，本品的起始劑量與環孢素膠囊(非改進品)相同。可從美國移植中心1994年的環孢素膠囊(非改進品)應用調查中查到本品的起始劑量。腎移植病人的平均起始劑量為每天9±3mg/kg (75個中心)，肝移植病人為每天8±4mg/kg(30個中心)，心臟移植病人為每天7±3mg/kg(24個中心)。總日劑量平均分為兩份。然後將本品的劑量調整至能夠達到預定的環孢素血濃度。如果採用環孢素谷濃度，本品的靶范圍與環孢素膠囊(非改進品)相同。本品與環孢素膠囊(非改進品)採用相同的環孢素谷濃度靶范圍時，給予本品後的環孢素暴露程度更大(參見【葯代動力學】)，應根據臨床對排斥和耐受性的評估仔細調整劑量。對於維持治療來說，較低的本品劑量已足夠了。一開始就採用腎上腺皮質類固醇進行輔助治療的潑尼松逐漸減量方案似乎能夠達到相似的效果。一個以病人體重為依據的代表性給葯方案是：頭4天從每天2.0mg/kg開始，在其後1周內逐漸減至每天1.0mg/kg，2周後減至每天0.6mg/kg，1月後減至每天0.3mg/kg，2個月後減至每天0.15mg/kg，並以此劑量為維持劑量.甾體葯物的劑量應在病人狀態和移植物功能的個體化基礎上更加緩慢地逐漸減量。必須根據病人的臨床狀態調整潑尼松的劑量。移植病人從環孢素膠囊(非改進品)，轉向金格福環孢素膠囊(改進品)：對考慮從環孢素膠囊(非改進品)轉向本品的病人，應採用與以前使用的環孢膠囊(非改進品)相同的日劑量開始冶療(1：1劑量轉換)。隨後，應將本品的劑量調整至能夠獲得換葯前的環孢素血谷濃度。本品與環孢素膠囊(非改進型)採用相同的環孢素谷濃度靶范圍時，給予本品後的環孢素暴露程度更大(參見【葯代動力學】)。懷疑對環孢膠囊(非改進品)吸收差的病人，需要不同的給葯策略(參見對環孢素膠囊(非改進品)吸收差的移植病人)。對某些病人，血谷濃度的升高更顯著，可能有臨床意義。在血谷濃度達到轉換前水平前，強烈建議在轉向本品後，每4～7天監測一次環孢素血谷濃度，此外，在轉換後頭2個月內應每兩周監測一次臨床安全性指標，如血清肌酐和血壓。如果血谷濃度在理想范圍之外且(或)臨床安全性指標惡化，則必須相應調整本品的劑量。對環孢素膠囊(非改進品)吸收差的移植病人：如果病人的環孢素血谷濃度比相應於環孢素膠囊(非改進品)，口服劑量的預期值低，則他們可能對環孢素膠囊(非改進品)的環孢素的吸收較差或不一致。轉向本品後，這些病人的環孢素濃度很可能會更高。由於轉向本品後環孢素生物利用度升高，環孢素血濃度可能會超過靶范圍，若病人轉向本品時劑量大於每天10mg/kg，必須格外謹慎。必須根據環孢素谷濃度、耐受性和臨床反應個體化調整本品的劑量。對這一人群，應當更頻繁地監測環孢素的血谷濃度，至少每周兩次(如果起始劑量超過每天10mg/kg，應每天一次)，直至濃度穩定在理想范圍內。類風濕性關節炎：本品的起始劑量是每天2.5mg/kg，分兩次(BID)口服。水楊酸酯、非甾體抗炎葯和口服質皮質類固醇可繼續使用(參見【葯物相互作用】)。一般在4～8周內開始發揮作用，如果臨床效果不充分，而耐受性良好(包括血清肌酐在基線上30%以內的情況)，可在8周後將劑量增加每天0.5～0.75mg/kg，並在12周後再次增加，達到極限每天4mg/kg。如果治療16周不見效果，應當終止本品的治療。不論何時，為了控制不良反應，如高血壓、血清肌酐升高(超過病人治療前水平的30%)、或有臨床意義的實驗室檢查異常，應將劑量降低25%～50%(參見【注意事項】)。如果減量對控制異常無效，或者不良反應異常嚴重，應停用本品。本品與推薦劑量的甲氨喋呤聯用時，起始劑量和劑量范圍不變。當合並使用劑量高達每周15mg/kg的甲氨喋呤時，大多數病人可以用劑量為每天3mg/kg的本品治療。長期治療資料有限。一般說來在停用環孢素4周內，類風濕性關節炎疾病活動性反彈明顯。牛皮癬：本品的起始劑量應為每天2.5mg/kg，分兩次(每天1.25mg/kg，BID)口服。病人應當保持此劑量至少4周，以避免不良反應。如果病人到那時還未表現出顯著的臨床改善，應以2周為一個間隔，增加病人的劑量。依據病人的反應，應當將劑量增加大約每天0.5mg/kg至最大每天4.0mg/kg。不論何時，為了控制不良反應，如高血壓、血清肌酐升高(超過病人治療前水平的25%)，或有臨床意義的實驗室檢查異常，應將劑量降低25%～50%。如果減量對控制異常無效，或者不良反應異常嚴重，應停用本品(參見【注意事項】，牛皮癬病人的特殊監測)。一般說來，病人的牛皮癬臨床表現在2周內會表現出一些改善。達到疾病的滿意控制和穩定化需花費12～16周。本品劑量調定臨床試驗的結果表明，51%病人在8周後、79%病人在12周後，牛皮癬改善75%或更多(根據PASI計算)。如果以每天4mg/kg或病人的最大耐受劑量治療6周不見效果，應當終止本品的治療。一旦病人得到了充分的控制，表現穩定，則應降低本品的劑量，以能夠維持足夠反應的最低劑量對病人進行治療。在臨床試驗中，推薦劑量范圍低端的環孢素能有效地維持60%病人的滿意反應，低於每天2.5mg/kg的劑量可能有相同效果。停止環孢素治療後，大約6周(50%病人)到16周(75%病人)之間會出現復發，大多數病人停止環孢素治療後不會出現反跳。有報告、13例病人由慢性斑塊牛皮癬轉變成為更嚴重的牛皮癬形式，有9例膿庖牛皮癬，4例紅皮病牛皮癬。本品對牛皮癬病人的長期治療經驗有限，不推薦進行一年以上的長期連續治療。應考慮採用其它的治療方式對患有這種終身性疾病的病人進行長期治療。或遵醫囑。

4. 環孢素膠囊的注意事項

只有對本品適應症進行全身免疫抑制治療富有經驗的醫師才能使用本品。必須由富有免疫抑制治療和器官移植治療經驗的醫師處方本品，並在實質器官移植中謹慎調整劑量。患者應該在實驗室和支持性醫療資源配備齊全、人員充足的醫療機構內接受本品的冶療。負責維持治療的醫師應當了解對病人進行隨訪所需的全部信息。本品作為全身性免疫制劑，可能會使感染機率增加並導致腫瘤形成。對腎、肝和心臟移植病人，本品可與其它免疫抑制劑一同給予。隨移植病人免疫抑製程度增強，有可能導致感染易感性增加並可能產生淋巴瘤和其它腫瘤。本品的活性成分環孢素能夠引起腎毒性和肝毒性。環孢素劑量增加時，風險升高。包括結構性(實質性)腎損害在內的腎功能障礙是使用本品的潛在後果，因此治療期間必須監測腎功能。環孢素與具有腎毒性葯物同時使用應務必謹慎。接受本品的病人需要經常監測血清肌酐(參見【用法用量】項下特殊監測)。應當特別小心地對老年病人進行監測，因為腎功能隨年齡下降。如果病人監測不當、沒有正確調整劑量，環孢素治療可能會引起結構性腎損害和持久的腎功能不全。本品治療期間血清肌酐和BUN可能會升高，這表明腎小球濾過率下降。任何時候的腎功能受損都需要密切監測，並經常調整劑量。血清肌酐升高的頻度和程度隨環孢素治療劑量和療程的增加而增加。如果不降低劑量或停葯，升高現象很可能加劇。因為本品與環孢素膠囊(非改進品)生物不等效，若以1：1比例從本品轉向環孢素膠囊(非改進品)，會導致環孢素血濃度降低。因此，從本品轉向環孢素膠囊(非改進品)時，應加強監測，防止劑量不足的可能性。腎、肝和心臟移植：本品的活性成分環孢素在高劑量能夠引起腎毒性和肝毒性。環孢素治療期間血清肌酐和BUN升高並不罕見。這些升高在腎移植病人並不一定意味著排斥，在劑量調整前，必須對每個病人進行充分評估。根據環孢素口服溶液的歷史經驗，25%腎移植病例，38%心臟移植病例、37%肝移植病例曾發生了環孢素腎毒性。一般在腎移植2～3個月後病人出現輕度腎毒性，包括術前較高的BUN和肌酐不再下降的，范圍分別為35～45mg/dL和2.0～2.5mg/dL。這個兩升高的指標通常對下調環孢素劑量有反應。移植術後早期更明顯的腎毒性以BUN和肌酐的迅速上升為標志。因為這些現象與腎排斥反應表現相似，必須仔細加以區分。這種形式的腎毒性通常對下調環孢素劑量有反應。盡管人們尚未找到可靠的區分腎移植物排斥和葯物中毒的特異性診斷標准，卻有一些參數彼此顯著相關。然而必須注意到，高達20%的病人可能會同時發生腎毒性和排斥。 環胞素引起的腎病表現的突出特點是腎功能持續惡化和腎臟形態學的改變。5%～15%接受環孢素的移植受者即使減少環孢素劑量或停葯，其上升的血清肌酐仍無法下降。這些病人的活組織檢查將表現出一種下述改變：腎小管空泡形成、腎小管微鈣化、管周毛細管充血、動脈病及伴有腎小管萎縮的帶狀間質纖維化。盡管這些形態學改變無一是完全特異性的，但環孢素相關的結構性腎毒性的診斷需要這些發現作為證據。考慮環孢素引起的腎病的進展有時，應當注意到幾位研究者報道的間質纖維化外觀與環孢素較高的積累劑量或居高不下的循環谷濃度之間的相關性。這種相關性在劑量最高的移植後頭6個月內尤其明顯，此時，腎接受者的器官最為脆弱，易受環孢素毒性的損害。導致這些病人發生間質纖維化的其它因素包括灌注時間延長、暖缺血時間延長、急性毒性的發作以及急性和慢性排斥反應。間質纖維化的可逆性及它與腎功能的關系還未確定。據報道，停用環孢素或減少劑量後，動脈病可逆轉。任何時候發生的腎功能損害均需密切監測，並經常進行劑量調整。對於嚴重而持續的排斥反應，當用脈沖式類固醇和單克隆抗體進行挽救治療都無法逆轉其發作時，最好改用其它免疫抑制治療，而非過度增加本品的劑量。偶爾有病人會發生血小板減少和微血管病性溶血性貧血綜合症，這可能會導致移植物衰竭。血管病可能在沒有排斥反應時發生，並伴有移植物內部的avid血小板消耗，這已經銦111標記血小板研究所證實。這一綜合症的發病機理和處置都不清楚。雖然在環孢素減量或停葯並1)給予鏈激酶和肝素或採取2)血漿取出法後症狀消退，但看來這有賴於用銦111標記血小板掃描的早期發現(參見【不良反應】)。在個別病人偶見顯著的高血鉀(有時與高血氯代謝性酸中毒相伴)和高尿酸血症。在4%腎移植病例、7%心臟移植病例和4%肝移植病例觀察到了與使用環孢素有關的肝毒性。這通常見於應用大劑量環孢素治療的第一個月，表現有肝酶和膽紅素升高。化學指標的升高通常在葯物減量後減弱。與接受其它免疫抑制劑的病人一樣，服用環孢素的病人發生淋巴瘤和其它癌症(尤其是皮膚癌)的風險增高。增高的風險似乎與免疫抑制的強度和時程而非所用葯物有關。由於過度抑制免疫系統會導致感染或患癌症的風險增加，採用多種免疫抑制劑治療方案時務必慎重。曾有接受環孢素治療的成年和兒童病人，尤其是合用大劑量甲潑尼龍的病人，發生驚厥的報道。環孢素與腎毒性葯物合用時需小心。類風濕性關節炎：60名類風濕性關節炎病人在用環孢素平均治療19個月後進行腎活組織檢查，有6人(10%)發現了環孢素腎病。在這6個病人中，只有1個所用劑量≤每天4mg/kg。在停用環孢素後，除1人外其它病人的血清肌植有改善。「肌酐的升高的最大值」似乎是預測環孢素腎病的一個因素。與其它免疫抑制劑一樣，使用環孢素後，惡性淋巴瘤的發生機率可能會增加。環孢素的風險是否大於類風濕性關節炎病人或用細胞毒葯物進行治療的類風濕性關節炎病人還不清楚。發現了五例淋巴瘤：四例見於是對2300名用環孢素治療類風濕性關節炎的病人的調查，另外一例淋巴瘤是在臨床試驗中發現的。雖然這次調查還報告了其它一些腫瘤(12例皮膚癌、24例各種類型的實質瘤和1例多發性骨髓瘤)，但除惡性淋巴瘤外，流行病學分析並不支持它們與環孢素的相關性。在用本品治療前和治療期間，必須對病人進行癌症發展的徹底的檢查。此外，本品與其它免疫抑制劑一同使用時，可能會導致過度免疫抑制，而人們已知這將增加癌症的發生風險。對類風濕性關節炎病人特殊監測：在開始治療前，應進行仔細的體檢，包括量血壓(至少測兩次)、測定兩次肌酐濃度以估計基線值。在頭三個月應每2周測定一次血壓和血清肌酐濃度，如果病人情況穩定，隨後每月測定一次。用本品治療期間，最好在每次增加非甾體抗炎葯劑量後及開始新的非甾體抗炎葯治療前監測血清肌酐濃度和血壓。如與甲氨喋呤合用，建議每月監測一次CBC(完全血細胞計數)和肝功能。如果接受環孢素的病人發生了高血壓，應將本品的劑量降低25%～50%。如果高血壓持續，應進一步降低本品的劑量，或者用抗高血壓葯控制血壓。在大多數病例，停用環孢素後，血壓會降至基線。牛皮癬：因為環孢素是一個有可能會產生一些很嚴重的副作用的強效免疫抑制劑，在開始對牛皮癬病人進行治療前，必須考慮使用本品的風險和益處。本品的活性成分環孢素能夠引起腎毒性和高血壓，其風險隨劑量和療程增加而增大。使用環孢素有高風險的病人，如腎功能異常、伴有未控制高血壓或癌症的病人，不應服用本品。腎功能障礙是本品的潛在後果，因此治療期間必須監測腎功能。服用本品的病人需經常監測血清肌酐。老年病人需格外小心監測，因為腎功能也隨年齡的增長而下降。如果病人監測不當或沒有正確調整劑量，環孢素治療可能會導致腎損害和持久的腎功能障礙。本品治療期間血清肌酐和BUN可能會升高，這反映了腎小球濾過率的下降。用環孢素治療的牛皮癬病人發生皮膚和淋巴組織增生性惡性腫瘤的風險增加。發生癌症的相對風險與那些用其它免疫抑制劑治療的牛皮癬病人相近。由於可能產生過度免疫抑制及由此發生惡性腫瘤的風險，不應同時採用環孢素和放射性治療如PUVA或UVB，其它放射性療法或其它免疫抑制劑對病人進行治療(參見【禁忌】)。還應警告病人，在日光下要恰當保護自己，並避免過度的陽光暴露。在治療前和治療過程中應對病人進行徹底的癌症檢查，檢查過程中要記住，惡性腫瘤損害可能會被牛皮癬斑所掩蓋。開始治療前，應對非牛皮癬典型的皮膚損傷進行活檢。只有在可疑損害完全消退後，並且沒有其它治療選擇時，才能用本品對病人進行治療。牛皮癬病人的特殊監測：在開始治療前，應進行仔細的皮膚和體格檢查，包括量血壓(至少測兩次)。因為本品是免疫抑制劑，應在第一次體格檢查和本品治療全過程中對病人進行隱性感染和早期腫瘤的檢查。開始本品治療前，應對非牛皮癬特有的皮膚損傷進行活檢。皮膚有惡性腫瘤或癌前期變化的病人，只有在對這些損傷進行恰當治療後及沒有其它治療選擇時才能用本品治療。基線實驗室檢查應包括血清肌酐(兩次)、BUN 、CBC、血清鎂、鉀、尿酸和脂質檢查。如果起始劑量較低(每天2.5mg/kg)並且最大劑量不超過每天4mg/kg，並在給予環孢素時定期監測血清肌酐，即使肌酐升高大於或等於病人治療前水平的25%，那麼環孢素腎病的風險也會降低。如及時降低本品劑量或停葯，肌酐升高通常是可逆的。在頭三個應每2周測定一次血清肌酐和BUN，如果病人的情況穩定，隨後每月測定一次。如果血清肌酐升高大於或等於病人治療前水平25%，應在兩周內重復測定血清肌酐。如果血清肌酐變化持續大於或等於病人治前的25%，應將本品量降低25%～50%。任何時候血清肌酐升高大於或等於治療前水平50%，應將本品劑量降低25%～50%。如果在兩次劑量調整後，血清肌酐仍不可逆(基線水平25%內)，應停用本品。治療期間，最好在每次增加非甾體抗炎葯劑量後及開始新的非甾體抗炎葯治療前監測血清肌酐濃度。在頭三個月應每2周測定一次血壓，如果病人情況穩定，隨後每月測定一次，在調整劑量時監測應更頻繁。用本品開始治療前無高血壓史的病人，如發現有高血壓，應將本品劑量降低25～50%，如果多次降低本品劑量後病人血壓仍舊高，應停用本品。對已進行高血壓治療的病人，在開始本品治療前，應將其抗高血壓葯物調至能夠在服用本品時控制血壓。如果高血壓處置變化無效或無法耐受，應停用本品。在治療頭3個月，還應每2周監測一次CBC，尿酸、鉀、脂質和鎂、如果病人情況穩定，隨後每月測定一次，在調整劑時監測應更頻繁。臨床事件有任何異常時，應將劑量降低25%～50%。在牛皮癬病人的環孢素對照試驗中，環孢素血濃度與症狀改善或腎功能障礙等副作用的相關性都不好。疫苗接種：用環孢素治療期間，疫苗接種可能會減效；應避免使用減毒活疫苗。對移植病人的血葯濃度監測：移植中心發現，環孢素血濃度監測是病人處置中至關重要的要素。分析血葯濃度時，重要的考慮因素是所用測定方法的類型、移植的是什麼器官及同時使用的其它免疫抑制劑。雖然尚未確立固定的關系，但血葯濃度分析可有助於臨床評估排斥和毒性、進行劑量調整和評價依從性。人們曾採用多種方法測定環孢素血濃度。較老的、採用非特異性測定方法的研究所引用的濃度經常是特異性測定方法的兩倍左右。因此，對文獻上的濃度和用當前方法測定的具體病人的濃度進行比較時，必須對它們各自採用的測定方法有詳盡的了解。當前測定方法的結果也不能互換，應在它們被認可的標示的指導下使用。臨床生物化學年鑒(Annals of Clinical Biochemistry)1994；31：420～446對不同測定方法進行了討論。雖有幾種測定方法和測定基質可供選擇，但人們公認母體化合物特異性的測定方法與臨床事件的相關性最好。在這些方法中，HPLC是標准參比，但單克隆抗體RIA和單克隆抗體FPIA方法也能提供靈敏度、重現性和便利性。大多數臨床醫師以環孢素谷濃度為監測基礎。《應用葯物動力學，治療葯物監測原則》(Applied Pharmacokinetics，Principles of Therapeutic Drug Monitoring)(1992)對環孢素的葯物動力學和葯物監測技術進行了廣泛的討論。但血葯濃度監測並不能代替腎功監測和組織活檢。