Ⅰ 基因毒性的化合物一般具有哪些結構基團
1什麼是基因毒性雜質
基因毒性雜質（或遺傳毒性雜質，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或間接損傷細胞DNA，產生基因突變或體內誘變，具有致癌可能或者傾向。潛在基因毒性的雜質（Potential Genotoxic Impurity ，PGI）從結構上看類似基因毒性雜質，有警示性，但未經實驗證明的黃麴黴素類、亞硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均為常見的基因毒性雜質，許多化療葯物也具有一定的基因毒性，它們的不良反應是由化療葯物對正常細胞的基因毒性所致，如順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶等。
2為何著重研究基因毒性雜質
基因毒性物質特點是在很低濃度時即可造成人體遺傳物質的損傷，進而導致基因突變並可能促使腫瘤發生。因其毒性較強，對用葯的安全性產生了強烈的威脅，近年來也越來越多的出現因為在已上市葯品中發現痕量的基因毒性雜質殘留而發生大范圍的醫療事故，被FDA強行召回的案例，給葯廠造成了巨大的經濟損失。例如某知名國際制葯巨頭在歐洲市場推出的HIV蛋白酶抑制劑維拉賽特錠（Viracept， mesylate)，2007 年7月，EMA暫停了它在歐洲的所有市場活動，因為在其產品中發現甲基磺酸乙酯超標，甲基磺酸乙酯是一種經典的基因毒性雜質，該企業為此付出了巨大的代價，先內部調查殘留超標的原因，因在儀器設備清洗時乙醇未被完全清除而殘留下來，與甲基磺酸反應形成甲基磺酸乙酯。在被要求解決污染問題後還被要求做毒性研究，以更好的評估對患者的風險。同時有多達25000 名患者暴露於這個已知的遺傳毒性。直到解決了這所有問題後 EMA才恢復了它在歐洲的市場授權。
近年來各國的法規機構如ICH、FDA、EMA等都對基因毒性雜質有了更明確的要求，越來越多的葯企在新葯研發過程中就著重關注基因毒性雜質的控制和檢測。
3哪些化合物是基因毒性雜質
雜質的結構多種多樣，對於絕大多數的雜質而言，往往沒有充分的毒性或致癌研究數據，因而難以對其進行歸類。在缺乏安全性數據支持的情況下，這些法規和指導原則採用「警示結構」作為區分普通雜質和基因毒性雜質的標志。對於含有警示結構的雜質，應當進行（Q）SAR預測和體內外遺傳毒性和致癌性研究，或者將雜質水平控制在毒理學關注閾（TTC）之下。
目前，一般將致癌物分成兩大類：一類是遺傳毒性致癌物，通過化學鍵合直接破壞遺傳物質產生致癌性， 大多數的化學致癌物具有遺傳毒性； 第二類是非遺傳毒性致癌物， 通常不與發生化學鍵合作用， 不對產生直接破壞， 而是通過遺傳物質外的間接機制引起致癌作用（ 如促進細胞過度增殖等）。
將多個文獻中的警示結構匯總於（見原文PDF）。關於基因雜質警示結果的具體詳細信息另外可參考歐盟發布的警示結構《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。或進入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)，裡面有 1547 種致癌物質的列表，結構式，CAS 號，作用部位，TTC 值等一系列信息。應當注意， 含有警示結構並不意味著該雜質一定具有遺傳毒性， 而確認有遺傳毒性的物質也不一定會產生致癌作用。雜質的理化性質和其他結構特點（如相對分子質量、親水性、分子對稱性 / 空間位阻、反應活性以及生物代謝速率等）會對其毒性產生抑制或調節作用。警示結構的重要性在於它提示了可能存在的遺傳毒性和致癌性， 為進一步的雜質安全性評價和控制策略的選擇指明方向。
4對基因毒性雜質的法規要求及限度
最初，ICH相繼推出的原料葯雜質研究指導原則Q3A（R2）、制劑雜質研究指導原則 Q3B（R2），在這些指導原則中提及「對於能夠產生強的葯理活性或毒性的潛在雜質，即使其含量低於0.1%，仍然建議進行結構鑒定研究」。在之後的修訂版中，還進一步明確「要關注原料葯中的潛在遺傳毒性雜質」，以及「對於毒性非常強的雜質，可能需要制定更低的限度」，但是其中並未明確闡述遺傳毒性雜質的研究和控制問題，也未提出具體的研究原則、控制策略和限度要求。
在EMA（歐洲葯物評審組織）推出《遺傳毒性雜質限度指導原則》, 引入了可接受風險的攝入量，即毒性物質限量，或稱毒理學關注門檻（TTC，Threshold of Toxicological Concern）這個概念。設置了限度值 TTC(1.5 μg/day)，即相當於每天攝入1.5 μg的基因毒性雜質，被認為對於大多數葯品來說是可以接受的風險（一生中致癌的風險小於十萬分之一）。按照這個閾值，可以根據預期的每日攝入量計算出活性葯物中可接受的雜質水平。需要指出的是TTC是一個風險管理工具，它採用的是概率的方法。假如有一個基因毒性雜質，並且我們對它的毒性大小不太了解，如果它的每日攝
Ⅱ As(HgBr)3化學式怎麼讀
葯物的雜質（purity）是指葯物中存在的無治療作用或影響葯物穩定性和療效，甚至對人體健康有害的物質。
葯物純度（purities of drugs)：指葯物的純凈程度。主要從用葯的安全、有效和穩定性方面考慮。
化學試劑中的雜質是指能夠引起對化學使用目的有影響的物質。
葯政管理部門規定，不能以一般化學葯品及化學試劑代替葯用規格，更不能把化學試劑當作葯品直接應用於臨床治療。
檢查項下包括有效性、均一性、純度要求與安全性四個方面。
雜質的來源：生產過程中引入；貯藏過程中產生
雜質的種類:
按來源分為一般雜質和特殊雜質：
一般雜質：指在自然界中分布廣泛，在多種葯物的生成和儲藏過程中容易引入的雜質。
特殊雜質：指在特定葯物的生成和儲藏過程中引入的雜質，這類雜質隨葯物的不同而不同。
按毒性分為信號雜質和有害雜質：
毒性雜質：如重金屬、砷鹽。
信號雜質：一般無毒，但其含量的多少反映出葯物的純度情況，如果葯物中信號雜質含量過多，提示該葯的生產工藝或生產控制有問題，如氯化物、硫酸鹽。
按理化性質分為無機雜質、有機雜質及殘留溶劑
雜質限量
雜質限量：指葯物中所含雜質的最大允許量，通常用百分之幾或百萬分之幾（ppm）來表示。
限量檢查（Limit test）：葯物中的雜質在不影響療效和不發生毒性的原則下允許有一定限量。
通常不測定其准確含量，只檢查雜質的量是否超過限量，所以稱為雜質的限量檢查。
葯物的雜質檢查法：按操作方法分為對照法（限量檢查法）、.靈敏度法、比較法。
對照法：指取一定量的被檢雜質標准溶液和一定量供試品溶液，在相同條件下處理，比較反應結果，以確定雜質含量是否超過限量。（比色、比濁、比色斑）
靈敏度法：指在供試品溶液中加入一定量的試劑，在一定反應條件下，不得有正反應出現，從而判斷供試品中雜質是否符合限量規定。
比較法：取供試品一定量依法檢查，測得待檢雜質的參數（如吸收度）與規定的限量比較，不得更大。
☆一般雜質檢查：
酸、鹼、水分、氯化物、硫酸鹽、硫化物、硒、氟、氰化物、鐵鹽、重金屬、砷鹽、銨鹽、易炭化物、乾燥失重、熾灼殘渣、水分測定、溶液顏色與澄清度以及有機溶劑殘留量等。 遵循平行操作原則
☆氯化物檢查法：
原理：對照法。 利用氯化物在硝酸酸性溶液中與硝酸銀試液作用，生成氯化銀膠體微粒而顯白色混濁液，與一定量標准氯化鈉溶液在相同條件下生成的氯化銀混濁程度比較，濁度不得更大。 Cl-+Ag+>AgCl↓(白)
注意事項：
① 氯化物濃度以50ml溶液中含50～80μg的Cl為宜，因為此時濁度梯度好。
② 加硝酸可避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉澱的干擾，加速AgCl的生成並產生較好的乳光渾濁
③ 酸度要求：50ml供試溶液中含稀硝酸10ml為宜
④ 供試品溶液有顏色時的處理方法：內消色法：
⑤ 供試品溶液顯鹼性的處理方法：先中和成中性後再檢查（加硝酸）
⑥ 供試品溶液不澄清的處理方法：過濾，之前要用硝酸沖洗濾紙。
☆硫酸鹽檢查法
原理：葯物中存在的微量硫酸鹽與氯化鋇在鹽酸酸性介質中生成硫酸鋇白色混濁，與一定量標准硫酸鉀溶液在相同條件下生成的混濁比較，濁度不得更大。
注意事項：鹽酸可防止碳酸鋇或磷酸鋇等沉澱的生成，酸度過大可使硫酸鋇溶解，以50ml供試溶液中含稀鹽酸2ml為宜。
☆鐵鹽檢查法
方法：①硫氰酸鹽法 Ch.P、USP；②巰基醋酸法 BP
原理：鐵鹽在鹽酸酸性溶液中與硫氰酸銨溶液作用生成紅色可溶性的硫氰酸鐵配離子，與一定量標准鐵溶液用同法處理後進行比色。 Fe3+ +nSCN-→[Fe(SCN)n]3-n (n=1~6)
注意事項：
① 准鐵貯備液的配製：用硫酸鐵銨[FeNH4(SO4)2•12H2O]配製成標准鐵儲備液，並加入硫酸防止鐵鹽水解，使易於保存。
② 鐵鹽的最適檢測濃度范圍：目視比色時以50ml溶液中含有10-50μgFe3+為宜，所顯色澤梯度明顯。
③ 應在鹽酸酸性條件下進行：加入鹽酸可防止Fe3+水解，並避免弱酸鹽如醋酸鹽、磷酸鹽、砷酸鹽等的干擾
④ 入過硫酸胺的目的：為了氧化Fe2+為Fe3＋，同時可防止由於光照使硫氰酸鐵還原或分解褪色。
2 Fe2＋＋（NH4）2S2O8 →2 Fe3＋＋（NH4）2SO4＋SO42－
⑤ 為了提高靈敏度或供試管與對照管色調不一致時，可用正丁醇或異戊醇提取後，分取醇層比色。例：枸櫞酸鈉中鐵鹽的檢查
⑥ 硫氰酸銨過量：增加配位離子的穩定性，提高反應靈敏度，還能消除Cl-、PO43-、SO42-、枸櫞酸跟離子等與鐵鹽形成配位化合物而引起的干擾。
☆重金屬檢查法：
重金屬：系指在實驗條件下能與硫代乙醯胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質。如銀、鉛、汞、銅、鉻、鎘、鉍、銻、砷、鋅、鈷、鎳等。以鉛的限量表示重金屬限度。第一法：硫代乙醯胺法；第二法：熾灼後的硫代乙醯胺法；第三法：硫化鈉法；第四法：微孔濾膜法
第一法 硫代乙醯胺法
適用范圍：溶於水、稀酸和乙醇的葯物。此法最常用。
原理：硫代乙醯胺在弱酸性條件（醋酸鹽緩沖液pH3.5）下水解產生硫化氫，與微量重金屬離子生成黃色到棕黑色的硫化物混懸液，與一定量標准鉛溶液(PbNO3)經同法處理後所呈顏色比較，顏色不得更深（比色）。
CH3CSNH2+H2O>CH3CONH2+H2S; Pb2++H2S>PbS↓+2H+ (Ph3.5)
注意事項：
① 本反應的pH對顯色有很大影響。用醋酸鹽緩沖溶液控制pH值在3～3.5，硫化鉛的沉澱比較完全。酸度增大，呈色變淺甚至不呈色，強酸處理過的溶液必須先用NH3H2O調pH值至中性。
② 試品溶液有顏色的處理：內消色法、外消色法
外消色法：在對照管溶液中滴加少量稀焦糖溶液（取蔗糖用小火加熱後，再混懸於水中做成。隨加熱溫度與時間的不同，其水溶液呈黃至紅棕色。根據供試液顏色，適當掌握蔗糖的加熱程度），使之與供試品溶液管的顏色一致。
③ 供試品中若有微量高鐵鹽存在，會氧化硫化氫生成單質硫，干擾比色。可在兩管中加入抗壞血酸0.5~1.0g，使Fe3+還原為Fe2＋，再依法檢查。
第二法 熾灼後的硫代乙醯胺法
適用范圍：適用於含芳環、雜環以及不溶於水、稀酸、乙醇及鹼的有機葯物。
注意事項：
① 溫度對重金屬檢查影響較大，溫度越高重金屬損失越多，應控制熾灼溫度 500-600℃（高溫易揮發）.
② 殘渣加硝酸加熱處理後，必須蒸干，除盡氧化氮，否則亞硝酸可氧化硫化氫析出硫，影響比色。
③ 含鈉及氟的有機葯物應用鉑坩堝、石英坩堝或硬質玻璃蒸發皿，因可腐蝕瓷坩堝帶入重金屬。
第三法 硫化鈉法
適用范圍：適用溶於鹼而不溶於稀酸或在稀酸中生成沉澱的葯物。如磺胺類、巴比妥類。
原理：在鹼性介質中，以硫化鈉為顯色劑，使Pb2+生成PbS微粒的混懸液，與一定量的標准鉛溶液經同法處理後所呈顏色比較，不得更深（比色）。
第四法 微孔濾膜法
適用范圍：適用於重金屬限度低（含重金屬雜質2-5μg）的葯物。
原理：同第一法
☆砷鹽檢查法 As 注意點：葯物中的砷鹽多由生產過程中使用的無機試劑引入
砷鹽檢查法的常用方法：①古蔡氏法 Ch.P、BP、JP；②二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag（DDC）法）Ch.P、USP；③白田道夫法 Ch.P
古蔡氏法（Gutzeit）
原理：利用金屬鋅與酸作用產生新生態的氫，與葯物中的微量砷鹽反應生成具有揮發性的砷化氫，遇溴化汞試紙產生黃色至棕色的砷斑，與一定量標准砷溶液（臨用新配，2ml）在同樣條件下生成的砷斑比較，判定葯物中砷鹽的限量。
Zn+HCl>H2+AsO32+(As3+)>AsH3
• As3+ +3Zn +3H+ →3Zn2+ + AsH3
• AsO33－ +3Zn +9H+→3Zn2+ +3H2O + AsH3
• AsO43－ +4Zn+11H+→4Zn2+ +4H2O+ AsH3
• AsH3 + 3HgBr2→3HBr + As(HgBr)3 (黃色)
• 2As(HgBr)3+ AsH3→3AsH(HgBr)2 (棕色)
• As(HgBr)3+ AsH3→3HBr + As2Hg3 (棕黑色)
碘化鉀和氯化亞錫的作用
• 碘化鉀還原 As5+為 As3+及 Fe3+還原為 Fe2+，加快反應速度。
• 碘化鉀被氧化生成的I2又可被氯化亞錫還原為I-，I-與反應中生成的Zn2+能形成穩定的配位離子有利於生成砷化氫的反應不斷進行。（交替還原作用）
AsO43++2I-+H+>AsO33-+I2+H2O
AsO43++Sn2++H+> AsO33-+Sn4++H2O
I2+ Sn2+>2I-+ Sn4+
4I-+Zn2+>[ZnI4]
• 氯化亞錫及碘化鉀可抑制銻化氫生成，防止銻斑形成干擾。在實驗條件下，100gSb存在不幹擾測定。
• 氯化亞錫與鋅作用生成鋅錫齊，在鋅表面形成形成局部電池，使氫氣均勻而連續地發生。
SnCl2 + Zn → Zn-Sn
醋酸鉛棉花作用：吸收硫化氫氣體，也可控制砷化氫以是以速度通過。
鋅粒及供試品可能含有少量硫化物
中國葯典（2005 年版）附錄規定用醋酸鉛棉花60mg，裝管高度約60mm~80mm。
HgBr2試紙：與砷化氫作用較氯化汞試紙靈敏，但其砷斑不穩定，在反應中應保持乾燥及避光，且立即與標准品比較。
其他：
供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽等，加硝酸處理，過量的硝酸及產生的氮的氧化物應蒸干
除盡。枸櫞酸鐵銨中砷鹽的檢查
供試品若為鐵鹽，需加酸性氯化亞錫，將高鐵離子還原為低鐵離子後再檢查。
共價鍵結合的砷化物：先要有機破壞，破壞方法有鹼破壞法或酸破壞法，ChP 常採用前者。
葯物為銻鹽時，產生灰色銻斑，干擾比色，應改用白田道夫法。
原理：氯化亞錫在鹽酸中能將砷鹽還原成棕褐色的膠態砷，與一定量標准砷溶液用同法處理後的顏色進行比較，即可判斷供試品的含砷量。 2As3+ + 2SnCl + 6HCl>2As + 2SnCl4 + 6H+
用於有銻（灰色銻斑）干擾時的補充法。
優點：不受銻干擾. 缺點：靈敏度低，若加入少量HgC12,靈敏度提高
☆熾灼殘留檢查法（700oC800oC）
恆重：供試品連續兩次乾燥或熾灼後的重量差異在 0.3mg 以下。
熾灼殘渣：系指有機葯物經炭化或揮發性無機葯物加熱分解後，高溫熾灼，所殘生的非揮發性無機雜質的硫酸鹽。 此法用於控制有機葯物經炭化或揮發性無機葯物中非揮發性無機雜質。
熾灼至恆重的第二次稱重應在繼續熾灼30分鍾後進行。
☆乾燥失重測定法
乾燥失重：系指葯物在規定的條件下，經乾燥後所減失的量，以百分率表示。
乾燥失重主要檢查葯物中的水分及其他揮發性物質。
乾燥至恆重的第二次及以後各次稱重應在規定的條件下繼續乾燥1小時後進行
1. 常壓乾燥法：適用於受熱較穩定的葯物。與乾燥至恆重的稱量瓶中，105oC下乾燥
①平鋪於稱量瓶，符合厚度要求，放冷再稱重；
②含較多結晶水的葯物，105oC不易除去結晶水，可提高溫度（硫酸嗎啡）；
③某些葯物中含有較大量的水分，熔點又低，可先低溫加熱，在慢慢加熱至105oC乾燥至恆重（硫代硫酸鈉）；
④某些易吸潮或受熱發生相變而達不到恆重的葯物，可採用一定溫度下、乾燥一定時間所減失的重量代表乾燥失重。
2. 減壓乾燥法與恆溫減壓乾燥法：適用於熔點低或受熱分解的供試品。木糖醇
3. 乾燥劑乾燥法：適用於受熱易分解或易生華的供試品。常用乾燥劑：硅膠、硫酸、五氧化二磷….
4. 熱分析法：
☆殘留溶劑測定法:
ICH 按有機溶劑毒性的程度分為三類：一類:應盡量避免使用；二類:應限制使用；三類:推薦使用
氯仿（二類）、甲醇（二類）、吡啶（二類）、苯（一類）、乙酸乙酯（三類）
氣相色譜法檢查有機溶劑：第一法：溶液直接進樣法（填充柱）； 第二法：頂空進樣法（毛細管柱）
☆水分測定法
• 葯品中的水分包括結晶水和吸附水。
• 《中國葯典》(2005年版)採用費休氏法和甲苯法測定葯物中的水分，尤以費休法為主。
• 利用I2氧化SO2為SO3時，需要一定量的水分參加反應。
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Ⅲ 抗氧劑屬於基因毒性雜質嗎
抗氧劑不屬於基因毒性雜質嗎。基因毒性雜質來源於原料葯合成過程中的起始物料、中間體、試劑和反應副產物，也可能是由葯物在合成、儲存或者制劑過程中的降解產生的。如果葯物中的基因毒性雜質分析方法及控制不當，可能會導致臨床隱患，同時也會影響新葯上市的時間。因為體內基因毒性雜質對DNA具有潛在的破壞性，這種破壞可能會導致腫瘤的產生。當基因毒性化合物，如環氧化物或芳香胺作為反應物和試劑參與反應制備原料葯時，極有可能給最終的活性葯物成分(API)帶來基因毒性雜質污染，因此對基因毒性雜質的嚴格檢測、控制和預防在工藝化學過程中是必須的。在葯物研發與生產中，常見的基因毒性雜質種類有烷基鹵化物、磺酸酯、肼類化合物、環氧化合物、四甲基哌啶氧化物、醯鹵類化合物、芳香胺、硼酸、和乙醯胺等。美迪西的分析化學和純化分離團隊為客戶提供高質量的分析和純化分離服務，如利用HPLC等各種技術分離監管起始原料、中間體、API和葯物產品中的雜質。