『壹』 新輔助免疫治療聯合化療，為這些肺癌患者帶來生存獲益
肺癌 是致死率較高的癌種，死亡病例一直高居世界癌症死亡榜首。近年來，隨著免疫治療的發展，以免疫療法為基礎的綜合治療大大改善了預後，並已成為治療轉移性非小細胞肺癌的主要方法。
新輔助免疫治療 包括術前和術後。其主要目的是激活患者的免疫系統，誘導已經浸潤到腫瘤內部的免疫細胞發揮抗腫瘤作用，殺滅腫瘤細胞，縮小腫瘤，降低腫瘤分期。
近期，一項 新輔助免疫治療 研究項目NADIM刊發了其3年隨訪結果，顯示新輔助免疫治療聯合化療，能夠為可切除IIIA期小細胞肺癌患者帶來病理緩解和生存獲益。
NADIM是一項II期研究，共納入46例IIIA期可切除的非小細胞肺癌患者。具體的 治療方案 如下：
01
患者接受三個周期的納武利尤單抗+紫杉醇+卡鉑治療，每21天為一個周期。
02
在治療結束後6-7周內進行手術。
03
手術後的第3～8周開始接受為期1年的納武利尤單抗術後維持治療。
此研究的主要終點是24個月時的無進展生存期，結果在之前已經發表過：無進展生存率為63.4%，主要病理緩解率為82.9%。這次發表的論文主要涉及次要終點——3年總生存期和生物標記物的分析。
研究人員按照ITT人群和PP人群來評估無進展生存期和總生存期。
ITT人群：包括所有接受新輔助治療的患者。
PP人群：包括所有接受腫瘤切除並至少接受一周期輔助治療的患者。
此次研究隨訪數據表明，治療完謹鋒灶成3年後：
01
ITT組和PP組的存活率分別為81.9%和91.0%。這是IIIA期非小細胞癌患者前所未有的高存活率，其生存時間是以往歷史系列報道的三倍。
02
兩組患者36個月和42個月的無進展生存率均為69.6%，病情進展的患者的中位進展時間為19.4個月。
03
接受手術的患者的總生存期顯著改善（HR：0.14；95%CI）。
04
27例(73.0%)患者在輔助治療過程中出現1級或2級不良事件，最常見的是疲乏，在10例患者（27.0%）中出現，5例(13.5%)患者出現3級或4級的不良事件。沒有注意到長期毒性。
生物標志物方面，研究人員發現：
01
PD-L1在腫瘤細胞中表達的高低與無進展生存期或總生存期的改善無關，無法作為預測預後的指標。
02
腫瘤突變負荷的評估與生存結果無關，無法作為預測預後的指標。
03
循環腫瘤DNA水平不但與腫瘤大小顯著相關，而且，比起循環腫瘤DNA水平高的患者，祥扮循環腫瘤DN水平低的患者的無進展生存期和總生存期顯著改善，提示循環腫瘤DNA可以作為預測預後的生物標志物。
小知識
循環腫瘤DNA是腫瘤細胞在壞死或凋亡過程中產生的，是一種特徵性的腫瘤生物標記。
這項3年隨訪結果表明，新輔助納武利尤單抗聯合化療，能夠為可切除IIIA期非小細胞肺癌患者帶來病理緩解基團和生存獲益，而循環腫瘤DNA有望作為長期生存的預測指標。
不過，由於此次II期研究的樣本數量較少，接下來還需要更大樣本的III期隨機對照試驗來進一步驗證。
參考文獻：
Provencio M, Serna-Blasco R, Nadal E, et al. Overall Survival and Biomarker Analysis of Neoadjuvant Nivolumab Plus Chemotherapy in Operable Stage IIIA Non–Small-Cell Lung Cancer (NADIM phase II trial)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: JCO. 21.02660.
『貳』 肺癌靶向治療，好在哪裡
近日，我國腫瘤專家介紹了肺癌分子靶向治療葯物研究的最新成果。專家指出，隨著醫學的進步，新的抗癌葯物已能夠延長晚期肺癌患者的生存期，更可改善患者的生活質量。
有時間的話上我們網站看看：http://www.aizheng100.com/feiai.asp
1.肺癌分子靶向治療新進展
近幾年來，肺癌的分子靶向治療取得了較大的進展，靶向治療新葯不斷涌現，在臨床試驗或正式臨床應用中取得非常鼓舞人心的結果，其中最引人注目的有：, Erbitux)和BevIressa (ZD1839，Gefitinib) 、OSI774(Tarceva, erlotinib)、Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)、IMC-C225 (cetuximabacizumab(Avastin)等，本文對這一新理念新療法作一綜述。
肺癌是目前發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其治療也成為人們關注的焦點，傳統的化療和放療由於缺乏特異性，取得療效的同時也往往給患者帶來較大的毒副作用。因此，選擇肺癌細胞特異的分子靶點，應用針對該靶點的葯物進行治療，在取得明顯療效的同時，又避免對正常細胞的傷害。這種高效低副作用的治療模式，越來越被腫瘤學術界和廣大患者所認同。近幾年來，隨著對肺癌分子生物學行為的不斷深入研究，發現了多個可用於治療的特異性靶位點，有多種靶向治療葯物已被FDA批准用於臨床應用或正在進行臨床試驗研究，以下簡要介紹這一領域的一些主要進展：
肺癌分子靶向治療常用的治療靶點有：細胞受體、信號傳導和抗血管生成等，其中表皮生長因子受體(EGFR)是目前最為主要的靶點，有多種葯物均是針對此靶點，且在臨床試驗或臨床應用中取得很好療效。
肺癌分子靶向葯物主要有兩類，小分子化合物和單克隆抗體，小分子化合物常用的有：Iressa (ZD1839，Gefitinib)和OSI774等；單抗類分子靶向葯物常用的有：Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)和Bevacizumab(Avastin)等。
1 小分子化合物類分子靶向治療
1.1 Iressa (ZD1839，Gefitinib)
Iressa (ZD1839，Gefitinib)是一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物，2003年5月被FDA批准單葯用於經含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期非小細胞肺癌。EGFR高表達的腫瘤細胞侵襲性強、易轉移、療效差，患者預後不好。EGFR的表達與腫瘤細胞的酪氨酸激酶活性有關，EGFR過表達的腫瘤細胞接受細胞生長信號，激活細胞內某些基因表達，加速細胞分化，釋放更多的血管生成因子和促轉移因子。抑制EGFR的過度表達可以抑制腫瘤細胞的生長。目前Iressa主要用於治療非小細胞性肺癌(NSCLC)，對乳腺癌、前列腺癌及頭頸部腫瘤等也證實有效。採用單葯Iressa治療142例經含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期NSCLC的臨床Ⅱ期試驗結果顯示：採用250mg/天劑量組的顯效率為(CR+PR )14%(9/66)，採用500mg/天劑量組的顯效率為(CR+PR )8% (6/76)，女性和未吸煙者有更好的療效，採用ZD1839聯合化療，對化療沒有益處，因此，不提倡化療與ZD1839聯用[1]；另有研究報道單葯治療化療失敗的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率[2]；採用ZD1839治療NSCLC，還可提高患者的生活質量[3]；ZD1839聯合放療治療NSCLC，對放療有增敏效應[4]； Iressa的主要毒副作用為消化道反應和痤瘡樣皮疹，患者均容易耐受。
1.2 OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781)
OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781) 也是一種表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物，2002年9月，美國FDA批准其作為標准方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案[5]。一項OSI-774單葯治療復治的晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗研究結果顯示：顯效率12.3%，穩定率38.6%；另有一項OSI-774單葯治療細支氣管肺泡癌的Ⅱ期臨床試驗研究結果顯示：顯效率26%[6],且患者均容易耐受。多項聯合化療葯物的臨床試驗研究也在進行之中[7,8,9]，主要的聯用葯物有泰素D、健擇+順鉑，卡鉑+泰素。有些臨床試驗研究有了初步的結果：L. Forero[30]等聯合OSI-774、泰素和卡鉑治療9例惡性腫瘤患者，在第一周期的OSI-774治療前3天給予泰素和卡鉑治療，1例非小細胞肺部患者接近CR，1例非小細胞肺癌者和1例陰莖癌患者達到MR，病情穩定超過4個月，OSI-774無明顯增加化療的毒副作用。
1.3 其他的小分子化合物靶向治療葯物
其他的小分子化合物靶向葯物包括：CI-1033，一種不可逆的erb酪氨酸激酶抑制劑[10]； PKI166 、GW572016和EKB 569，均可同時抑制EGFR和Her-2的雙功能酪氨酸激酶抑制劑[10]；SCH66336，一種蛋白激酶C抑制劑[11]；LY317615，一種蛋白激酶Cb抑制劑[11]；TNP-470，一種血管內皮抑素[11]； SU6668, SU11248, PTK787/ZK222584和ZD6474，均為血管內皮生長因子受體抑制劑[12, 13]；SCH66336 (lonafarnib)和R115777，均為法尼醇蛋白轉移酶抑制劑，可特異抑制多葯耐葯蛋白1和蛋白2[14] 。這些小分子化合物靶向治療葯物治療肺癌(包括小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床試驗研究均在進行之中。
在上海召開的第十一屆全國臨床腫瘤學大會暨2008年中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會(CSCO)學術年會上,19場教授見面會成了一道引人入勝的風景線,知名專家和參會代表們在這里直接面對面交流,會場幾乎一座難求。《腫瘤周刊》上期已經對部分教授見面會熱點作了介紹,本期繼續進行集中報道,內容包括肺癌靶向治療、胃癌化學治療、腫瘤姑息治療與疼痛規范化治療、惡性淋巴瘤治療等(B1~B3版)。
教授見面會熱點追蹤之——肺癌分子靶向治療
8月29日舉行的這場見面會主題雖然為如何選擇肺癌患者進行分子靶向治療,但兩位主持專家一上來就宣布,討論話題不限於此,因此本場教授見面會是在一種活躍「發散」的基調上進行的。大家的興趣所在已經遠遠超出了靶向治療患者選擇,甚者肺癌的靶向治療。限於篇幅,下面僅介紹部分討論話題。
主持專家:廣東省人民醫院 吳一龍 教授
上海市胸科醫院 陸舜 教授
1 吉非替尼治療需要選擇患者嗎?
參會者:目前似乎公認,肺癌治療中,表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)吉非替尼對EGFR突變者療效較好,但是有研究(INTEREST)表明,吉非替尼與多西他賽治療相比,各亞組療效均相當。臨床上到底該如何選擇患者?
吳一龍:這涉及到我們如何全面細致地評價臨床試驗的問題。最初的吉非替尼臨床試驗(如IDEA 1、2)針對所有患者,結果有效率為10%左右。隨著後續分析和進一步研究,人們發現女性、不吸煙、腺癌或EGFR突變者吉非替尼療效較好,如果依據EGFR基因突變選擇患者,吉非替尼治療有效率可達80%左右。但是最近的INTEREST研究又提出了不同看法:與二線化療相比,各亞組轉歸均相同。
我覺得應該從不同的角度看待問題。如果只想達到二線化療10%的有效率,吉非替尼治療時可以不選擇患者,但是要承受相應的「痛苦」,那就是醫師開出處方後,可能10例患者中只有1例有效,而如果按照突變選擇患者就可能達到80%的有效率。臨床醫師治療決策其實是「試錯」過程,治療如果有效繼續應用,無效則不用。在這個試錯過程中,保證10%還是80%的有效率,值得我們權衡。二線化療中我們之所以允許對10%有效率試錯,那是因為我們無法預先知道哪些患者對化療敏感,但對靶向治療我不同意對10%有效率試錯,那是因為我們可以預先知道哪些患者對其敏感。另外,從治療費用看,也不允許投入大量費用,卻只試出10%的有效者。
2 吉非替尼無效可換用厄洛替尼嗎?
陸舜:大規模研究發現,換用厄洛替尼並不是很好的解救方式,兩葯交叉耐葯程度很高,一種葯物如果無效,另一種也無效的可能性很大。吉非替尼耐葯的主要原因是EGFR基因第20外顯子突變,這種情況下兩葯均無效。也有很小一部分病例耐葯與劑量和效能相關,這種情況下,換一種抑制EGFR的葯物可能會有效,但這種情況概率非常小。
吳一龍:採用厄洛替尼作為吉非替尼無效的替代用葯,所謂有效者多為疾病穩定(SD)者。但是,這部分患者可能只是發展比較緩慢,即使應用原葯也可能穩定很長時間。所以,必須有確鑿的數據顯示換用厄洛替尼後多少患者可達完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、SD。另外,還要看換葯後臨床症狀有多少改善,即臨床控制率是多少。非常可惜,在這兩方面都沒有證據證明換用厄洛替尼有效,因此,目前不主張這兩種葯物互換。
3 吉非替尼失敗後還有何方法?
吳一龍:對吉非替尼治療失敗的患者,該如何治療?這是全球關注的一個問題。首先,可以根據治療失敗的不同機制,如耐葯基因T790M、c-met信號傳導途徑、胰島素生長因子受體(IGFR-1)基因,採用相應的抑制劑,這是目前國際上研究的熱點。其次可考慮抗血管生成治療,如索拉非尼、舒尼替尼等。還有,能否重新啟用化療?我們的研究發現,肺癌中既存在突變型細胞,也存在野生型細胞,用EGFR-TKI抑制突變型細胞後,野生型細胞就成為優勢細胞,這就給重新化療留出了空間。這些方面的相關臨床試驗正在開展中。
陸舜:也可能存在另外的吉非替尼耐葯克服方法,有人提出用細胞外單克隆抗體西妥昔單抗可能會逆轉耐葯,其可能的機制是,EGFR胞外結構域發生改變後使TKI無法與之結合,單克隆抗體能使其結構域打開,TKI可重新結合上去。另外,也有人提出EGFR「休假(holiday period)」假說,認為化療和TKI可序貫使用,化療後疾病進展者可改用TKI,TKI失敗後再重新用原來的化療方案,有部分患者還會有效。目前,也有相關臨床試驗正在進行。
4 小細胞肺癌的預防性全腦照射
參會者:局限期小細胞肺癌(SCLC)化療後達CR可進行預防性全腦照射(PCI),但去年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會報告,對於廣泛期SCLC患者,只要化療有反應,就可以進行PCI。怎麼理解這種差異?
吳一龍:去年ASCO年會上的這項研究表明,廣泛期SCLC的這種PCI治療模式能給患者帶來顯著的生存獲益。另外,廣泛期SCLC患者生存期是非常短的,PCI後不至於出現神經系統毒副反應。相反的,局限期SCLC要達到CR後半年才進行PCI,這是因為局限期患者有可能會長期生存,要考慮PCI的長期副作用。
陸舜:2007年《新英格蘭醫學雜志》發表的一項歐洲Ⅲ期隨機臨床試驗表明,對廣泛期SCLC患者進行PCI,能使無進展生存期和總生存期延長,後者的風險比(HR)下降達32%,生存獲益非常明顯。但這和局限期SCLC要求不一樣。局限期SCLC化療後達CR半年以上進行PCI,目的是使一部分患者得到根治,因此要求比較嚴格。在廣泛期SCLC治療中取得成功後,有理由去嘗試局限期SCLC達PR後提前進行PCI,相信未來臨床研究會有結果。
近日，我國腫瘤專家介紹了肺癌分子靶向治療葯物研究的最新成果。專家指出，隨著醫學的進步，新的抗癌葯物已能夠延長晚期肺癌患者的生存期，更可改善患者的生活質量。
「過去20年，癌症患者的治療和生存質量得到大大改善，其中44%歸因於新葯的使用。早期確診和創新性葯物的使用意味著更多患者可以被治癒，癌症晚期患者可以存活更長時間。特別是分子靶向治療這一世界肺癌領域革命性的突破，為化療失敗的肺癌患者帶來了新的希望！」專家滿懷信心地表示。
一項最新的肺癌分子靶向葯物治療研究，倍受研究人員關注。這項仍在進行的全球規模最大、為時最長，開放性的TRUST研究，探討了分子靶向葯物特羅凱用於二線或三線治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）（口服150毫克，每天一次）的療效。該研究涉及亞洲、中東、歐洲和美洲共59個國家的近1.2萬名非小細胞肺癌患者。亞洲共有7個國家和地區1064例患者入組，我國大陸共有16個中心參加。截止到2007年6月，全球6181例患者的數據報告顯示，其中位總生存期達到了7.5個月；參與研究的各個國家和地區患者的疾病控制率（可反映生存獲益）高度一致（71%~86%），總體疾病控制率達到77%，中國患者的疾病控制率更高達82%。在葯物不良反應研究方面，6%的患者因皮疹需要減量，其中1%的患者因腹瀉而需減葯，1%的患者由於皮疹和/或腹瀉而中斷治療，皮疹出現的中位時間為第8天，腹瀉出現的中位時間為第12天。該研究除證明這一新型靶向治療葯物能顯著延長非小細胞肺癌患者生存時間之外，還顯示對各種類別非小細胞肺癌患者均有效，可使其得到與化療一致的生存獲益，能延緩其病情的惡化，可提高患者的生活質量，且治療簡單、方便。目前，人們正期待著該研究的進一步結果。
『叄』 小細胞肺癌的治療有哪些
推薦以化療為主的綜合治療以延長患者生存期。
（1）化療。常使用的聯合方案是足葉乙苷加順鉑或卡鉑，3 周一次，共4 ～ 6 周期。其他常用的方案為足葉乙苷、順鉑和異環磷醯胺。初次聯合化療可能會導致中至重度的粒細胞減少（例如粒細胞數0.5× ～ 1.5×）和血小板減少症（血小板計數＜ 50×）。
初始治療4 ～ 6 個周期後，應重新分期以確定是否進入完全臨床緩解（所有臨床明顯的病變和癌旁綜合征完全消失）、部分緩解、無反應或進展（見於10% ～ 20% 的患者）。治療後無進展或無反應的患者應該調換新的化療葯物。
（2）放療。對明確有顱腦轉移者應給予全腦高劑量放療（40Gy）。
也有報道對完全緩解的患者可給予預防性顱腦放射（PCI），能顯著地減少腦轉移（存活≥ 2 年，未做PCI 的患者60% ～ 80% 發生腦轉移），但生存受益小。也有研究表明PCI 後可發生認知力缺陷。治療前需將放療的利弊告知患者。對有症狀、胸部或其他部位病灶進展的患者，可給予全劑量（如胸部腫瘤團塊給予40Gy）放療。
（3）綜合治療。大多數局限期的SCLC 可考慮給予足葉乙苷加鉑類葯物化療以及同步放療的綜合治療。盡管會出現放化療的急慢性毒性，但能降低局部治療的失敗率並提高生存期。可選擇合適的患者（局限期、行動狀態評分0 ～ 1 且基礎肺功能良好），給予全部劑量的放療並盡可能減少對肺功能的損傷。
對於廣泛期病變，通常不提倡初始胸部放療。然而，對情況良好的患者（如行動狀態評分0 ～ 1、肺功能好以及僅一個部位擴散者）可在化療基礎上增加放療。對所有患者，如果化療不足以緩解局部腫瘤症狀，可增加一個療程的放療。
盡管常規不推薦SCLC 手術治療，偶爾也有患者符合切除術的要求（縱隔淋巴結陰性且無轉移者）。
『肆』 肺癌有救了歷時八年，廣州研究天團有了新發現
北京時間17日，國際亂友頂級醫學期刊《臨床腫瘤學雜志》在線發表了廣東省人民醫院吳一龍/鍾文昭教授團隊牽頭中國17家標桿醫院，在伴EGFR敏感突變的IIIA-N2期縱隔淋巴結轉移肺癌術前新輔助靶向治療歷時八年研究成果。該項前瞻性臨床研究在國際上首次提供了靶向治療在伴EGFR敏感突變的IIIA-N2期非小細胞肺癌新輔助治療的高級別循證醫學證據，揭示了厄洛替尼較傳統含鉑雙葯化療有更好的圍術期治療有效率，淋巴結降期率和手術切除率，並改善患者預後，圍術期安全，有望改變和完善該亞型肺癌的圍術期治療的臨床實踐，為局部晚期肺癌患者帶來新希望。
針對肺癌這一惡性腫瘤的治療，醫學界的治療方案正在不斷增多，但最為主流的還是集中在殺（手術）、燒（放療）、毒（化療）、定點打擊（靶向治療）等領域。可究竟在什麼時段運用那一手段，或者怎麼組合的利用這些手段，才能使療效達到最佳，一直是醫學界非常關心的問題。
從2011年12月開始，該研究由CTONG(中國胸部腫瘤研究協作組)啟動，聯合國內17個單位共同參與。這一研究設計由吳一龍教授牽頭全國知名專家教授在前期單臂臨床試驗的理論基礎上共同提出，充分體現了中國專家開拓性的治療理念。由於外科臨床研究的復雜及挑戰性，經過長達8年的研究歷程，來自17個中心共計386名患者進行了篩選，最終入組人數72人。結果現實，在使用靶向葯物厄洛替尼在術前、術後組合手術進行治療的情況下，這一組合拳比含鉑雙葯化療有更高的客觀緩解率，緩解比率增加近20個百分點。
據悉，肺癌是世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中IIIA-N2是臨床上診斷和治療最具有異質性和挑戰性的一個群體。N2縱隔淋巴結轉移，預示著血液中高概率存在微轉移。新輔助治療的目的是盡早清除血中微轉移，最大限度切除腫瘤，提高腫瘤完全切除和治癒率。與單純手術相比，傳統含鉑雙葯新輔助化療，可將5年總生存率孝耐提高5%。但是長期以來，諸如厄洛替尼這樣的肺癌靶向葯物，能否有效、安全的應用於伴EGFR敏感突變IIIA-N2期非小細胞肺癌患者的治療仍是全球醫學界爭論的重大科學問題。
此次發表的最新成果，為回答靶向葯物能否有效、安全的應用於伴EGFR敏感突變IIIA-N2期非小細胞肺癌患者的新輔助治療提供了強有力的證據支撐，隨著厄洛替尼等靶向葯物納入國家醫保，患者的治療費用顯著下降，有力地確保了這類高效低毒的靶向葯物能惠及更多的中國患者。
據悉，自2007年開始，廣東省人民醫院吳一龍教授牽頭成立了中國胸部腫瘤研究協作組（CTONG），通過設計、開展胸部腫瘤特別是肺癌研究領域的多中心臨床試驗，為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證醫學證據，促進我國胸部腫瘤醫療、科研活動的規范化、現代化和國際化，提高我國胸部腫瘤診治水平和國際地位。此次結題並公開發表的首個 探索 EGFR-TKI新輔助治療IIIA-N2期NSCLC的前瞻性研究，其研究多中心成員單位就包括廣東省人民醫院、北京大學腫瘤醫院、福建省協和醫院、大連醫科大學附屬第一醫院、北京大學附屬人民醫院、浙江省腫瘤醫院、上海中山醫院、廣州軍區總醫院、吉林省腫瘤醫院、江蘇省腫瘤醫院、天津醫科大學附屬腫瘤醫院、西安交大一附院、中山大學腫瘤醫院、廣州醫嘩慎槐科大學第一附屬醫院、四川大學華西醫院、臨沂市腫瘤醫院、蘇北人民醫院、浙江省醫學院附屬第一醫院共17家國內頂級的肺癌治療中心。