可逆性後腦病綜合征的治療方法

A. 可逆性腦白質後部綜合征的病因與發病機制

RPLS的病因較為復雜，絕大多數患者都具有嚴重的基礎疾病，常見的包括：惡性高血壓或妊娠子癇、各類嚴重腎臟疾病、惡性腫瘤化療以及各種器官組織移植後接受免疫抑制治療的患者等；也有個別報道一些少見病因如系統性紅斑狼瘡、白塞氏病、Wegener肉芽腫、結節性多動脈炎、急性間歇性血卟啉病、甲狀旁腺功能亢進繼發高鈣血症等。盡管基礎疾病的病因多種多樣，病程中卻出現了相似的神經系統症狀和影像學表現，高度提示這一類綜合征可能具有部分共同的發病機制。就受累部位而言，為何選擇性累及大腦半球後部，目前多認為是由於大腦半球後部由椎基底動脈系統的後循環系統供血，相比較前循環的頸內動脈系統而言缺少豐富的交感神經支配，而交感神經可以在血壓急驟升高時幫助維持腦血管的自我調節能力，因此後部白質更容易出現血管的滲透性增加引起血管源性的腦水腫。臨床上患者的症狀體征和影像學表現大多會隨著血壓的控制而較快消失，也高度提示病變性質是一個可逆性的血管源性腦水腫過程。早期高血壓腦病的大鼠模型研究中曾發現神經系統症狀和病理改變通常在高血壓得到控制的數小時之內就會消失，可能屬於類似的病理過程。對正在使用免疫抑制性葯物的患者而言，本病的發生與多數免疫抑制葯物的細胞毒性有關，這些葯物可以直接作用於血管內皮細胞從而引起血腦屏障的通透性增加，常見的如環孢黴素、順鉑、α干擾素、他克莫司等，其結果同樣可能是造成血腦屏障的通透性增加引起腦水腫。值得引起重視的是這種血管通透性的改變是可逆性的過程,數周內可以完全恢復正常，與常見的腦血管疾病有本質的不同。Uoshima N 利用SPECT灌注成像觀察到RPLS患者的大腦半球後部同位素攝取對稱性減低；Eichler FS等通過磁共振波譜技術分析了RPLS患者腦部病灶的代謝情況，發現病灶和周圍正常腦組織均存在乙醯膽鹼、肌酸水平的升高和N-乙醯天門冬胺酸水平的降低，2周後隨著臨床症狀和影像學的改善這種代謝改變恢復正常。因此推測，這種血管源性的腦水腫只是造成了神經細胞功能的暫時紊亂，而並未引起嚴重的神經細胞的變性或死亡。
由於RPLS是一類預後相對良好的疾病，目前還缺乏細致的病理研究，多數研究都是通過現代影像學技術進行的，只有少數研究描述了部分高血壓腦病和妊娠子癇病人屍檢的病理檢查結果，顯示腦內病變部位出現裂隙狀水腫、微出血灶以及動脈管壁的纖維蛋白樣壞死病理研究結果也沒有發現明確的梗死證據。

B. 可逆性胼胝體壓部綜合症

可逆性胼胝體壓部病變綜合征：是一種由各種病因引起的累計胼胝體壓部的臨床影像綜合征。其特點為MRI上可見胼胝體壓部（SCC）的卵圓形、非強化病灶，一段時間後可完全消失。本病臨床症狀缺乏特異性，對因治療後大多預後良好，一般不遺留神經系統功能障礙。

C. 腦出血後遺症如何恢復

腦出血病人的飲食
病人神志清楚，能進食並無咳嗽，咽下無困難者應給軟質消化，低糖、低脂、高蛋白性食物，多吃新鮮蔬菜、水果，因為新鮮蔬菜，尤其是綠葉蔬菜和水果不僅可以減少便秘，還含有豐富的維生素 C 和微量元素，避免進食過飽及對胃腸道的刺激性強的食物。
昏迷不能進食病人，鼻飼是一種十分重要的途徑，一般在病後 2 — 3 天病情穩定後進行准備注射胃管的食物，先應該高溫消毒，食物溫度宜在 37 — 40 ℃ ，成人 24 小時的液體需要一般不低於 2000 毫升，推薦流質食物的配方：鮮牛奶 1000 毫升，鮮豆漿 400 毫升，米粉 200 克，鮮雞蛋 6 個，砂糖 50 克，精鹽 5 克、維生素 C300 毫克，維生素 B1 30 毫克， B6 30 毫克，配好的食物可分 4 — 6 次，每隔 4 — 6 小時注入 150 — 250 毫升。
??? 在注入時切忌太快，以免引起嘔吐，特殊情況下，如夏天出汗多，高熱，則每天增補液體 500 — 1000 毫升。
腦血管病
意外包括：腦出血、珠網膜下腔出血、腦血栓形成、腦栓塞。
症狀： 突然發病，可有頭暈、頭痛、嘔吐、失意、流涎、口角歪斜和半身癱瘓，重者可有昏迷、二便失禁。
自救措施： 就地側卧、不搬動、如需搬動應平穩抬放；
去除義齒，清理口腔異物，保持呼吸道暢通。用冰袋或水毛巾置於病人前額，以利降低顱內壓，注意保暖。

腦出血病人進補葯膳
中醫認為，腦出血是由於患者臟腑功能虛弱導致體質偏虛，又遇到外界因素作用，比如七情（喜、怒、哀、樂、悲、思、恐）或六淫（風、寒、暑、濕、燥、火），以及暴飲暴食等，導致外因引動內因而致痰濁淤血，經絡淤阻，血液不循常道，上逆於頭部導致。

鑒於腦出血的發病機理與體質偏虛有關，因此腦出血病人應適當進補。

但腦出血發作期，病人以痰濁淤血為主，所以不宜隨意進補。住院期間，一般是由醫院營養師根據患者的具體情況，確定個體化營養處方。

處於恢復期的病人，痰濁淤血症狀基本緩解，病人體質虛弱表現比較突出。此時，應注意飲食調理。飲食宜清淡，宜食易消化、維生素含量高的飲食，忌肥甘，戒煙酒，多食白菜、蘿卜等粗纖維食物，保持大便通暢。由於膳食中的脂肪量下降，應適當增加蛋白質攝入量。可由瘦肉，去皮禽類提供，可多食魚類，特別是海魚，每日還要吃一定量的豆製品，如豆腐、豆乾，對降低血液膽固醇及改善血液黏滯有利。每日食鹽用量要小，大約3克左右，可於烹調後再加入鹽拌勻即可。為了增加食慾，可以在炒菜時加一些醋、番茄醬、芝麻醬。食醋除可以調味外，還可加速脂肪的溶解，促進消化和吸收。芝麻醬含鈣量高，經常食用可補充鈣，對防止腦出血有一定好處。此外，要經常飲水，尤其在清晨和晚間，這樣可以稀釋血液。

葯膳可與葯物治療相輔相成，減輕症狀，促進機體功能的恢復，預防和減輕再度復發。在此推薦滋補葯膳兩款：

1.黃芪豬肉羹

黃芪20克，大棗6枚，當歸10克，枸杞15克，瘦豬肉50～100克切成薄片，加生薑片、蔥白段，大火煮沸改小火燉，煮至肉爛加精鹽適量，味精少許，還可根據個人嗜好酌加麻油、花椒油等，端鍋放溫後即可食用。功效和服法：黃芪益氣，枸杞填精，當歸養血活血，大棗溫中補氣，瘦豬肉富含蛋白質，滋陰潤燥。全方共達補益精氣、活血化淤之功效。每劑分兩次服用，每天兩次。適用於腎虛精虧型腦出血患者。臨床表現為：音喑失語，心悸氣短，腰膝酸軟，肢體痿廢，手足麻木，半身不遂，舌體胖大邊有齒痕，苔白，脈沉細無力者。禁用於頭疼汗出，心煩口苦，動則易怒，面紅目赤，腹脹噯氣者。糖尿病患者慎用。

2.醋蒸胡椒梨

陳醋、白鬍椒粒適量，梨兩個。將白鬍椒研為細粉，把梨一劈兩半，將白鬍椒粉夾於其中，放入盤內，加醋上籠蒸至梨熟，即可食用。功效和服法：白鬍椒又名玉椒，含胡椒辣脂鹼、揮發油、蛋白質等，可解熱、驅風、抗驚厥；梨又稱快果、玉乳，含糖類、有機酸及維生素，能生津潤燥、清熱化痰；陳醋含高級醇類、琥珀酸等，能活血散淤，解毒殺蟲。全方共達滋陰清熱，活血化淤，驅風止厥之功效。每次吃一隻梨，日服兩次，久用有益無害。本方適用於肝陽上亢脈絡淤阻型腦出血患者。臨床表現為：半身不遂、患側僵硬佝攣、頭疼頭暈、面赤耳鳴，口乾咽燥、舌紅絳、苔薄黃、脈弦硬有力。本方禁用於糖尿病並腦血管意外者。

D. 貝伐珠單抗注射液的注意事項

胃腸道穿孔在採用貝伐珠單抗治療時，患者發生胃腸道穿孔和膽囊穿孔的風險可能增加（參見不良反應）。在發生了胃腸道穿孔的患者中，應該永久性地停用貝伐珠單抗。瘺在採用貝伐珠單抗治療時，患者發生瘺的風險可能增加（參見不良反應）。發生了氣管食管（TE）瘺或任何一種4 級瘺的患者，應該永久性地停用貝伐珠單抗。發生了其它瘺而繼續使用貝伐珠單抗的信息有限。對發生了胃腸道以外的內瘺的患者，應該考慮停用貝伐珠單抗。出血採用貝伐珠單抗治療的患者出血的風險加大，特別是與腫瘤有關的出血（參見不良反應）。在採用貝伐珠單抗治療過程中發生了3 級或4 級出血的患者，應該永久性地停用貝伐珠單抗。通常根據影像學或臨床症狀、體征判斷有中樞神經系統轉移的患者都為貝伐珠單抗臨床試驗的排除人群。因此，沒有相關的前瞻性的隨機試驗評估在這類人群中發生中樞神經系統出血的風險。應該監測患者的中樞神經系統出血相關症狀和體征, 如果一旦出現了顱內出血就應該中斷貝伐珠單抗的治療。在具有先天性出血素質和患有獲得性凝血病的患者中，或者在開始採用貝伐珠單抗治療之前服用全劑量抗凝血劑治療血栓栓塞的患者中，還沒有獲得有關貝伐珠單抗安全性的信息，因為此類患者往往被排除在臨床試驗之外。因此，在此類患者中首次採用貝伐珠單抗進行治療之前，應該進行慎重的考慮。但是，在接受貝伐珠單抗治療中發生了靜脈血栓的患者，同時採用全劑量華法令和貝伐珠單抗進行治療時，3 級或3 級以上出血的發生率沒有出現增高。因混合用於未經批準的玻璃體內使用而引起的嚴重眼部感染（參見不良反應）有報道將批准用於癌症患者靜脈內給葯的安維汀瓶裝制劑混合用於未經批準的玻璃體內使用後引起個別及群體性嚴重眼部不良事件（包括感染性眼內炎和其他眼部感染情況）。其中某些事件導致不同程度的視力下降，包括永久性失明。貝伐珠單抗不可用於玻璃體內使用。肺出血/咯血（參見不良反應）採用貝伐珠單抗治療的非小細胞肺癌患者可能面臨著發生嚴重的、在某些病例中甚至是致命的肺出血/咯血的風險（參見出血）。最近發生過肺出血/咯血（＞1/2 茶匙的鮮紅血液）的患者不應該採用貝伐珠單抗進行治療。高血壓在採用貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到高血壓的發生率有所升高。臨床安全性數據表明高血壓的發生可能具有劑量依賴性。對於有高血壓病史的患者，在開始貝伐珠單抗治療之前，應該對先前所患有的高血壓給予充分的控制。在開始貝伐珠單抗治療時血壓尚未控制的患者中，還沒有貝伐珠單抗影響的信息。建議在採用貝伐珠單抗治療的過程中，對血壓進行監測（參見不良反應）。在大多數病例中，出現高血壓的患者都可以根據個體情況採用標準的抗高血壓治療充分地控制血壓。對於採用抗高血壓治療不能充分控制的明顯高血壓患者，或者發生了高血壓危象或高血壓腦病的患者，應該永久性地停用貝伐珠單抗（參見不良反應以及上市後經驗）。可逆性後部白質腦病綜合征（RPLS）貝伐珠單抗治療患者產生可逆性後部白質腦病綜合征（RPLS）樣徵候/症狀的報告極少，RPLS是一種罕見的神經學疾患，表現為癲癇發作、頭痛、精神狀態改變、視覺障礙，或者皮層盲，伴有或者不伴有高血壓。RPLS 的診斷需要由大腦影像學檢查結果確認，首選核磁共振成像。在發生了RPLS 的患者中，建議採用包括控制高血壓在內的特異性對症治療，同時停用貝伐珠單抗。目前還不了解在先前發生過RPLS 的患者中，重新開始貝伐珠單抗治療的安全性（參見上市後經驗）。動脈血栓栓塞（參見不良反應）在臨床試驗中觀察到在接受貝伐珠單抗聯合化療的患者中，包括腦血管意外、短暫性腦缺血發作（TIA）和心肌梗死（MI）在內的動脈血栓栓塞的發生率高於那些只接受化療的患者。對於已經發生了動脈血栓栓塞的患者，應該永久性地停用貝伐珠單抗。有動脈血栓栓塞史或者年齡大於65 歲的接受貝伐珠單抗與化療聯合治療的患者，在貝伐珠單抗治療過程中發生動脈血栓栓塞的風險增高。在採用貝伐珠單抗對此類患者進行治療時，應該慎重。靜脈血栓栓塞（參見不良反應）在採用貝伐珠單抗治療時，患者可能面臨著發生包括肺栓塞在內的靜脈血栓栓塞性事件的風險。如果患者發生了威脅生命（4 級）的靜脈栓塞事件，包括肺栓塞，應該停用貝伐珠單抗。對於栓塞事件≤3 級的患者需要進行密切的監測。充血性心力衰竭（參見不良反應）在臨床試驗中曾經報告了符合充血性心力衰竭（CHF）診斷標準的事件。從無症狀性的左心室射血分數下降到需要治療或者住院的有症狀性CHF。在使用本品治療有臨床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）時應謹慎。大部分發生CHF 的患者都患有轉移性乳腺癌，並且在此之前接受過蒽環類葯物的治療，或者之前左胸壁接受過放射治療，或者具有其它發生CHF 的危險因素。在患有臨床明顯心血管疾病或先前曾經患有充血性心力衰竭的患者中，採用貝伐珠單抗治療時應該慎重。中性粒細胞減少症已經觀察到與單獨採用化療的患者相比較，在某些骨髓毒性化療方案聯合貝伐珠單抗治療的患者中，嚴重的中性粒細胞減少、中性粒細胞減少性發熱或者伴有嚴重中性粒細胞減少的感染（其中某些病例甚至發生了死亡）的發生率有所增加。傷口癒合並發症貝伐珠單抗可能對傷口癒合產生不良影響。重大手術後至少28 天之內不應該開始貝伐珠單抗治療，或者應該等到手術傷口完全癒合之後再開始貝伐珠單抗的治療。貝伐珠單抗治療過程中發生了傷口癒合並發症的患者，應該暫停貝伐珠單抗治療，直到傷口完全癒合。需要進行擇期手術的患者也應該暫停貝伐珠單抗治療（參見不良反應）。蛋白尿（參見不良反應）臨床試驗結果顯示在接受貝伐珠單抗與化療聯合治療的患者中，蛋白尿的發生率高於那些只接受化療的患者。在採用貝伐珠單抗進行治療的患者中，4 級蛋白尿（腎病綜合征）並不常見。如果出現了4 級蛋白尿，就應該永久性地終止貝伐珠單抗治療。超敏反應，輸液反應（參見不良反應）患者可能處於發生輸液反應/超敏反應的高風險。建議應當與所有治療用人源化單抗輸注時一樣，在貝伐珠單抗給葯期間和給葯後密切觀察患者。如發生反應，應中止輸注，並採取適當的治療。全身性預防給葯不能防止此類反應發生。卵巢衰竭/生育力（參見不良反應及孕婦及哺乳期婦女用葯）貝伐珠單抗可能損害女性生育力。因此，在使用貝伐珠單抗治療前，應當與有潛在生育力的婦女討論生育力的保護方法。駕駛和使用機器的能力有關貝伐珠單抗對駕駛和使用機器的能力的影響還沒有進行過研究。但是，沒有證據表明貝伐珠單抗治療可能增加導致駕駛或機器操作能力削弱的或者導致心智能力下降的不良事件的發生率。

E. 患上馬尾神經綜合征怎麼治療

1、椎板切除減壓術。馬尾神經綜合征發生以後，建議患者朋友應該要採用手術的方法來進行治療，手術治療能夠幫助患者盡快的解除局部的壓迫，避免發生粘連的現象，一般情況下，我們可以使用椎板切除減壓術的方法來進行治療，這一手術方式適應於骨折或骨折脫位的患者。

2、前方減壓術。前方減壓術主要用於治療來自脊髓前部致壓物的清除，具有直接減壓的效果，在使用前方減壓術的同時還可以給予不同方法進行內固定術，這樣可以增強局部的穩定性，減少其他一些並發症的發生。

3、馬尾神經吻合術。對於發生在第1、2腰段的馬尾神經損傷患者，在神經根聚集的馬尾排列紊亂的情況下，可以考慮使用馬尾神經吻合術來進行治療，這一方法可以明確損傷的部位，在使用生理鹽水反復沖洗清除積血和血塊以後，應用顯微鏡外科技術進行縫合治療。

4、馬尾神經松解術。馬尾神經松解術這一手術適應於一些慢性損傷所造成的馬尾神經粘連患者，馬尾神經長期受壓，在沒有得到有效地減壓的情況下，往往就可能會發生有繼發性的蛛網膜炎，因此，患者朋友就應該考慮使用馬尾神經松解術來進行輔助治療。

馬尾神經損傷發生以後，希望患者朋友應該要引起足夠的重視，及時的到醫院進行全面的檢查，根據檢查結果進行有針對性的治療方案，只有這樣才能夠幫助患者盡快的擺脫這一疾病所帶來的困擾，減少其他一些後遺症的發生。

F. 可逆性腦白質後部綜合征的概述

可逆性腦後部白質病變綜合征（reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS）的概念最早於1996年由Judy Hinchey提出，多見於惡性高血壓或妊娠子癇、嚴重腎臟疾病、惡性腫瘤化療以及各種器官組織移植後接受免疫抑制治療的患者。臨床主要表現為急性或亞急性起病，症狀包括頭痛、精神行為異常、癲癇、皮質盲或其他視覺改變、小腦性共濟失調等，預後較好，絕大多數病人神經系統症狀能夠完全恢復。顱腦影像學檢查具有鮮明的特徵性，即主要累及大腦半球枕葉、後頂顳葉的皮質下白質以及小腦、腦乾等部位，CT顯示為低信號，MRI為長T1長T2信號。大多數患者影像學所顯示病灶與臨床表現相一致，為可逆性病變，Hinchey等認為此病的發病機制是由於大腦後頂枕部局部腦水腫，命名為可逆性腦後部白質病變綜合征。此外，也有學者提出高血壓白質腦病、高灌注白質腦病、可逆性白質腦病以及枕頂白質腦病等概念來描述這類臨床綜合征。

G. 腦白質病變

腦白質病變
腦白質病是一種大腦的結構性改變，以中樞神經細胞的髓鞘損害為主要特徵，病變累及專門發揮高級大腦功能的白質束。其臨床表現從注意力不集中、健忘和個性改變，到痴呆、昏迷，甚至死亡。
而中毒性腦白質病（也叫彌漫腦白質病變）是由多種毒性因素引起腦白質病：顱腦照射；葯物治療，如某些抗腫瘤葯、抗生素及免疫制劑；濫用葯物，如甲苯、乙醇、海洛因等；還有環境毒素等。在這些因素中，顱腦照射和抗腫瘤化療是中毒性腦白質病非常確定的病因。隨著腫瘤患者放、化療的廣泛應用，出現醫源性腦白質損害的腫瘤患者越來越多。為了更好地認識這一病症，筆者就腫瘤放、化療引起中毒性腦白質病的臨床及其研究進行綜述。
中毒性腦白質病的表現
症狀與臨床分度：腦白質病最顯著的臨床表現是精神狀態的改變，即在沒有失語的情況下有注意力、記憶力、視覺空間技能、執行功能和情感狀態等其中至少一項缺陷。輕度病例表現為慢性意識模糊狀態，伴注意力不集中、記憶力喪失和情感功能障礙；更為嚴重的病例則產生痴呆、意識缺失、木僵和昏迷等嚴重後遺症。而灰質的疾病則相反，是以累及語言、行為或感覺功能為主。如果腦白質發生了局灶性壞死，則精神狀態改變比一般體征如偏癱、感覺障礙和視力喪失突出。中毒性腦白質病的病變分布通常是彌漫性的，其臨床分度總體上與白質損害的嚴重程度相平行。
實驗室檢查：初步精神狀態檢查，包括評價注意力不集中的試驗、鑒定記憶力障礙的三詞延遲回憶試驗、評價視覺功能障礙的時鍾繪畫和評價腦功能的交替運動序列。如果精神狀態檢查結果可疑，可進一步進行神經精神學測試。如果初步精神狀態檢查的前兩類試驗未發現任何缺陷，則可確定無可察覺的大腦損害；如果前兩類試驗發現異常，可進行大腦神經影像學檢查。加權磁共振成像是首選檢查手段，是鑒別早期或輕微腦白質病與精神疾病的重要手段，而CT僅能顯示重度腦白質損害。
診斷：確實有腦白質毒素接觸史，如放、化療和免疫治療等，並排除其他腦白質損害原因，如遺傳性脫髓鞘病等；接觸毒源後發生精神狀態改變，以及可能的劑量症狀反應關系；有確鑿的神經放射學證據，或典型神經病理結果。
要重視腫瘤放化療性腦白質病的研究
為什麼說顱腦照射和抗腫瘤化療是中毒性腦白質病的非常確定病因？因為，隨著腫瘤發病率的上升，以及腫瘤放、化療和免疫治療等廣泛的應用，抗腫瘤治療所致的腦白質病越來越多，所以，我們進一步認識腫瘤放化療引起的腦白質病有著重要的臨床意義。
放療性腦白質病：顱腦照射引起的神經毒性程度與接受照射的總劑量、時間、劑量—分割方案及受照容積有關。照射產生的腦白質病分為3期，即急性反應期、較持久的延遲反應期及嚴重的延遲反應期。急性反應期，腦白質呈斑點狀可逆水腫；較持久的延遲反應期，腦白質廣泛水腫及發生脫髓鞘病變；而嚴重的延遲反應期則發生腦血管壞死和血栓形成，進而造成髓鞘軸突消失。國外有學者對1980～1994年因顱腦放療引起的腦白質病患者進行了統計，並通過29個項目對748例接受全顱治療性照射的患者進行了研究；通過18個項目對368例接受預防性照射的患者進行了研究。結果發現，213例接受全顱治療性照射和100例接受預防性照射的患者發生了腦白質病，而且神經行為障礙的發生與患者年齡、放療總劑量、受照容積以及選擇放療的時機有關，同時發現腦白質病主要因全顱照射所致，局部照射較少發生。還有國外學者研究了100例進行過局部放療照射的惡性星形細胞瘤患者，發現則很少有發生神經行為障礙的患者，但是在治療後，生存期達1年以上的患者中，腦白質病患者逐年增多。一項對低度惡性腦膠質細胞瘤顱腦放療的遠期療效研究發現，術後放療可明顯增加腦白質病的危險，使得患者生存質量明顯下降，因此在選擇放療時應予以多方面的權衡。
化療性腦白質病：抗腫瘤葯物引起的神經系統毒性早巳受到醫學界關注。隨著化療強度的提高、葯物劑量的增強，化療所致的腦白質病報道亦逐漸增多。有研究發現，順鉑、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡莫氟、左旋咪唑、甲氨蝶呤、氟達拉賓、塞替派、卡莫司丁、異環磷醯胺等均可引起腦白質病，其中以甲氨蝶呤、卡莫司丁和順鉑最為常見。化療所致的神經毒性與給葯途徑、劑量及給葯方法有關，化療葯物與顱腦照射聯合應用更為有害，如順鉑加甲氨蝶呤與放療聯合應用。國外有學者研究了1304例急性淋巴細胞白血病患者採取靜脈注射甲氨蝶呤，每平方米體表面積1000mg劑量治療後的情況。其結果在可評價的1218例患者中。僅有95例即7.8%，發生了急性神經毒性。而另一位國外研究者則報道了16例急性淋巴細胞性白血病和4例惡性淋巴瘤患者，在誘導——強化治療階段進行鞘內注射甲氨蝶呤預防腦膜白血病，治療前後分別以磁共振成像進行檢查評估，發現有8例，即40%，在治療後出現腦白質病，其中有6例順利完成化療，病情緩解；另2例則出現精神狀態失常並呈進行性發展。有研究發現，5-氟尿嘧啶的神經毒性可能與組織缺乏二氫嘧啶脫氫酶有關。此外，患者在應用卡莫氟過程中亦有發生腦白質病的報道，因此研究者建議為減少患病風險可採取分次口服給葯。國外研究者發現，1例大劑量化療後骨髓移植並給予α干擾素進行免疫治療的患者，1年後出現了典型的腦白質病，採用白細胞介素2每天皮下注射及阿糖胞苷鞘內注射每周1次，共4周，8個月後患者的臨床症狀改善，磁共振成像檢查也顯著好轉。雖然有關化療引起腦白質病的報道越來越多，但尚缺乏不同化療葯物致病率的資料，人們對其病理生理學機制的認識也有待進一步深入。
腦白質病的防治
多數腦白質病患者的病情可逆，但有少部分是不可逆的。所以，如果採取適當的預防措施，患者的症狀可明顯改善。而腦白質病的治療方法有一定的局限性，目前也無統一的治療方案，因此，預防非常重要。治療大多採用大量糖皮質類固醇，亦可用抗凝治療。曾有6例因5-氟尿嘧啶化療引起腦白質病的乳腺癌患者，其中5例在出現症狀早期經糖皮質類固醇治療臨床症狀改善。此外，臨床證實，這些患者的腦白質病出現與其年齡、性別、病理及乳腺癌分期無關。因此，研究者認為，5-氟尿嘧啶一旦誘發腦白質病，應採取大劑量糖皮質激素治療。對甲氨蝶呤毒性引起的腦白質病可採用甲醯四氫葉酸鈣治療。對於腦白質病特異性治療的開展，需要確定哪些抗腫瘤葯物可致腦白質損傷，以及化療對腦白質損傷的部位，如髓鞘、軸突、少突膠質細胞、星形膠質細胞以及腦白質脈管系統等。未來非特異性治療包括誘導完好少突膠質細胞對脫髓鞘軸突重新進行修復，形成新的髓鞘；或行胚胎幹細胞移植。後者可分化成有功能的，成髓鞘的少突膠質細胞。
回答者： jackie200030 - 見習魔法師 二級 6-30 20:19
腦白質病是一種大腦的結構性改變，以中樞神經細胞的髓鞘損害為主要特徵，病變累及專門發揮高級大腦功能的白質束。其臨床表現從注意力不集中、健忘和個性改變，到痴呆、昏迷，甚至死亡。
而中毒性腦白質病（也叫彌漫腦白質病變）是由多種毒性因素引起腦白質病：顱腦照射；葯物治療，如某些抗腫瘤葯、抗生素及免疫制劑；濫用葯物，如甲苯、乙醇、海洛因等；還有環境毒素等。在這些因素中，顱腦照射和抗腫瘤化療是中毒性腦白質病非常確定的病因。隨著腫瘤患者放、化療的廣泛應用，出現醫源性腦白質損害的腫瘤患者越來越多。為了更好地認識這一病症，筆者就腫瘤放、化療引起中毒性腦白質病的臨床及其研究進行綜述。
中毒性腦白質病的表現
症狀與臨床分度：腦白質病最顯著的臨床表現是精神狀態的改變，即在沒有失語的情況下有注意力、記憶力、視覺空間技能、執行功能和情感狀態等其中至少一項缺陷。輕度病例表現為慢性意識模糊狀態，伴注意力不集中、記憶力喪失和情感功能障礙；更為嚴重的病例則產生痴呆、意識缺失、木僵和昏迷等嚴重後遺症。而灰質的疾病則相反，是以累及語言、行為或感覺功能為主。如果腦白質發生了局灶性壞死，則精神狀態改變比一般體征如偏癱、感覺障礙和視力喪失突出。中毒性腦白質病的病變分布通常是彌漫性的，其臨床分度總體上與白質損害的嚴重程度相平行。
實驗室檢查：初步精神狀態檢查，包括評價注意力不集中的試驗、鑒定記憶力障礙的三詞延遲回憶試驗、評價視覺功能障礙的時鍾繪畫和評價腦功能的交替運動序列。如果精神狀態檢查結果可疑，可進一步進行神經精神學測試。如果初步精神狀態檢查的前兩類試驗未發現任何缺陷，則可確定無可察覺的大腦損害；如果前兩類試驗發現異常，可進行大腦神經影像學檢查。加權磁共振成像是首選檢查手段，是鑒別早期或輕微腦白質病與精神疾病的重要手段，而CT僅能顯示重度腦白質損害。
診斷：確實有腦白質毒素接觸史，如放、化療和免疫治療等，並排除其他腦白質損害原因，如遺傳性脫髓鞘病等；接觸毒源後發生精神狀態改變，以及可能的劑量症狀反應關系；有確鑿的神經放射學證據，或典型神經病理結果。
要重視腫瘤放化療性腦白質病的研究
為什麼說顱腦照射和抗腫瘤化療是中毒性腦白質病的非常確定病因？因為，隨著腫瘤發病率的上升，以及腫瘤放、化療和免疫治療等廣泛的應用，抗腫瘤治療所致的腦白質病越來越多，所以，我們進一步認識腫瘤放化療引起的腦白質病有著重要的臨床意義。
放療性腦白質病：顱腦照射引起的神經毒性程度與接受照射的總劑量、時間、劑量—分割方案及受照容積有關。照射產生的腦白質病分為3期，即急性反應期、較持久的延遲反應期及嚴重的延遲反應期。急性反應期，腦白質呈斑點狀可逆水腫；較持久的延遲反應期，腦白質廣泛水腫及發生脫髓鞘病變；而嚴重的延遲反應期則發生腦血管壞死和血栓形成，進而造成髓鞘軸突消失。國外有學者對1980～1994年因顱腦放療引起的腦白質病患者進行了統計，並通過29個項目對748例接受全顱治療性照射的患者進行了研究；通過18個項目對368例接受預防性照射的患者進行了研究。結果發現，213例接受全顱治療性照射和100例接受預防性照射的患者發生了腦白質病，而且神經行為障礙的發生與患者年齡、放療總劑量、受照容積以及選擇放療的時機有關，同時發現腦白質病主要因全顱照射所致，局部照射較少發生。還有國外學者研究了100例進行過局部放療照射的惡性星形細胞瘤患者，發現則很少有發生神經行為障礙的患者，但是在治療後，生存期達1年以上的患者中，腦白質病患者逐年增多。一項對低度惡性腦膠質細胞瘤顱腦放療的遠期療效研究發現，術後放療可明顯增加腦白質病的危險，使得患者生存質量明顯下降，因此在選擇放療時應予以多方面的權衡。
化療性腦白質病：抗腫瘤葯物引起的神經系統毒性早巳受到醫學界關注。隨著化療強度的提高、葯物劑量的增強，化療所致的腦白質病報道亦逐漸增多。有研究發現，順鉑、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡莫氟、左旋咪唑、甲氨蝶呤、氟達拉賓、塞替派、卡莫司丁、異環磷醯胺等均可引起腦白質病，其中以甲氨蝶呤、卡莫司丁和順鉑最為常見。化療所致的神經毒性與給葯途徑、劑量及給葯方法有關，化療葯物與顱腦照射聯合應用更為有害，如順鉑加甲氨蝶呤與放療聯合應用。國外有學者研究了1304例急性淋巴細胞白血病患者採取靜脈注射甲氨蝶呤，每平方米體表面積1000mg劑量治療後的情況。其結果在可評價的1218例患者中。僅有95例即7.8%，發生了急性神經毒性。而另一位國外研究者則報道了16例急性淋巴細胞性白血病和4例惡性淋巴瘤患者，在誘導——強化治療階段進行鞘內注射甲氨蝶呤預防腦膜白血病，治療前後分別以磁共振成像進行檢查評估，發現有8例，即40%，在治療後出現腦白質病，其中有6例順利完成化療，病情緩解；另2例則出現精神狀態失常並呈進行性發展。有研究發現，5-氟尿嘧啶的神經毒性可能與組織缺乏二氫嘧啶脫氫酶有關。此外，患者在應用卡莫氟過程中亦有發生腦白質病的報道，因此研究者建議為減少患病風險可採取分次口服給葯。國外研究者發現，1例大劑量化療後骨髓移植並給予α干擾素進行免疫治療的患者，1年後出現了典型的腦白質病，採用白細胞介素2每天皮下注射及阿糖胞苷鞘內注射每周1次，共4周，8個月後患者的臨床症狀改善，磁共振成像檢查也顯著好轉。雖然有關化療引起腦白質病的報道越來越多，但尚缺乏不同化療葯物致病率的資料，人們對其病理生理學機制的認識也有待進一步深入。
腦白質病的防治
多數腦白質病患者的病情可逆，但有少部分是不可逆的。所以，如果採取適當的預防措施，患者的症狀可明顯改善。而腦白質病的治療方法有一定的局限性，目前也無統一的治療方案，因此，預防非常重要。治療大多採用大量糖皮質類固醇，亦可用抗凝治療。曾有6例因5-氟尿嘧啶化療引起腦白質病的乳腺癌患者，其中5例在出現症狀早期經糖皮質類固醇治療臨床症狀改善。此外，臨床證實，這些患者的腦白質病出現與其年齡、性別、病理及乳腺癌分期無關。因此，研究者認為，5-氟尿嘧啶一旦誘發腦白質病，應採取大劑量糖皮質激素治療。對甲氨蝶呤毒性引起的腦白質病可採用甲醯四氫葉酸鈣治療。對於腦白質病特異性治療的開展，需要確定哪些抗腫瘤葯物可致腦白質損傷，以及化療對腦白質損傷的部位，如髓鞘、軸突、少突膠質細胞、星形膠質細胞以及腦白質脈管系統等。未來非特異性治療包括誘導完好少突膠質細胞對脫髓鞘軸突重新進行修復，形成新的髓鞘；或行胚胎幹細胞移植。後者可分化成有功能的，成髓鞘的少突膠質細胞。醫學院教師（簡稱'師'）：當前由於神經影像學檢查技術的不斷進步，大腦白質疾病已經明確了許多不同的類型。大體上來說，就可以區分為脫髓鞘病類、髓鞘發育不良疾病類、線粒體腦病類和腦白質血循障礙所引起的疾病類等。
生：首先，什麼是脫髓鞘病？它們有些什麼診斷方面的特點呢？
師：髓鞘是包裹在神經纖維外面的一層膜，是防止神經纖維在傳導過程中相互干擾一種絕緣組織。它由一層層的脂肪和蛋白質互相像同心圓樣
組成的結構。脫髓鞘病類是一類大腦白質髓鞘已經發育生成以後，而又因感染或免疫缺陷等病理過程而致髓鞘脫落的後果。常見的脫髓鞘病有
以下幾種類型：
第一是多發性硬化，以往被認為是歐美高加索人種常見的疾病，但是近來發現東方人也並不少見。它的臨床特點是大腦白質中出現多個病灶，而且在病程中易於反復發作多次，在病人的腦脊液 中免疫球蛋白IgG及合成率增高，而且經常出現寡克隆區帶,檢查髓鞘鹼性蛋白（MBP）的含量常增多，這些是診斷多發性硬化的特點。
其次是急性播散性腦脊髓炎。這種病常是急性起病，多半有急性全身感染或注射疫苗的歷史，常出現神志不清和廣泛神經系統損害的症狀。CT片上見到有廣泛的病灶，腦脊液中的細胞/蛋白常增多，也是能協助診斷的要點。
此外，還有比較少見的同心圓硬化，是一種較慢性進展性的脫隨鞘病，CT片上也能見到有散發的病灶，往往被誤診為'散發性腦炎'。在病人的腦脊液中細胞/蛋白也可以增多，但診斷比較困難，在必要時需要用腦活檢才能確診。
生：那麼，髓鞘發育不良疾病又是些什麼疾病呢？
師：髓鞘發育不良疾病類又叫做 '白質營養不良'，是由於大腦白質髓鞘本身沒有能正常地發育而發病，因此大多數是發生在嬰兒、兒童或少年時期。而且往往是有遺傳因素存在。常見的白質營養不良有以下幾種：
最常見的一種叫腎上腺腦白質營養不良（ALD），它是一種伴X染色體遺傳病，多發生在男孩（7.5歲和12歲是兩個高峰），多從視力和聽力受損開始，提示大腦後半部起病，臨床症狀基本上左右對稱，而且還可伴有腎上腺受損的跡象，如皮膚變黑、血壓下降等。CT或磁共振片上可見到有大片融合性的病損，而且多在後腦部，在血漿中如能檢測出極長鏈脂肪酸（C 20以上的脂肪酸）增高，或C26/C20的比值增大，具有明確診斷的價值。
其次是稱為異染性白質營養不良（MLD），是大多發生在嬰、幼兒或兒童的隱性遺傳病（在詢問病史時常問不出上代有類似的疾病），臨床表現從一、二歲左右就可出現易於激動、肢體活動不靈，此後全身肌張力逐漸先減低而後增高，並且有抽風、肢體癱瘓等分期性運動障礙，晚期出現角弓反張、全身肌肉僵直。在檢查血和尿中的芳基硫酯酶活性明顯地減少，從尿的離心沉渣中有時能發現有異染性顆粒（意思是用藍色的鹼性染料反而能染出異常紅色酸性的顆粒），是診斷本病的可靠證據。
另一種球樣細胞型白質營養不良（GLD）的隱性遺傳病，也是嬰幼兒發病，有時也可見於成人，臨床的症狀也表現為分期性的運動障礙，和MLD相似，從血、尿的檢查完全正常，CT或磁共振片上所見也和MLD相同，因此在必要時需要用腦組織的活檢（能發現白質中的球體樣細胞），才能鑒別。
至於嗜蘇丹紅型（或正染色性）白質營養不良（SLD），是另一種非常少見的顯性遺傳病，就是上代人往往有類似的病史。多在青、少年或成人發病，男女都有，表現的分期性運動障礙和磁共振的影像與以上幾種白質營養不良大體上相同，而且腦脊液的檢查也完全正常，只在必要時用腦活檢才能區別。
海綿樣腦變性,是嬰幼兒發病的隱性遺傳病，經常出現嬰兒期抽風、視神經萎縮，而且經常頭部增大，CT或磁共振片上可見有散在的低密度病灶等特點，用磁共振頻譜儀（MRS）檢查可見乙醯天冬氨酸（NAA）增多，用皮膚成纖細胞培養能見天冬氨酸醯化酶活性的缺乏。有時不得不在必要時做腦活檢才能得到確診。
還有戊二酸尿症，是一種少見的隱性遺傳性有機酸尿症，它起因於一種酶（戊二醯輔酶A脫氫酶）的活性缺乏。此病多見於兒童，可以逐漸發生有全身肌肉張力增高，或是出現運動失調等錐體外系統症狀，在應用色譜分析中發現病兒尿中戊二酸增多，是本病診斷的主要根據。
系統性肉鹼缺乏症是另一類脂肪酸代謝障礙的疾病。由於全身臟器中缺少促進脂肪酸氧化的肉鹼，而可能出現腦、肝、腎和肌肉等多臟器病損，病人的血氨多增高，血中肉鹼減少，如能進行肌肉的活檢，可以發現有脂肪顆粒沉積。
此外，還有一些罕見的其他遺傳代謝病，例如嬰兒型神經軸索營養不良，Cockayne綜合征，腦-肝-腎綜合征（另一種過氧化體病，也可見到血中極長鏈脂肪酸增多）等，都可伴發腦白質營養不良的臨床症狀和神經影像學的表現。限於時間，這次我們就不必一一加以介紹了。
生：關於髓鞘的疾病，我們已經懂得不少了，至於線粒體腦病又是怎麼一回事呢？
師：你們應該知道，線粒體是細胞漿裡面的亞器官，是維持細胞能量代謝的工廠。而這一類疾病是由於線粒體結構或功能的缺陷而導致了大腦白質、有時還合並有肌肉或內臟器官等的病變。
具體地說，可以出現大腦白質損害的類型有：①線粒體腦病伴乳酸中毒與卒中（MELAS），特點有偏癱、半身麻木或抽風等類似大腦卒中樣發作，同時血中的乳酸和丙酮酸增多。②線粒體神經胃腸腦病（MNGIE），腦白質病變，並且伴有有巨結腸等腸胃道功能失調的症狀。③急性壞死性腦脊髓炎，或被稱作Leigh綜合征，常見於兒童或少年，可以出現急性昏迷、肢體癱瘓、抽風，同時血中氨的水平增高。以上幾種類型度可以出現不同的神經系統臨床表現、血中乳酸/丙酮酸增高、CT或磁共振片上可見腦白質病變，肌肉活檢能見有線粒體形態方面的病損。
生：除此以外，還有那些疾病可以出現大腦白質損害的表現呢？
師：其他少見的皮層下腦白質病類，或者叫'可逆性後腦白質病綜合征' （RPLS），大多數是可能由於血壓劇烈變動或腎功能不全、導致腦血管收縮和舒張功能損害、血腦屏障破壞而液體滲出，或是內外毒素損傷了血管舒縮功能。其他的彬因還有電解質紊亂、免疫功能異常、葯物中毒等、比如：
①急性高血壓腦病或孕婦的子癇：多有高血壓病史，急性頭痛、嘔吐、視力障礙、抽風、精神症狀。磁共振影像中多可見到大腦後半部出現異常信號。
②大腦白質疏鬆症：慢性腦動脈硬化，進行性多灶性腦缺血-腔隙梗塞，病人可出現認知能力減退，磁共振片上可見皮層下廣泛性地密度減低。
③血液高凝集狀態：可見於全身感染後彌漫性血管內凝血（DIC），血栓性血小板減少性紫癜等疾病。
④血液中電解質異常：如低鈉血症、高鈣血症等。
⑤頸動脈內膜剝脫手術後：病人有頸動脈手術史。
⑥腎功能不全或腎衰竭：慢性腎病、水腫、血尿素氮增高，MRI同上。
⑦結締組織病：系統性紅斑性狼瘡、Wegener肉芽腫病、系統性硬化：血沉加快，血免疫球蛋白異常，各種免疫因子試驗陽性,CT/ MRI見大腦後部白質病變。
⑧急性間歇性卟啉症（AIP）：急性腹痛，嘔吐，腹瀉，四肢無力，尿色深，可伴發頭痛、視力障礙、抽風、精神症狀，MRI檢查有白質病變。
⑨葯物中毒性腦病：見於環胞黴素、抗腫瘤葯（如Tamoxifen）、免疫抑制葯物、麻黃素過量等，CT或磁共振檢查時也可出現腦白質損害。

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I. 貝伐珠單抗注射液的不良反應

臨床試驗中的不良反應已經開展了多個貝伐珠單抗治療不同惡性腫瘤的臨床試驗，其中絕大多數是與化療聯合應用。本節中對從超過3,500 多名患者的臨床試驗人群中獲得的安全性結果進行了描述。最嚴重的葯物不良反應是：· 胃腸道穿孔［參見注意事項］· 出血，包括較多見於 NSCLC（非小細胞肺癌）患者的肺出血/咯血［參見注意事項］· 動脈血栓栓塞［參見注意事項］臨床安全性數據的分析結果提示接受貝伐珠單抗治療時高血壓和蛋白尿的發生可能具有劑量依賴性。在各項臨床試驗中接受貝伐珠單抗治療的患者，發生頻率最高的葯物不良反應包括高血壓、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛。表1 中列舉了貝伐珠單抗聯合不同化療方案治療多種適應症時，與治療相關的葯物不良反應。這些反應在至少一項主要臨床試驗中的發生率與對照組相差≥2%（NCI-CTC 3-5 級反應），或者與對照組相差≥10%（NCI-CTC 1-5 級反應）。在這份表格中列出的葯物不良反應分別屬於下列分類（非常常見（≥10%）和常見（≥1%－＜10%））。根據在各項主要臨床試驗中觀察到的最高發生率將葯物不良反應歸入到下面表格的適當分類中。在每個頻率分組中，按照嚴重性降序排列。雖然某些不良反應是化療中常見的反應（例如採用卡培他濱治療時發生的手足綜合征，以及採用紫杉醇或奧沙利鉑治療時發生的外周感覺神經病變），但是，不能排除貝伐珠單抗治療使反應加重的可能性。表1. 非常常見的和常見的葯物不良反應 更多關於某些嚴重不良反應的信息在接受貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到下列採用NCI-CTC 毒性評價標准（常見毒性評價標准）報告的葯物不良反應。胃腸道穿孔有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發生嚴重的胃腸道穿孔。根據臨床試驗報告，在轉移性乳腺癌或非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者中，胃腸道穿孔的發生率僅為1%，而在轉移性結直腸癌或者轉移性腎細胞癌患者，或在接受一線治療卵巢癌的患者中最高達2%。在復發性膠質母細胞瘤患者中也觀察到胃腸穿孔的病例。嚴重胃腸道穿孔病例中大約有三分之一是致命性的，占所有貝伐珠單抗治療患者的0.2%-1%。這些胃腸道穿孔的類型和嚴重性各有不同，從腹部X 平片上觀察到的游離氣體（不需要治療即可緩解）到伴有腹腔膿腫和致命結局的腸道穿孔。某些病例中存在潛在的腹腔內炎症，可能來源於胃潰瘍、腫瘤壞死、憩室炎或者化療引起的結腸炎。腹腔內炎症過程和胃腸道穿孔與貝伐珠單抗之間是否存在因果關系尚未確定。瘺有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發生嚴重的瘺，其中包括導致死亡的病例。在貝伐珠單抗臨床試驗中, 轉移性結直腸癌和卵巢癌患者的胃腸瘺發生率為2%，其它類型癌症患者中胃腸瘺的發生則不常見。在其它適應症中，胃腸道以外的其它部位發生瘺（如，支氣管胸膜，泌尿生殖管和膽管瘺）很少報告（≥0.1%至[1%）。在上市後經驗中也有瘺的報告。瘺的發生在治療過程中的不同時間，從開始貝伐珠單抗治療後一周到超過一年，大多數都發生在治療的前6 個月。出血在所有適應症的臨床試驗中，接受貝伐珠單抗治療的患者NCI-CTC 3-5 級出血事件的總發生率為0.4%-6.5%，接受化療的對照組患者中發生率為0-2.9%。在貝伐珠單抗臨床試驗中觀察到的出血類型主要是與腫瘤相關的出血（見下文），其次是粘膜與皮膚的出血（例如鼻出血）。－與腫瘤相關的出血主要是在非小細胞肺癌（NSCLC）患者進行的研究中觀察到了嚴重的或者大量的肺出血/咯血。可能的危險因素包括腫瘤組織學類型為鱗狀細胞組織、採用抗風濕/抗炎葯物治療、採用抗凝血劑治療、先前接受過放射治療、貝伐珠單抗治療、先前具有動脈硬化症的病史、中心型肺癌以及在治療之前或治療過程中腫瘤形成空洞。與出血具有統計學顯著相關性的變數是貝伐珠單抗治療和鱗狀細胞組織。在後來進行的研究中，那些已知鱗狀細胞組織或者混合細胞類型以鱗狀細胞為主的NSCLC 患者被排除在外，但是有腫瘤組織學類型未知的患者被納入了研究。在除外主要組織學類型為鱗癌的NSCLC 患者中，採用貝伐珠單抗聯合化療治療時，觀察到的各級不良事件的發生率為9%，在只採用化療的患者中發生率為5%。在貝伐珠單抗聯合化療的患者中，3-5 級不良事件的發生率為2.3%，在只採用化療的患者中發生率＜1%。重症或大量的肺出血/咯血可以突然發生，而且三分之二的嚴重肺出血是致死性的（參見注意事項）。在結直腸癌患者中已經報告了包括直腸出血和黑便在內的胃腸道出血，這些出血事件被評價為腫瘤相關性出血。在極少數情況下，在其它類型和部位的腫瘤患者中也可以觀察到腫瘤相關出血，例如有中樞神經系統（CNS）轉移的患者和膠質母細胞瘤患者出現的CNS 出血。對於有中樞神經系統轉移但未曾治療過的患者接受貝伐珠單抗治療後發生中樞神經系統出血的幾率還沒有在隨機臨床試驗中進行前瞻性的評估。對13 項已經完成的包括各種類型腫瘤的隨機試驗結果進行了探索性的回顧性分析：91 例腦轉移患者接受貝伐珠單抗治療後其中有3例 （3.3%） 出現了中樞神經系統出血 （均為4 級） ，相比而言，沒有暴露於貝伐珠單抗的96例患者中僅有1 例（1%）患者出現出血（ 5 級）。在兩項治療腦轉移的後續研究中（約有800 例患者），有一例出現2 級中樞神經系統出血。膠質母細胞瘤患者復發時可以出現顱內出血。在研究AVF3708g 中, 報道了在單用貝伐珠單抗治療組CNS 出血發生率為2.4% （2/84） （ 1 級出血），接受貝伐珠單抗聯合伊立替康治療組CNS出血發生率為3.8% （3/79） （1 級, 2 級和 4 級）。在所有各項貝伐珠單抗臨床試驗中觀察到採用貝伐珠單抗治療的患者粘膜與皮膚出血的發生率為50%。其中最常見的就是NCI-CTC 1 級鼻出血，持續少於5 分鍾，不需要醫療干預即可緩解，而且不需要對貝伐珠單抗治療方案做出任何改動。臨床安全性數據提示輕度粘膜與皮膚出血（例如鼻出血）的發生可能具有劑量依賴性。在其它部位發生的輕度粘膜與皮膚出血，例如牙齦出血或陰道出血等並不常見。高血壓（參見注意事項）在採用貝伐珠單抗治療的患者中，已經觀察到高血壓（各級高血壓）的發生率為42.1%，明顯高於對照組的14%。在針對各種適應症的臨床試驗中，接受貝伐珠單抗治療的患者中NCI-CTC 3級和4 級高血壓的總發生率在0.4%-17.9%之間。採用貝伐珠單抗治療的患者4 級高血壓（高血壓危象）的發生率為1.0%，在只採用與試驗組相同的化療的患者中，4 級高血壓的發生率不超過0.2%。通常情況下，通過口服抗高血壓葯物，例如血管緊張素轉化酶抑制劑、利尿劑和鈣通道阻滯劑，就可以對高血壓進行充分的控制。鮮有病例因為高血壓而導致貝伐珠單抗治療中斷或住院。極少數病例報告發生了高血壓腦病，其中某些人出現了致死性結局（也可以參見注意事項）。貝伐珠單抗引發高血壓的風險與患者的基線特徵、潛在疾病或者伴隨治療都沒有關系。可逆性後部白質腦病綜合征（RPLS）在一項臨床研究中報導了兩例確診RPLS 的患者（0.8%）。雖然某些患者遺留神經系統後遺症，但RPLS 症狀通常在幾天內消失或緩解。血栓栓塞- 動脈血栓栓塞在採用貝伐珠單抗治療各種適應症的患者中觀察到動脈血栓栓塞事件的發生率有所增高，其中包括腦血管意外、心肌梗死、短暫性腦缺血發作、以及其它動脈血栓栓塞事件。在不同臨床試驗中，貝伐珠單抗組動脈血栓栓塞的總發生率為3.8%，與之相比較的是在化療對照組為1.7%。在接受貝伐珠單抗和化療聯合治療的患者中，有0.8%的人出現了致死性結局，在只接受化療的患者中，這一比率為0.5%。在採用貝伐珠單抗治療的患者中，2.3%的患者發生了腦血管意外（包括短暫性腦缺血發作），而對照組患者的發生率為0.5%；貝伐珠單抗治療組中有1.4%的人發生了心肌梗死，在對照組中這一比率為0.7%。臨床試驗AVF2192g 包括了不適合接受伊立替康治療的轉移性結直腸癌患者。在此項試驗中觀察到貝伐珠單抗組患者的動脈血栓栓塞的發生率為11%（11/100），在化療對照組中為5.8%（6/104）。- 靜脈血栓栓塞（參見注意事項）在針對各種適應症的臨床試驗中，貝伐珠單抗組靜脈血栓栓塞的總發生率為2.8%-17.3%，在化療對照組為3.2%-15.6%。靜脈血栓栓塞事件包括深靜脈血栓和肺栓塞。在採用化療加貝伐珠單抗治療的患者中，3-5 級靜脈血栓栓塞事件的發生率最高為7.8%，在僅採用化療的患者中最高為4.9%。與單獨採用化療的患者相比較，曾經出現過靜脈血栓栓塞的患者接受貝伐珠單抗和化療聯合治療後，可能具有較高的復發風險。充血性心力衰竭到目前為止，在貝伐珠單抗臨床試驗中，所有腫瘤適應症中都觀察到了充血性心力衰竭（CHF），但是主要發生在轉移性乳腺癌患者中。在對轉移性乳腺癌患者進行的5 項III 期研究（AVF2119g、E2100、BO17708、AVF3694g 和AVF3693g）中，採用貝伐珠單抗聯合化療的患者中3 級或3 級以上CHF 的發生率高達3.5%，而對照組的發生率不超過0.9%。在轉移性乳腺癌試驗中發生CHF 的大多數患者在經過適當的治療之後，其症狀和/或左心室功能都有所改善。在大多數貝伐珠單抗臨床試驗中，都將先前患有NYHA II-IV 級CHF 的患者作為排除對象，因此，無法獲得有關這個人群中CHF 風險的信息。以前接受過蒽環類葯物和/或者以前胸壁接受過放射治療都可能是發生CHF 的危險因素（參見注意事項）。在一項治療彌漫性大B 細胞淋巴瘤的臨床研究中，當患者接受貝伐珠單抗和累計劑量超過300mg/m2 的多柔比星聯合治療時，觀察到CHF 的發生率增加。該Ⅲ期臨床試驗將利妥昔單抗/環磷酞胺/多柔比星/長春新鹼/潑尼松（R-CHOP）和貝伐珠單抗聯用的治療與R-CHOP 不和貝伐珠單抗聯用的治療進行了對比。雖然兩組的CHF 發生率都高於之前在多柔比星治療中觀察到的結果， 但是R-CHOP 與貝伐珠單抗聯用治療組的發生率更高。傷口癒合（參見注意事項）因為貝伐珠單抗可能對傷口癒合產生不良影響，因此在III 期試驗中，沒有納入在貝伐珠單抗治療開始前28 天之內接受過重大手術的患者。轉移性結直腸癌臨床試驗結果顯示，在貝伐珠單抗治療開始前28－60 天接受過重大手術的患者中，術後出血或傷口癒合並發症的風險未見增加。但是在研究中觀察到如果患者在手術同時採用貝伐珠單抗治療，那麼在重大手術後的60 天之內術後出血或傷口癒合並發症的發生率就會升高。發生率在10%（4/40）和20%（3/15）之間。在局部復發和轉移性乳腺癌患者臨床試驗中，接受貝伐珠單抗治療的患者3-5 級的傷口癒合並發症的發生率為1.1%，對照組患者為0.9%。在膠質瘤復發患者的研究（AVF3708g）, 術後傷口癒合並發症發生率 （顱骨切開處傷口裂開和腦脊液漏） 在單用貝伐珠單抗治療組為 3.6% ，在貝伐珠單抗聯合伊立替康治療組為1.3%。蛋白尿（參見注意事項）臨床試驗結果顯示在接受貝伐珠單抗治療的患者中，蛋白尿的發生率在0.7%-38%之間。蛋白尿的嚴重性從臨床上無症狀、一過性、微量蛋白尿到腎病綜合征。在治療組患者中，有多達8.1%的人出現了3 級蛋白尿。在治療組患者中觀察到4 級蛋白尿（腎病綜合征）的發生率為1.4%。在貝伐珠單抗臨床試驗中觀察到的蛋白尿與腎臟損傷無關，而且很少有人需要永久性地終止貝伐珠單抗治療。在採用貝伐珠單抗治療時，具有高血壓病史的患者發生蛋白尿的風險可能加大。有證據表明1 級蛋白尿的發生可能與貝伐珠單抗的劑量相關。建議在開始採用貝伐珠單抗治療之前檢測尿蛋白。在大多數臨床試驗中，當尿蛋白水平≥2g/24 小時時，需要推遲貝伐珠單抗治療，直到尿蛋白水平恢復到＜2 g/24 小時，再開始治療。超敏反應，輸液反應（參見注意事項）某些臨床試驗中，與單獨化療相比，使用貝伐珠單抗聯合化療治療的患者較常發生過敏反應和過敏樣反應。這些反應的發生在貝伐珠單抗的某些試驗中常見（約5%貝伐珠單抗治療患者）。卵巢衰竭/生育力（參見注意事項及孕婦及哺乳期婦女用葯）對卵巢衰竭的評估發現（這里採用的卵巢衰竭的標准為持續 3 個月或以上的閉經，FSH 水平≥30mIU/mL，以及β-HCG 妊娠檢測陰性）：在接受貝伐珠單抗治療的患者中卵巢衰竭不良事件的新發報告更為多見。在中止貝伐珠單抗治療後，大部分女性的卵巢功能可以恢復。接受貝伐珠單抗治療對生育力的長期影響尚未明確。老年患者在隨機臨床試驗中，年齡＞65 歲的患者採用貝伐珠單抗治療時，發生腦血管意外、短暫性腦缺血發作和心肌梗死等動脈血栓栓塞事件的風險可能大於那些年齡≤65 歲的患者（參見注意事項和不良反應，血栓栓塞）。在65 歲以上患者中觀察到的其它發生率較高的不良反應包括3-4 級的白細胞減少和血小板減少，以及各級別的中性粒細胞減少、腹瀉、惡心、頭痛和疲勞。在接受貝伐珠單抗治療的老年患者（＞65 歲）中，包括胃腸道穿孔、傷口癒合並發症、高血壓、蛋白尿、充血性心力衰竭和出血在內的其它不良反應的發生率並不高於那些採用貝伐珠單抗治療的年齡≤65 歲的患者。貝伐珠單抗在中國進行的臨床研究中的嚴重不良事件截止到 2009 年1 月5 日，在中國共收到77 名患者86 例嚴重不良事件（SAEs）報告，這些SAE來自於在中國進行的7 個貝伐珠單抗的臨床研究，估計625 名患者接受了貝伐珠單抗的治療，其中發生SAE 的患者為接受貝伐珠單抗治療患者的12.3%（77/625）。嚴重不良事件中，29.1%（25/86）的SAE（包括2 例死亡事件）被研究者評估為可能與貝伐珠單抗有相關性。對這些SAE 報告的醫學回顧顯示，這些SAE 反映了在本說明書中列出的已知安全性問題，或者考慮為這些研究中各種晚期或者轉移性腫瘤患者的病史和伴隨用葯情況的預期事件。實驗室檢查異常貝伐珠單抗治療可能導致中性粒細胞計數減少、白細胞計數減少，以及出現尿蛋白。各項臨床試驗結果顯示與那些對照組的患者相比較，在採用貝伐珠單抗治療的患者中，下列3 級和4 級實驗室檢查異常的發生率有所增加（≥2%）：血糖升高、血紅蛋白降低、血鉀升高、血鉀降低、白細胞計數減少、PT（凝血時間）延長、標准化比值升高等。免疫原性與所有治療性蛋白質一樣，本品也存在著潛在的免疫原性。由於檢測的滴度較低時檢測方法的靈敏度不夠，因此還未能有足夠的方法檢測接受貝伐珠單抗治療的患者中抗體產生的情況。使用了酶聯免疫吸附法（ELISAs）對約 500 名接受貝伐珠單抗治療（主要是聯合化療）的患者進行了抗體檢測，未能檢測到高滴度的人抗-貝伐珠單抗抗體。免疫原性結果主要依賴於檢測方法的敏感性和特異性。另外，檢測抗體的陽性也受以下因素影響：包括血樣的處理、取樣的時間、合並用葯以及合並的疾病等。由於上述原因，比較貝伐珠單抗引起的抗體發生率和其它葯物抗體發生率可能會有誤解。上市後經驗貝伐珠單抗在國外上市後使用過程中報告了以下不良反應。由於這些不良反應報告均為來自樣本量不確定人群中的自發性報告，因此無法真實可靠地估計其發生率和確立其與葯物使用之間的因果關系。全身：多（發性）漿膜炎心血管：肺動脈高壓，可逆性後部白質腦病綜合征（RPLS），高血壓性腦病消化：腸壞死、腸系膜靜脈閉塞、吻合口潰瘍血液以及淋巴：全血細胞減少腎臟：腎血栓性微血管病（表現為嚴重的蛋白尿）呼吸：鼻中隔穿孔、發聲困難胃腸功能紊亂：胃腸潰瘍肝膽功能紊亂：膽囊穿孔（發生率未知）免疫系統障礙：超敏反應、輸液反應；伴下列共同表現：呼吸困難、潮紅/發紅/皮疹、低血壓或高血壓、氧氣飽和度下降、胸痛、僵直和惡心/嘔吐。（參見注意事項）眼部疾病（報告來源於未經批準的玻璃體內使用）：感染性眼內炎（某些情況導致永久性失明）（發生率未知）；眼內炎症（某些情況導致永久性失明）例如：無菌性眼內炎，葡萄膜炎和玻璃體炎；視網膜脫落（發生率未知）；視網膜色素上皮撕裂（發生率未知）；眼內壓增加（發生率未知）；眼內出血，如玻璃體出血或視網膜出血（發生率未知）；結膜出血（發生率未知）一項基於美國醫療保險資料庫的觀察性研究，在濕性年齡相關性黃斑變性的治療中將未經批準的玻璃體內注射貝伐珠單抗與已批準的治療進行對比，發現貝伐珠單抗組感染眼內炎的風險增加（調整的HR： 1.82；99％ CI：1.20，2.76）（發生率為0.46 件不良事件/100 病人年；對照組為0.26 件不良事件/100 病人年），且白內障手術的風險也增加 (調整的 HR: 1.11；99% CI: 1.01, 1.23)(發生率為 6.33 件不良事件/ 100 病人年；對照組為 5.64 件不良事件/100 病人年)。有報道由於貝伐珠單抗的混合、貯藏和處置方法不統一且不正確，導致大量患者出現嚴重眼部不良事件（包括感染性眼內炎和其他眼部感染情況）。全身性事件（數據來源於未經批準的玻璃體內使用的報告）：一項基於美國醫療保險資料庫的觀察性研究，在濕性年齡相關性黃斑變性的治療中將未批準的玻璃體內注射貝伐珠單抗與已批準的治療進行對比，發現貝伐珠單抗組發生出血性腦卒中的風險增加（調整的HR： 1.57；99％ CI：1.04，2.37）（發生率為0.41 件不良事件/100 病人年；對照組為0.26 件不良事件/100 病人年），且總體死亡率的風險亦增加（調整的HR： 1.11；99％ CI：1.01，1.23）（發生率為6.03 件不良事件/100 病人年；對照組為5.51 件不良事件/100 病人年）。第二個觀察性研究發現在全因死亡率方面有類似的結果。一項隨機對照臨床試驗在濕性年齡相關性黃斑變性的治療中將未批準的貝伐珠單抗與已批準的治療進行對比，發現貝伐珠單抗組發生嚴重全身性不良事件的風險增加，其中大部分導致住院治療（調整後風險比： 1.29；95％ CI：1.01，1.66）（發生率為24.1％；對照組為19.0％）。肌肉/骨骼疾病：在接受貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到有下頜骨壞死（ONJ）的情況，主要與其之前接受過二膦酸鹽治療或伴隨使用二膦酸鹽治療有關。

J. 貝伐珠單抗副作用

最嚴重的葯物不良反應是：

胃腸道穿孔、出血，包括較多見於NSCLC(非小細胞肺癌) 患者的肺出血、咯血、動脈血栓栓塞、高血壓、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛。
下面說的比較詳細，有興趣看看。
貝伐珠單抗在國外上市後使用過程中報告了以下不良反應。由於這些不良反應報告均為來自樣本量不確定人群中的自發性報告，因此無法真實可靠地估計其發生率和確立其與葯物使用之間的因果關系。

全身：多(發性) 漿膜炎

心血管：肺動脈高壓，可逆性後部白質腦病綜合征(RPLS)，高血壓性腦病

消化：腸壞死、腸系膜靜脈閉塞、吻合口潰瘍

血液以及淋巴：全血細胞減少

腎臟：腎血栓性微血管病(表現為嚴重的蛋白尿)

呼吸：鼻中隔穿孔、發聲困難

胃腸功能紊亂：胃腸潰瘍

肝膽功能紊亂：膽囊穿孔(發生率未知)

免疫系統障礙：超敏反應、輸液反應；伴下列共同表現：呼吸困難、潮紅/發紅/皮疹、低血壓或高血壓、氧氣飽和度下降、胸痛、僵直和惡心/嘔吐。(參見注意事項)

眼部疾病(報告來源於未經批準的玻璃體內使用) ：感染性眼內炎(某些情況導致永久性失明) (發生率未知) ；眼內炎症(某些情況導致永久性失明) 例如：無菌性眼內炎，葡萄膜炎和玻璃體炎；視網膜脫落(發生率未知) ；視網膜色素上皮撕裂(發生率未知) ；眼內壓增加(發生率未知) ；眼內出血，如玻璃體出血或視網膜出血(發生率未知) ；結膜出血(發生率未知) 。
一項基於美國醫療保險資料庫的觀察性研究，在濕性年齡相關性黃斑變性的治療中將未經批準的玻璃體內注射貝伐珠單抗與已批準的治療進行對比，發現貝伐珠單抗組感染眼內炎的風險增加(調整的HR：1.82；99% CI:1.20，2.76) (發生率為0.46件不良事件/100病人年；對照組為0.26件不良事件/100病人年) ，且白內障手術的風險也增加(調整的HR:1.11;99% CI:1.01，1.23)(發生率為6.33件不良事件/100病人年；對照組為5.64件不良事件/100病人年) 。
有報道由於貝伐珠單抗的混合、貯藏和處置方法不統一且不正確，導致大量患者出現嚴重眼部不良事件(包括感染性眼內炎和其他眼部感染情況) 。
全身性事件(數據來源於未經批準的玻璃體內使用的報告) ：一項基於美國醫療保險資料庫的觀察性研究，在濕性年齡相關性黃斑變性的治療中將未批準的玻璃體內注射貝伐珠單抗與已批準的治療進行對比，發現貝伐珠單抗組發生出血性腦卒中的風險增加(調整的HR:1.57;99% CI:1.04，2.37)(發生率為0.41件不良事件/100病人年；對照組為0.26件不良事件/100病人年) ，且總體死亡率的風險亦增加(調整的HR:1.11;99% CI:1.01，1.23) (發生率為6.03件不良事件/100病人年；對照組為5.51件不良事件/100病人年) 。第二個觀察性研究發現在全因死亡率方面有類似的結果。一項隨機對照臨床試驗在濕性年齡相關性黃斑變性的治療中將未批準的貝伐珠單抗與已批準的治療進行對比，發現貝伐珠單抗組發生嚴重全身性不良事件的風險增加，其中大部分導致住院治療(調整後風險比：1.29；95% CI:1.01，1.66) (發生率為24.1%；對照組為19.0%)。
肌肉/骨骼疾病：在接受貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到有下頜骨壞死(ONJ)的情況，主要與其之前接受過二膦酸鹽治療或伴隨使用二膦酸鹽治療有關。