A. 化合物篩選攻略 | Protocol 在手，文庫篩選輕而易舉!
MedChemExpress.cn</: 推動葯物發現的高效HTS技術
在葯物研發的馬拉松中，HTS（高通量篩選）是加速篩選過程的關鍵步驟。通過自動化平台，成千上萬的化合物接受生物活性測試，無論是小分子還是混合物，都能在MCE的化合物庫中找到合適的候選分子。
選擇你的篩選路線</: 根據目標靶點，MCE提供實體或虛擬篩選服務，定製化篩選方案是我們的專業優勢。
探索篩選路徑</:
以Hesperadin為例，它在小分子庫篩選中脫穎而出，不僅展現出心臟保護作用，還具備抗腫瘤特性，且對心臟無害。在TP53突變體研究中，CB-839通過篩選，對Y107H結腸癌細胞表現出增敏效果，並在體內抑制腫瘤生長，展示了化合物篩選的強大威力。
MCE的化合物庫儲備豐富，總計超過20,000個活性分子，覆蓋廣泛靶點，是葯物開發的寶貴資源。天然產物庫則包含5,000多個天然成分，為天然葯物發現提供了深厚底蘊。
特別亮點在於：
MCE還提供中葯單體化合物庫，收錄3,000+活性成分，涵蓋抗氧化、抗癌等功效。片段化合物庫（FBDD）則從簡單化學片段出發，囊括22,000+化合物，遵循類葯3原則，為創新葯物設計提供無限可能。
MCE的全面服務涵蓋活性庫、多樣庫和片段庫，為葯物發現的每一步提供堅實支持。在這一片浩瀚的化合物海洋中，MCE是你篩選旅程的指南針。
參考文獻</:
B. 定向進化和理性設計的優缺
般採用易錯PCR、 DNA重組等技術，該方法旨在構建龐大的突變體文庫並從中篩選陽性突變體。盡管有些聲音認為該方法工作量大，效率低，將被淘汰。但是筆者認為，沒有不合適的方法，只有不合適的應用。如果能配套理想的高通量篩選方案，非理性設計依然是不錯的手段。例如利用營養缺陷型宿主的生長狀態評估酶活；利用產物或者底物對宿主細胞的毒性（影響生長）判斷酶活（生長耦合高通量篩選法）；利用熒光蛋白作為報告基因改造啟動子等基因調控元件。
理性設計：
該方法對蛋白的理化性質、三維結構、構效關系、催化機理等信息要求比較高，對計算機輔助設計依賴較大。目前分子對接、分子動力學模擬、量子力學等計算技術的發展為蛋白質全理性設計奠定基礎。筆者認為蛋白質從頭設計也應歸類為理性設計，該方法主要通過催化空間結構的預制、蛋白支架選擇、能量計算等過程，從頭設計預制功能的蛋白。但是由於該方法對信息和技術的要求較高，實現困難較大，目前使用單一理性設計實現蛋白質功能改造的例子不多，利用從頭設計獲得蛋白質功能提高的成功案例也較少。
半理性設計：
對蛋白的理化性質、三維結構、構效關系、催化機理等信息有一定理解的基礎上，在計算機輔助下，對活性中心或者活性口袋的熱點氨基酸進行定點突變、飽和突變、組合突變。該方法介於非理性設計和理性設計之間，克服了兩者的缺點，降低了技術需求。構建一定規模的突變體（~104），利用合理的高通量篩選方法，就能快速獲得目標突變體。目前，該方法應用最廣泛，成功案例最多。
最近兩年，機器學習在蛋白質設計領域風生水起，作為一項技術，本文不對其進行分類，僅僅是一項蛋白質定向進化的技術。機器學習對數據量的要求較大，在蛋白質序列和結構方面的應用較為成熟，但是在結構和功能方面的應用面臨較大的障礙，主要是樣本量小的問題，需要配合極高通量獲得改造數據。該方法強調輸入和輸出，是一種黑箱模型。其全面、廣泛應用於蛋白質功能改造，還需要很長的路要走。
PS：筆者在蛋白質改造中比較傾向於半理性設計，理性設計對個人計算能力和硬體算力要求較高，同時比較耗時。就拿定點飽和突變舉例子，往往實驗都做完了，計算結果可能都沒出來。不過，濕實驗與干實驗結合必定是未來很長一段時間最高效的進化方法。期待機器學習在蛋白質定向進化中有所突破，有朝一日解放雙手。
發布於 8 月前著作權歸作者所有
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