A. 霍夫曼降級反應
霍夫曼降級反應是指醯胺與次氯酸鈉或次溴酸鈉的鹼溶液作用，脫去羰基生成伯胺，使碳鏈減少一個碳原子的反應，也稱為醯胺降級反應或重排反應。
基本內容
霍夫曼(Hofmann)降級反應是指醯胺與次氯酸鈉或次溴酸鈉的鹼溶液作用，脫去羰基生成伯胺，使碳鏈減少一個碳原子的反應，也稱為醯胺降姿搏級反應或重排反應。
定義
醯胺與次氯酸鈉或次溴酸鈉的鹼溶哪燃液作用，脫去羰基生成伯胺，使碳鏈減少一個碳原子的反應，稱為醯胺降級反應，也叫霍夫曼(Hofmann)降級反應或重排反應。含八個碳以下的醯胺採用此法處理，產率極高。
反應歷程
反應中首先是醯胺與溴的鹼溶液作用，生成N-溴代醯胺。N-溴代醯胺在鹼的作用下脫去李冊虛HBr，生成類似碳烯的活性中間體氮烯，氮烯分子中氮的周圍只有6個價電子，不穩定，易發生重排生成異氰酸酯。異氰酸酯是個非常活潑的化合物，遇水後立即分解，得到伯胺，放出二氧化碳。
B. 有機合成工藝與開發——溶劑的選擇
5.1 引言
溶劑的類別：
a. 質子性溶劑，或氫鍵供體類溶劑（路易斯酸），例如，水、乙醇、乙酸和氨；
b. 氫鍵受體類溶劑（路易斯鹼），例如，水、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮和DMF；
c. 極性非質子溶劑，或稱為「非羥基溶劑」，例如，DMSO、DMF和二甲基乙醯胺DMAc；
d. 氯代烷烴類溶劑，例如，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；
e. 氟碳類溶劑，例如，六氟異丙醇；
f. 烴類溶劑，例如，己烷、異辛烷和甲苯；
g. 離子液體；
h. 超臨界氣體，例如，超臨界二氧化碳。
溶質被溶劑所包圍的過程叫做溶劑化，水的溶劑化則被稱為水合。溶劑化值指的是包圍一個離子的溶劑分子數。一般來說，溶劑化程度隨著電荷數的增加和離子半徑的減小而增大。一個物種的反應活性隨著溶劑化程度減小而提高，因為溶劑化的分子屏蔽了反應物，分散了電荷。某分子的其中一個部位可能更易於被另一種溶劑所溶劑化。比如，偶極性的非質子溶劑，例如DMSO，溶劑化陽離子，從而使另一部分的陰離子更容易反應。冠醚，常用作相轉移催化劑（PTC），也類似地和陽離子形成配合物而使陰離子部位更具有活性。在溶劑混合物中兩種溶劑可溶劑化分子的不同部分，使得組成混合溶劑後溶解性能比各自任何一種單一溶劑好。有個明顯的例子，氫氧化鈉的溶劑化程度的降低是如何影響其反應活性的：固體氫氧化鈉（三分子水合物）的鹼性比15%氫氧化鈉（11分子水合物）鹼性增強50000倍。（PTC據說能產生「裸露的陰離子」，但是少量的水是必須的，特別是對於固-液相轉移反應。在研發相轉移催化過程中，水分的含量是一個關鍵的參數。）溶劑化是選擇溶劑要考慮的眾多重要因素之一。
謹慎選擇溶劑的重要性：
a. 給設備和操作人員提供安全、無害的大規模生產條件；
b. 溶劑的理化性質，如極性、沸點、水混溶性，影響反應的速率、兩相的分離、結晶的效果及通過共沸或乾燥固體除去揮發性組分；
c. 其他理化性質，如混合物的黏度影響傳質和傳熱、副產物的形成和物理運輸；
d. 回收和套用溶劑的難易程度，極大地影響產品成本（CoG）。
最好的溶劑應該能使產物從反應中直接結晶析出來。
為快速工藝放大選擇溶劑的最關鍵原則是均相反應通常比非均相反應快得多，也容易放大。如果必須是非均相的條件，必須選擇溶劑和反應條件使反應混合物是液態而易混勻的。（對於傳統的氫化反應，由於是液-固-氣分散體系，有效的攪拌是相當重要的。）許多情況下，產物的分離能驅動反應持續進行。最好是能結晶而不是形成沉澱或油狀物，這種情況下會捲入原料。
對於有些反應過程，非均相的條件是有利的。非均相的條件可以加速反應或者減少產物在反應條件下的降解。
相轉移催化劑通常用在兩種不混溶的溶劑中，反應發生在有機相或界面。有時固-液相轉移催化反應也用到鹼類，諸如碳酸鉀懸浮在反應體系中。
在某些已開發的非均相的反應中原料會隨著反應的進行而溶解。某些反應全程都是懸濁液。選擇對組分有一定溶解性的溶劑可提高反應效率，如往水相中的反應添加乙醇或者DMSO。某些反應，非均相的條件也可能增加副反應。
醯胺的大規模製備通常用到Schotten-Baumann反應，具體來說，將胺與醯氯或酸酐縮合，再用鹼溶液中和生成的酸。如果不加鹼，等摩爾量的胺和醯氯反應的理論收率只有50%。如果不加有機溶劑，產物醯胺會析出來並且夾雜原料，所以一般都用有機溶劑。用與水不混溶的有機溶劑可以減少易水解的試劑和產物的降解。
【二氯甲烷中制備醯氯，需要更加仔細的操作（Vilsmeier試劑能溶於二氯甲烷，但反應放熱厲害，且產物容易消旋）。DMF不適合制備醯氯，DMF和氯化試劑能形成二甲氨基甲醯氯（DMCC），在μg/mg水平就有動物致癌性】
在pH 8以上進行Schotten-Baumann偶聯反應，醯氯容易水解，並可見吖內酯的形成及消旋；而pH＜7時，由於胺被質子化了，偶聯反應進行得很慢。反應最好的條件是用緩沖劑調pH到8，加醯氯的同時滴加1 M氫氧化鈉以維持pH在7~8之間。
一些學術研究使用的溶劑在工業生產中也許並不受歡迎。
具有較低閃點（在該溫度下，蒸氣能夠被引燃）的溶劑會因安全問題而避免使用。易燃溶劑及溶在這些溶劑裡面的試劑，如甲基鋰的乙醚溶液，會被限制在地面運輸。
極性是溶劑的一個關鍵參數。介電常數能衡量溶劑傳導電荷的能力。Gutmann供體數從本質上衡量溶劑分子的路易斯鹼的鹼性。Hansen溶解度參數考慮了范德華力、偶極作用和氫鍵，Hildebrand參數則發展了它。Reichardt的π-π*吸收位置漂移的溶劑化顯色。
強極性溶劑能穩定極性染料基態的能量，導致更大的π-π*越前。在溶劑中的染料顏色能指示溶解它的單一溶劑或混合溶劑的極性。
選擇溶劑的時候，溶劑的沸點很重要。高沸點的溶劑，例如二甲苯，因為將溶劑殘留去除到可接受的水平存在潛在的困難，所以很少選擇它來分離原料葯。高沸點、水溶性溶劑更容易通過萃取除去。
產物富集萃取時，乙酸乙酯被認為是一種比乙酸異丙酯更具反應活性的溶劑。實驗室存在的乙酸乙酯含有過氧化物，可以氧化亞碸、胺類和酮類，後者可以得到Beayer-Villiger氧化產物【酮在過氧化物(如過氧化氫、過氧化羧酸等)氧化下得到相應的酯的化學反應。醛可以進行同樣的反應，氧化的產物是相應的羧酸】；氧化劑最有可能是過氧乙酸，由乙酸乙酯水解得到的乙醇和空氣生成。
乙酸異丙酯比乙酸乙酯更穩定，可與氫氧化鈉水溶液共同作用將鹽酸鹽游離出來。當用乙酸乙酯和2M氫氧化鈉處理時，使用碳酸氫鈉水溶液就不會發生上述情況。制備硫酸鹽時，要將乙酸乙酯改成乙酸異丙酯，因為後者在酸性條件下更難水解。用乙酸乙酯萃取伯胺，形成了一種乙醯胺，產物能萃取到二氯甲烷中。（後面一種情況，反應產物是一種甲氧基乙醯胺，在Sukuzi偶聯的鹼性條件下，甲氧基乙醯胺會發生部分水解。通過重結晶除去乙醯胺雜質很難。）氨、正丁胺和乙酸乙酯發生乙醯化的速度快於乙酸異丙酯，而萃取時水的存在能加速胺類的乙醯化。一般來說，用乙酸異丙酯萃取比用乙酸乙酯得到的雜質少。
NMP被認為環境友好，但因生殖毒性被重新劃入二類溶劑。
2-甲基四氫呋喃在有機金屬反應中很有用。購買的2-甲基四氫呋喃含有高達400 μg/mL的BHT作為穩定劑添加的，另外一種則不含添加劑；2-甲基四氫呋喃暴露在空氣中生成過氧化合物的速度比四氫呋喃稍快。2-甲基四氫呋喃和HCl反應比四氫呋喃慢。3M的甲基鋰溶液，溶劑可以是2-甲基四氫呋喃，也可以是二乙氧基甲烷（DEM）。
甲基乙基酮（MEK）會形成活性過氧化物，引發聚合和其他反應。在氧氣存在下，MEK可用於氧化Co(II)到Co(III)，是一種很有用的氧化劑。盡管MEK有合適的沸點，能與水形成共沸，也要考慮到它生成過氧化物的能力。
甲基異丁基酮（MIBK）對底層大氣中臭氧的形成來說是一種高容量的溶劑，被認為生成大氣臭氧的能力比乙酸異丙酯強，因此要避免使用MIBK。
5.2 使用共沸物時選擇的溶劑
共沸物是恆定沸點的混合物，有著固定的摩爾組成。共沸物由兩種、三種或者更多組分組成，可以是均相或非均相的。重要的共沸物是沸點降低的共沸物，即混合物的沸點比任意組分的沸點都要低。（熟悉的共沸物中，濃鹽酸是個例外，形成沸點升高的共沸物。）所有非均相的共沸物的沸點都降低。不同的液體如果沸點接近就可以形成共沸物。許多有機溶劑可以與水形成共沸物，可利用這一性質除水。
共沸物的主要價值在於能有效去除反應混合物中易揮發的組分。共沸除去易揮發組分可以促進反應進行。共沸物有益於分離後處理。六甲基二硅烷（酸催化脫三甲基硅烷保護基的副產物）能和醚類、醇類、乙腈及三甲基硅醇形成共沸物。即使共沸物不能完全除去雜質組分，也能降低沸點。共沸物如果能夠回收套用，也是較為經濟的溶劑。
當一對共沸物的組成接近1:1時，從其中一種溶劑中分離出另一種溶劑更容易。
通常減壓蒸餾時會進一步減少餾出物中較少組分的比例，如乙酸乙酯-水共沸物減壓蒸餾過程，這也被稱為「破壞型共沸物」。在異丙醇-水共沸物中，沒有發現該現象。
5.3 選擇溶劑以增加反應速率，減少雜質生成
一般來說，增加溶劑極性的效果取決於原料或中間體中是否有高濃度電荷（電荷/體積）。（有時描述為電荷局部定域較大，而電荷局部定域較小有時稱為電荷分散。）極性溶劑優先溶解離子或電荷濃度高的中間體。如果中間體中電荷濃度比原料高，極性溶劑能夠穩定中間體和促進其生成，因而加快反應速率。如果中間體的電荷比原料的電荷分散，極性溶劑會穩定原料，降低反應速率。自由基誘導的反應受溶劑極性的影響很小。定量的電荷局部定域/離域模型沒有考慮溶劑的其他影響，例如氫鍵、螯合作用、溫度以及反應的濃度。有時，改變溶劑也可改變反應機理。
5.4 溶劑中的雜質和反應溶劑
分子篩是最普遍有效的除水處理方法。規模化生產中，溶劑和設備一般是共沸除水，或填充過量的吸水試劑。
過氧化物可在實驗室和放大常見的溶劑中生成，如異丙醇和乙酸乙酯。溶劑暴露在空氣和光線中會產生氫過氧化物和其他過氧化物。一般來說，含有氫原子的化合物在自由基反應中易生成過氧化合物，例如叔碳、苄基型碳、烯丙基型碳、醚氧的α-碳、醛和醇。生成過氧化物後，問題就來了。例如過氧化異丙醚會在溶劑瓶口附近析出，或濃縮溶劑時過氧化物會富集。
檢查溶劑中過氧化合物的簡便檢測方法：用水潤濕過氧化檢測試紙，然後滴一滴溶劑。碘量法滴定是一種定量的方法。BHT（大約250 μg/mL）通常添加到市售的四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中作為安全措施。放大時，濃縮四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃會添加BHT作為安全措施。蒸出溶劑時，可能會使作為穩定劑的BHT富集，干擾HPLC和其他分析。BHT經氧化可生成黃色的二聚物。
過氧化物除了可能引發安全問題，還能影響反應進程。
放大時還要注意靜電的蓄積，帶電荷的烴類溶劑通常是很麻煩的。非金屬添加劑，例如Statsafe，已經被開發用來減少溶劑的導電性，減少靜電釋放的風險。一般來說，烴類靜電釋放的風險比較大，例如庚烷。使用多聚物和胺類的混合物作為添加劑的溶劑生產原料葯，添加劑可能會被認為是原料葯中的雜質。當加入少量極性溶劑時，例如異丙醇，能減少靜電釋放的風險。
二氯甲烷的反應活性通常會被忽略。橋頭胺類，例如士的寧、奎寧及三乙烯二胺，尤其易與二氯甲烷發生反應，其次是甲基叔胺和仲胺。脯氨酸和二氯甲烷可以制備縮醛胺。由於氯的第二次取代比第一次快得多，吡啶很快形成縮醛胺。類似地，吡啶和二氯甲烷反應形成二吡啶鹽，第二次取代比第一次快得多。4-二甲氨基吡啶（DMAP）反應速度是吡啶的7倍。1-羥基苯並三唑（HOBt）是多肽偶聯時常用的一種催化劑，能和二氯甲烷反應。硫醇和二氯甲烷反應的活性在相轉移催化反應中被忽略。格氏試劑在無水氯化鐵和其他離子鹽的存在下，能與二氯甲烷發生反應。鎳-甜菜鹼復合物和二氯甲烷發生二次反應生成手性4-氨基谷氨酸。二氯甲烷甚至能與奧氮平、氯氮平和氧氟沙星反應，他們都有一個N-甲基哌嗪基團。也許二氯甲烷是許多化合物中都包含對稱亞甲基二胺的源頭。應該充分考慮二氯甲烷與親核試劑的反應活性。低沸點的二氯甲烷易揮發，不易儲存，在使用過程中難以達到揮發性有機化合物排放標准，使其在生產中沒有吸引力。
不要長時間儲存胺類的二氯甲烷萃取液。親核性的胺，尤其是奎寧，易和二氯甲烷反應。
四氫呋喃在酸性條件下會反應，生成開環和多聚的副產物。實驗室中用甲磺酸代替硫酸就不會生成該副產物，但20 kg規模時，發現有開環副產物。在這個條件下，二甲氧基乙烷優於四氫呋喃。四氫呋喃能和醯氯、醯溴反應。四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃在酸性水溶液下水解速率很慢，可作萃取相。四氫呋喃和二甲氧基乙烷在氯氣存在下會聚合放熱。反應中使用2 M硼烷-四氫呋喃復合物發生過工業事故。10~50 ℃下，溶於四氫呋喃的硼烷-四氫呋喃復合物產生氫氣和硼酸三丁酯，50℃以上降解生成乙硼烷。該試劑推薦在0~5 ℃下儲存，在低於35 ℃下反應。
DMF可被酸或鹼催化，歧化生成一氧化碳和二甲胺。N-甲基吡咯烷酮和NaH在熱力學上是不穩定的。二乙氧基甲烷（DEM）在pH 2時會水解，推薦的反應條件中pH不應低於4.甲基叔丁基醚（MTBE）可在酸催化下加入叔丁醇和異丙烯生成，看起來在酸性條件下足夠穩定，可以用於後處理萃取，但40 ℃下能和濃鹽酸反應，更高溫度下能和硫酸反應。MTBE與亞硫醯胺和溴反應放熱。迴流MTBE-乙醇制備某乙酯的甲磺酸鹽時，叔丁酯從MTBE和乙酯的反應中沉澱出來。若之前的萃取液殘留MTBE，酯類的氨甲基化就很慢；副產物是異戊烯胺，由MTBE分解產物產生。硫酸介導的腈水合時，產物常常磺化。加入甲苯利於攪拌，則伯醯胺產率高；該反應條件下部分甲苯會磺化，表現為一種代替犧牲的溶劑。在仲胺存在下，使用甲基異丁基酮（MIBK）保護伯胺。
在無水的酸性條件下使用四氫呋喃時，要考慮開環形成的副產物，生產胺鹽最好用其他溶劑。
5.5 水作為溶劑
水中氫甲醯化（加氧合成過程）：產物從水相中分離，只需將反應器再充滿氣體原料。溶於磺酸鹽配體的銠催化劑被束縛在水相中，損失的那部分催化劑只有十億分之一的范圍。兩相工藝使金屬試劑在水相中溶解度很高。基於聯苯二酚和鄰二氮雜菲的磺化配體也被用於水相偶聯反應。
水加速反應
在水面上的Diels-Alder反應及芳香Claisen重排相對於無溶劑反應稍有加速，比使用其他溶劑時快。加速的原因可能是因為氫鍵，增加了極性、疏水作用和其他性質。非均相條件下，反應自始至終是懸濁液，放大時需要額外小心。預期困難時原料、產物和雜質混在一起，如果放大轉化需要加大攪拌，那麼得到的是小顆粒，使得過濾和分離更加困難。水作溶劑的條件下，Click反應，水中非酸性條件下生成四氮唑。水可加速Baylis-Hillman反應，加倍4,6-二烯酮的消除。加入少量乙醇或者DMSO可加速水中的反應，這可能是由於它們起到了與表面活性劑類似的作用。
往水中加入各種表面活性劑，可形成微乳液或膠束以促進反應。羥醛反應的表面活性劑，三甲基硅基可作為保護基防止水解。水中的Sukuzi偶聯用到聚乙二醇：聚乙二醇可作為表面活性劑或相轉移催化劑溶解金屬活性組分。表面活性劑可應用於溫和的烯烴復分解反應、Sonogashira反應、Heck反應、Suzuki反應、Negishi反應以及胺化反應。
該物質一般認為是安全的（GRAS），無毒，無需處理原料葯中殘留的相轉移催化劑。水中用相轉移催化劑催化反應後，產物可萃取到有機相，含相轉移催化劑的水相可在下次反應時套用。
水最佳的應用之一是催化極性物質的反應而無需保護基。酶通常能耐受分子中的各種官能團，許多酶能發揮最好活性的前提是介質中至少部分含有水。
水既不是萬能的，也不是完美的理想溶劑，即使不需要後處理且廉價。負責任地處理水蒸氣和回收套用的費用很大。這些後處理包括反萃揮發性溶劑、活性炭吸附及生物除污，然後再排向城市用水處理裝置。此外，如果同時使用有機溶劑後處理，會喪失水中操作的優勢。
5.6 溶劑的替代
被認為是廉價「綠色」溶劑
2-甲基四氫呋喃：有機金屬試劑的反應、萃取及相轉移催化反應
二乙氧基甲烷（DEM）
1,3-丙二醇
1,2-丙二醇：可代替2-甲氧基乙醇，食品級的已用於原料葯到葯物成品。
甘油：氮雜-Michael反應，作為轉移氫化的溶劑和試劑，也可作為還原羰基的溶劑。
當親脂性的產物單獨形成一相時，甘油和丙二醇則顯示出其優點。
當反應需要高沸點溶劑時，從產物中分離溶劑就變成一個問題。DW-therm是沸點240℃的三乙氧基硅烷的混合物，用於熱環化，該溶劑可蒸餾回收；其他高沸點溶劑（DMSO、1,3,5-三異丙基苯、礦物油及四甲基亞乙基碸）效果不能滿意。高沸點、水溶性溶劑便於萃取到水中除去。丙二醇被認為是合理的溶劑，ICH沒有對它設置限制。聚乙二醇低毒，可作為輕度瀉葯，環氧乙烷的小分子衍生物，例如1,4-二氧六環，已知是有毒的。乙二醇和它的代謝產物羥基乙酸和草酸對中樞神經系統、心臟及腎臟有毒性。
二甘醇和丙二醇物理性質相似，二甘醇毒性更大。甲氧基乙醇（或稱乙二醇單甲基醚）被禁止或限制使用。[甲氧基乙酸是甲氧基乙醇毒性最大的代謝物。最廣泛用來代替甲氧基乙醇的溶劑是1-甲氧基-2-丙醇（PGME）及1-丁氧基-2-乙醇（EGBE）。]
EPA要求生產、進口貨使用14種聚乙烯醚類用於「重要的新應用」必須提前90天通知EPA。聚乙烯醚類的清單包括乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲基醚、三甘醇二甲醚及四乙醇二甲醚（都是二甲基醚），避免使用乙二醇衍生物作為溶劑生產原料葯的倒數第二步中間體是明智的。
安全性：二乙二醇二甲醚加熱時能和金屬鈉或金屬鋁劇烈反應。NaOH介導的二甘醇在200℃下降解釀成過工業事故，估計1,2-二醇的脫水是放熱的。源於乙二醇和丙三醇溶劑中的高溫反應，應該在反應前先做個實驗室危害評估。
碳氟化合物在水中和常規有機溶劑中溶解性都不好，這一性質使其在分離和合成中得到應用。氟化的反向硅膠色譜可以用來純化氟化原料葯。全氟類烴類價格高於傳統溶劑，氟化溶劑在合成領域尚未大規模應用。三氟甲苯可以用來替代二氯甲烷，它會和強還原劑發生反應，很少應用於大規模反應。
離子液體因為其沸點較高，能夠很好地減少揮發造成的損失，被認為是一種「綠色」溶劑。在合成原料葯的最終步驟前好幾步的地方使用這些化合物，或許可以避免毒理方面的擔憂。
超臨界二氧化碳（scCO2）溶解性與正己烷相似。氫氣在scCO2中的溶解性要比在傳統溶劑中好很多，此外還證實了用於多相催化劑催化的連續非對稱氫化的可能性。原料葯中痕量的釕可以用scCO2除去，殘留的釕會被吸附在反應釜的壁上。scCO2色譜無論是用在分析分離還是制備分離中，都是非常快速和有效的。將晶體暴露在二氧化碳中，會導致晶型轉變。限制scCO2應用的主要原因是用於控制壓縮和釋放二氧化碳的設備的耗費。
5.7 無溶劑反應
在無溶劑反應中，稍過量的液體反應物作溶劑，而產物往往是非晶態的。由於反應過程中不加溶劑，反應的總量很大，這種反應在淬滅的時候，容易產生高溫。通過無溶劑反應來優化設計反應時非常有效的，特別是試圖提升反應速率，而其他方法效果都不好時。
5.8 總結與展望
溶劑的選擇需要綜合考慮各種因素，而首要的一點是保證安全。在實驗條件下，各組分的理化性質可能比溶劑的極性對反應的影響驅動力更大。當一個溶劑可以與一個比較難以除去的雜質共沸時，可用此溶劑除去這種難除的雜質。一般情況下，需要經過很多篩選實驗才能決定哪個溶劑才是某種生產過程中最理想的溶劑。
C. 氰基變成硫代甲醯胺的原理
腈加水可以分解為伯醯胺。由於伯醯胺會繼續水解為羧酸，一般要控制水解的條件。目前有許多方法報道，有時需要根據底物的特性選擇酸性，鹼性或中性的水解條件。作為中性的條件，也有文獻報道使用鎳或鈀催化劑的方法。
在酸性條件下與飽和碳相連的氰基，可以在酸中很方便的水解轉化為醯胺，並在條件較為劇烈時，很容易進一步水解成酸。但乙烯基或芳基腈枯櫻的水解條件則要求劇烈得多，一般帆斗需要強酸條件，而且一般不會進一步水解。
在鹼性條件下，利用過氧化氫氧化的方法可在室溫下短時間內水解腈為伯醯胺，這是一個較為可靠的方法態敗磨。利用NaOH(aq.)-CH2Cl2相轉移催化體系，DMSO-K2CO3體系[2]可以用於各種腈水解為伯醯胺
D. 如何提高順酐與氨基反應合成醯胺的產率
（一）碳二亞胺類縮合劑法
常用的縮合劑主要有3種：二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)。
使用該類的縮合劑一般需要加入醯化催化劑或活化劑，如DMAP、HOBt等。由於在反應的第一階段酸對碳二亞胺的加成中間體其並不穩定，若不用醯化催化劑轉化為相應的活性酯或活性醯胺，其自身會通過重排成相應的穩定的脲的副產物(Path b)。
縮合活化劑：常用的縮合活化劑有以下幾種，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被廣泛應用於催化各種醯化反應。有時在用DMAP催化效果不好時，可採用4-PPY，據相關文獻報道其催化能力要比DMAP高千倍左右。
在三個常用的縮合劑中，DCC和DIC的價格較為便宜。一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一個最大的缺點就是反應的另一產物二環己基脲在一般的有機相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通過一些常用的純化方法，重結晶，柱層析等等很難將其除得很徹底；由於二環己基脲在乙醚中的溶解度相對要比其他溶劑小，因此處理這類反應一般蒸掉反應溶劑後加入乙醚，濾掉大部分的二環己基脲後再進一步處理。DIC由於其產生的二異丙基脲在有一般的有機溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學的固相合成中用的較多。
目前在葯物化學中用的最多的是EDCI，其一個主要的特點就是其反應後的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI與HOBt合用（注意: 這一反應HOBt一般是缺不了的，否則有可能導致縮合產率太低）。有時如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團，反應會停留在活性酯這一步（這一活性酯的質譜信號較強，可通過MS或LC-MS檢測到）。
（二）混合酸酐法
1）氯甲酸酯法：主要應用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應生成混合酸酐,而後再與胺反應得到相應的醯胺。這一反應如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團，有時會停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反應；這一反應也可用於無取代醯胺的合成。
2）羰團態基二咪唑：應用羰基二咪唑(CDI)與羧酸反應得到活性較高的醯基咪唑，許多醯基咪唑有一定的穩定性，有時可以分敏碧離出來。但一般來說其不用分離，反應液直接與胺一鍋反應制備相應的醯胺；文獻報道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反應得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽(CBMIT)的縮合性能更好。該類反應由於CDI或CBMIT會和過量的胺反應得到脲的塌拿源副產物，因此其用量一定要嚴格控制在1當量。
3）磺醯氯：另一類常用的方法是羧酸和磺醯氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其與胺反應得到相應的醯胺。常用的磺醯氯有甲烷磺醯氯（MsCl），對甲苯磺醯氯（TsCl）和對硝基苯磺醯氯（NsCl）, 對硝基苯磺醯氯由於其吸電子性，其與酸反應生成活性更高的混合酸酐，一般二級胺和三級胺，甚至位阻很大的胺都能順利反應。
4）Boc酸酐：通過酸與Boc酸酐反應得到的混合酸酐與氨反應可得到相應的伯醯胺。
（三）鎓鹽類的縮合劑法
碳鎓鹽類的縮合劑從鹽的種類來分，主要有兩類：
1）碳鎓鹽，目前常用的為HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU等。
碳鎓鹽試劑性能及應用的區別：HATU 是活性最高的碳鎓鹽類縮合劑，但由於它價格昂貴很少用於工業化生產，而且經常是在其它縮合劑效果不好時才用到它。HBTU 相對來說要經濟的多，而且可以用於大多數縮合反應，然而其利較低的收率是限制用於大量生產的主要原因。HCTU活性較高，可以代替HATU用於工業化生產，其高活性要歸功於有更好活性的Cl-HOBt中間體。TSTU 和 TNTU 可以用於含水溶劑的醯胺化反應。若將HATU和HBTU的二甲胺基變為四氫吡咯基可以得到活性比它們更高的O-(7-氮雜苯並三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HAPyU）、O-（苯並三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBPyU）,但這些試劑的價格極其昂貴。
2）鏻鎓鹽，最早的為PyBOP試劑，該試劑由於產生致癌的六甲基磷醯胺（HMPA）副產物，因而近年來被活性更好的，不產生致癌的副產物的PyBOP所代替。PyBOP的是一個較為強的縮合劑，一般其他縮合劑縮合不好時常常用PyBOP可以得到更好的結果。比如PyBOP可用於將氨基酸與氯化銨縮合得到相應的氨基醯胺。最近有報道PyAOP的縮合劑具有更強的活性。
（四）有機磷類縮合劑
多種磷酸酯和磷醯胺類縮合劑也被廣泛應用於醯胺的縮合。如二苯基磷醯氯（DPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、疊氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷醯基疊氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷醯氯（BOP-Cl）。在這些磷酸酯和磷醯胺類縮合劑中，DECP常用於小量的多肽的合成，BOP-Cl特別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。但其缺點是，當胺的反應活性低時，常常得到醯化的唑烷。
E. 芳醯胺什麼時候能變成芳伯胺既然對乙醯氨基酚上有芳醯胺，為什麼不直接用硫酸銅鑒別
醯胺變成伯胺，就是將羰基去掉，可用hofmann降級反應：加入鹼如拆閉氫氧化鈉和溴水，就可以製得和局少一個碳的伯胺。用硫酸銅怎麼鑒別？喚御讓你可以用三氯化鐵，用亞硝酸鈉鑒別法是先制備重氮鹽，再利用重氮鹽與β萘酚的顯色反應，有機化學中通常用專屬性特別強的方法來鑒別。
F. 果膠濃度如何影響低甲氧基凝膠的形成
果膠是由D2半乳糖醛酸殘基經a(1->4)糖
苷鍵相連接聚合而形成的酸性大分子多糖，並
且半乳糖醛酸C6上的羧基有許多甲酯化形式，
鈉、銨或鈣鹽形式存在。在,L鼠李磨喚糖、。果
膠分子質量大小、不但取決於來源，也與提取
條件有關。果膠中平均每100個半乳糖醛酸殘
基C6位上以甲酯化形式(帶有甲氧基） 存在的
百分數稱為果膠的酯化度DE 值 (degree of
esterification
）或
DM 值(degree
of
methoxylation )；同樣每100個半乳糖醛酸殘基
C6位上以酷胺化形式存在的汪游孫百分數則稱為醯
胺化度(degree of amidation）。FCC 規定：DE
值高於50%的果膠稱為高甲氧基果膠，反之稱
為低甲氧基果膠，後者包括醯胺果膠。自然界
天然存在的果膠都是高甲氧基果膠，高甲氧基
果膠經酸法、鹼法、酶法或氨2醇法處理降低
酯化度可獲得低甲氧基果膠，酷胺果膠則是在
鹼性條件下用氨2醇溶液處理使部分甲酯轉變
為伯醯胺後的產物(11。除酶法外，其困鏈他3種方法
生產的低甲氧基果膠都伴隨一定分子質量的
G. 如何有效控制氰基水解為醯胺
1、晴加水可以分解為伯醯胺。由於伯醯胺會繼續水解為羧酸，一般要控制水解的條件。日前有許多方法報道，有時需要根據底物的特性選擇酸性，鹼性態正或中性的水解系件。作為中性的條件，也有文獻報道使用鎳或鈀催化劑的方法。
2、在酸性條件下與飽和碳相連的我基，可卜渣以在酸中很方便的水解轉化為既胺，並在條件較為劇烈時，很容易進一生水解型閉悄成酸。但乙烯基或芳基勝的水解條件則要求劇烈得丟一股需要強酸條件，而且一般不會進一步水解。
3、在鹼性系件下，利用過氧化氣氧化的方法可在室溫下短時問內水解腈為伯醯胺，這是一個較為可靠的方法。利月NaOE(Gg)-CHCh相轉移催化體系，DMSO-KsCO.體系口可以用手各那腈水解為伯醯胺。