葯物呼吸毒性的評價方法有哪些

1. 什麼叫急性毒性試驗為什麼這是測定化學物質毒性的常用方法

急性毒性試驗是指一次或24小時內多次染毒的試驗，是毒性研究的第一步。要求採用嚙齒類或非嚙齒類兩種動物。通常為小鼠或大鼠採用經口、吸入或經皮染毒途徑。急性毒性試驗主要測定半數致死量（濃度），觀察急性中毒表現，經皮膚吸收能力以及對皮膚、粘膜和眼有無局部刺激作用等，以提供受試物質的急性毒性資料，確定毒作用方式、中毒反應，並為亞急性和慢性毒性試驗的觀察指標及劑量分組提供參考。
一、概念和試驗目的
(一) 急性毒性概念
急性毒性是指機體(人或實驗動物)一次(或24小時內多次)接觸外來化合物之後所引起的中毒效應，甚至引起死亡。
但須指出化合物使實驗動物發生中毒效應的快慢和劇烈的程度，可因所接觸的化合物的質與量不同而異。有的化合物在實驗動物接觸致死劑量的幾分鍾之內，就可發生中毒症狀，甚至死亡。而有的化合物則在幾天後才顯現中毒症狀和死亡，即遲發死亡。此外，實驗動物接觸化合物的方式或途徑不同，「一次」的含義也有所不同。凡經口接觸和各種方式的注射接觸，「一次」是指在瞬間將受試化合物輸入實驗動物的體內。而經呼吸道吸入與經皮膚接觸，「一次」是指在一個特定的期間內實驗動物持續地接觸受試化合物的過程，所以「一次」含有時間因素。
(二) 實驗目的
1.求出受試化合物對一種或幾種實驗動物的致死劑量(通常以LD50為主要參數)，以初步估計該化合物對人類毒害的危險性。
2.闡明受試化合物急性毒性的劑量－反應關系與中毒特徵。
3.利用急性毒性試驗方法研究化合物在機體內的生物轉運和生物轉化過程及其動力學變化。也可用於研究急救治療措施。
二、實驗動物和染毒方法
(一) 實驗動物選擇
在衛生毒理學領域中，體內試驗以實驗動物為研究對象，最終是為了闡明受試外來化合物對人的急性危害性質和危害強度。所以選擇實驗動物時，要求在其接觸化合物之後的毒性反應，應當與人接觸該化合物的毒性反應基本一致，雖然利用任何一種或幾種實驗動物的急性毒性結果向人外推都必須十分慎重，但這一選擇實驗動物的原則仍非常重要。
1.物種選擇以選擇哺乳動物為主。目前實際應用中以大鼠和小鼠為主，尤以大鼠使用很多。需指出大鼠並非對外來化合物都最敏丅感。家兔常用於研究化合物的皮膚毒性，包括對粘膜的刺激。貓、狗也用於急性毒性試驗，但因價貴不易於大量使用。豬為雜食動物，對一些化合物的生物效應表現與人有相似之處，尤其是皮膚結構與人較近似。但因體大、價貴，不便大量使用。
歸納起來，在進行化合物急性毒性研究中，選擇實驗動物的原則是：盡量選擇對化合物毒性反應與人近似的動物；易於飼養管理，試驗操作方便；易於獲得、品系純化，且價格較低的動物。為了有利於預測化合物對人的危害，要求選擇兩種以上的實驗動物，最好一種為嚙齒類，一種為非嚙齒類，分別求出其急性毒性參數。
一般研究外來化合物急性毒性，需雌雄兩性動物同時分別進行，每個劑量組兩性動物數相等。急性毒性使用小鼠體重以18~25g、大鼠180~240g、豚鼠200~250g、家兔2~2.5kg、貓1.5~2.0kg左右為宜。
(二) 實驗動物喂養環境
實驗動物喂養室室溫應控制在22±3℃，家兔可控制在20±3℃，相對濕度30%～73%，無對流風。每籠動物數以不幹擾動物個體活動及不影響試驗觀察為度，必要時需單籠飼養。飼養室採用人工晝夜為好，早6點至晚6點進行12小時光照，其餘12小時黑暗，一般食用常規試驗室飼料，自由飲水。
(三) 實驗動物染毒方法
1.經口(胃腸道)接觸目的是研究外來化合物能否經胃腸道吸收及求出經口接觸的致死劑量(LD50)等。由於外來化合物可以污染飲水及食物，因此，此種染毒方式在衛生毒理學中佔有重要地位。
(1) 灌胃是將液態受試化合物或固態、氣態化合物溶於某種溶劑中，配製成一定濃度，裝入注射器等定量容器，經過導管注入胃內。
在每一試驗系列中，同物種實驗動物灌胃體積最好一致，即以單位體重計算所給予的毫升數應一致，即ml/kg或ml/g計。這是因為成年實驗動物的胃容量與體重之間有一定的比例。按單位體重計算灌胃液的體積，受試化合物的吸收速度相對較為穩定。小鼠一次灌胃體積在0.2~1.0ml/只或0.1~0.5ml/10g體重較合適，大鼠一次灌胃體積不超過5ml/只(通常用0.5~1.0ml/100g體重)，家兔不超過10ml/2kg體重，狗不超過50ml/10kg體重。

2. 毒性試驗的主要分類

免疫毒理學試驗是觀察葯物對試驗動物免疫系統產生的不良影響和影響的機理。通過試驗觀察動物的免疫功能是否受到抑制或產生免疫缺陷；是否降低了機體抵抗力；是否產生變態反應；以及可能引起這些反應的原因。
T淋巴細胞增殖反應：來源於外周血或脾臟的T細胞在對特異性抗原的反應中能夠產生母細胞激化增殖。混合淋巴細胞反應（MLR）實驗：混合淋巴細胞反應（MLR）實驗用來評價T細胞識別同源淋巴細胞上外來抗原的能力，因此是一種檢測細胞介導的識別移植器官或腫瘤細胞是否為異物的能力的間接方法。細胞毒T淋巴細胞（CTL介導的試驗）：細胞毒T淋巴細胞（CTL介導的試驗）能夠確定細胞毒T細胞溶解致敏的同源性靶細胞或特異性靶細胞的能力。遲發型變態反應（DTH）：為表達DTH的驗證反應，免疫系統必須能夠識別及處理抗原，促進T細胞的母細胞化及增殖，使記憶T細胞向抗原暴露的激發部位遷移，繼而產生炎症調節因子和淋巴因子，引起炎症反應。因此，通過檢測針對某種抗原的DTH反應，就可以對細胞免疫的傳入（抗原識別及處理）和傳出（產生淋巴因子）兩種功能狀態進行評價。 急性毒性試驗是指在24小時內動物接受葯物1-2次（間歇時間為6-8小時），觀察給葯後動物7-14天內所產生的急性中毒反應。
急性毒性試驗可確定被研究葯物的毒性程度，即劑量和不良反應之間的關系，亦可以比較被研究對象與其他已知急性毒性物的相對毒性程度，通過對不同給葯途徑出現毒性作用的比較研究， 就可以確定葯物不同接觸途徑的相對危害。 生殖毒性試驗是評價受試物對哺乳動物（嚙齒類大鼠為首選）生殖的影響。與其他的葯理學、毒理學研究資料綜合比較，以推測受試物對人的生殖可能產生的毒性或危害性。
一般生殖毒性試驗 大鼠一般生殖毒性試驗：按受試品劑量分組皮下注射給葯，給葯時間為交配前，雄大鼠60天，雌大鼠14天，每天一次，連續給葯；雌大鼠交配後繼續給葯至妊娠後20天。
觀察受試品各劑量組對大鼠的一般狀況、體重變化、受孕率、死胎數、活胎數、活胎重量、外觀、內臟及骨骼的影響，並與生理鹽水對照組比較。
致畸敏感期毒性試驗大鼠致畸敏感期毒性試驗：按受試品劑量分組，對雌性大鼠受孕後的第6-15天連續給葯。觀察受試品對胎仔外觀、體重、身長、尾長、內臟和骨骼等的影響，並與生理鹽水對照組比較。
圍產期毒性試驗大鼠圍產期毒性試驗：按受試品劑量分組皮下注射給葯，給葯時間為孕鼠妊娠15天開始至分娩後28天，觀察受試品大、中、小三個劑量組，對大鼠胚胎後期生長發育、母鼠分娩、以及新生F1代大鼠的生理發育指標、神經反射發育指標和生殖功能，並與生理鹽水對照組比較。 遺傳毒性試驗能檢出DNA損傷及其損傷的固定。以基因突變、較大范圍染色體損傷、重組和染色體數目改變形式出現的DNA損傷的固定，一般被認為是可遺傳效應的基礎，並且是惡性腫瘤發展過程的環節之一（這種遺傳學改變僅在復雜的惡性腫瘤發展變化過程中起了部分作用）。
染色體數目的改變還與腫瘤發生有關和可提示生殖細胞發生非整倍體的潛在性。在檢測這些類別損傷的試驗中呈陽性的化合物為潛在人類致癌劑和/或致突變劑。
由於在人體中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之間的關系，而對於遺傳性疾病尚難以證明有類似的關系，故遺傳毒性試驗主要用於致癌性預測。
但是，因為已經確定生殖細胞突變與人類疾病有關，所以對可能引起可遺傳效應的化合物與可能引起癌症的化合物應引起同樣的關注；此外，這些試驗的結果可能還有助於致癌性試驗分析。
遺傳毒性研究在葯物研發中處於比較的重要位置，尤其是在葯物篩選階段，在很大程度上遺傳毒性試驗結果將影響到葯物開發的進程。
一般而言，根據其檢測的遺傳學終點可分為4種類型：檢測基因突變；檢測染色體畸變；檢測染色體組畸變；檢測DNA原始損傷。 長期細胞毒性試驗一般是在急性毒性試驗結果的基礎上，觀察評價動物反復給予受試物後，機體產生毒性反應的特徵及其毒性損害的嚴重程度，以及主要毒性靶器官及其損害的可逆性。
受試物長期毒性試驗的目的是提供受試物的無毒性反應劑量和臨床主要檢測指標，為制定人用安全劑量提供參考資料。
因此長期毒性試驗的設計 最好能包括神經病理學、生理學、生物化學及相關的形態學指標的監測，還應注意受試物再組織中可能的蓄積，以及通過其他機制產生的延緩毒性作用等。

3. 葯物毒理學實驗方法與技術的目錄

第一章概述
第一節葯物毒理學
第二節葯物毒理學發展簡史
第三節葯物毒理學發展趨勢
第二章常用實驗儀器
第一節自動生化分析儀器
第二節血液分析儀器
第三節血液凝固分析儀器
第四節尿液分析儀器
第五節安全葯理實驗常用儀器
第三章實驗動物的飼養管理
第一節毒性實驗常用的實驗動物的種類和特徵
第二節毒性實驗的實驗動物設施、設備和使用管理
第四節實驗動物的微生物管理
第五節實驗動物管理各種操作的標准操作規程
第四章動物實驗設施和實驗准備
第一節動物實驗觀察室環境設施設備條件與要求
第二節普通環境下動物實驗觀察與日常管理要求
第三節屏障環境內動物實驗觀察與操作規范
第四節隔離環境內動物實驗觀察與操作規范
第五節簡易隔離環境內的操作規范
第六節動物手術室設備及管理要求
第七節實驗動物准備與要求
第八節實驗器材的清洗和准備
第九節動物病理解剖的准備
第十節動物樣品的採集
第五章動物實驗常用操作技術
第一節實驗動物臨床檢查基本方法
第二節實驗動物病理解剖技術
第三節動物實驗基本操作技術
第六章常用統計方法
第一節半數致死量的常用計算方法
第二節葯物毒理學研究中常用的統計方法
第七章影響葯物毒理學實驗的因素
第一節受試物對毒性實驗的影響
第二節實驗動物對毒性實驗的影響
第四節實驗環境對毒性實驗的影響
第五節其他因素對毒性實驗的影響
第八章GLP實驗室的組織管理
第一節歷史與現狀
第二節實施GLP的目的和意義
第三節GLP的內容
第四節GLP實驗室管理要點
第九章安全葯理學實驗方法與技術
第一節概述
第二節國內一般葯理學實驗技術要求
第三節ICH的技術要求
第十章急性毒性實驗技術要求
第一節概述
第二節急性毒性實驗常用方法
第三節ICH對急性毒性實驗的要求
第四節國外急性毒性實驗指導原則簡介
第十一章長期毒性實驗方法與技術
第一節概述
第二節實驗方法與技術
第十二章皮膚給葯毒性試驗方法與技術
第一節皮膚給葯急性毒性實驗
第二節皮膚給葯長期毒性實驗
第三節皮膚刺激性實驗
第四節過敏性實驗
第十三章局部給葯毒性實驗方法與技術
第一節腔道給葯的急性毒性實驗
第二節腔道給葯的長期毒性實驗
第三節刺激性實驗
第四節溶血性實驗
第十四章遺傳毒理學實驗方法與技術
第一節體外遺傳毒理實驗方法
第二節體內遺傳毒理學實驗方法
第十五章生殖毒性實驗方法與技術
第一節一般生殖毒性實驗
第二節圍生期生殖毒性實驗
第三節致畸敏感期生殖毒性實驗
第十六章致癌性實驗方法與技術
第一節嚙齒類致癌實驗
第二節敘利亞地鼠胚胎細胞體外惡性轉化實驗
第十七章葯物依賴性實驗方法與技術
第一節身體依賴性實驗方法
第二節葯物的精神依賴性評價方法
第十八章毒代動力學實驗方法與技術
第一節概述
第二節毒代動力學的研究對象、研究內容和基本技術要求
第三節生物樣品分析方法的建立和確證
第四節生物樣品的預處理和儲存
第五節常用分析方法
第六節結果分析與評價
第十九章心血管系統毒性實驗方法與技術
第一節心血管毒理學概念
第二節心血管系統生理
第三節作用於心血管葯物的毒性
第四節心血管葯物的毒理學實驗方法和技術
第五節心血管葯物的毒性作用機制
第二十章神經系統毒性實驗方法與技術
第一節神經系統毒性概述
第二節神經系統毒性的研究方法概述
第三節學習及記憶的評價方法
第四節活動功能的評價方法
第二十一章免疫系統毒性實驗方法與技術
第一節概述
第二節免疫抑制
第三節超敏反應實驗
第四節自身免疫反應實驗
第二十二章血液系統毒性實驗方法與技術
第一節造血組織的結構與功能
第二節葯物對於造血細胞與微環境的毒性作用
第三節血液毒性的研究方法
第二十三章肝臟毒理學實驗方法與技術
第一節肝損傷的體內評價方法
第二節肝損傷的體外評價方法
第三節肝損傷的動物模型
第四節細胞色素P酶系（CYP）實驗方法
第五節肝細胞其他常用亞細胞組分的制備方法
第二十四章腎臟毒理學實驗方法與技術
第一節整體實驗
第二節離體實驗
第三節體外葯物腎毒性實驗方法
第二十五章呼吸系統毒理學實驗方法與技術
第一節呼吸系統毒性概述
第二節呼吸系統毒理學實驗方法
第三節結果與評估
第二十六章內分泌系統毒性實驗方法與技術
第一節概述
第二節內分泌系統的一般概況
第三節內分泌激素的生化測定方法
第二十七章葯物毒性病理學檢查基本方法
第一節實驗動物剖檢
第二節組織製片
第三節組織切片染色
第四節免疫組織（細胞）化學
第五節臟器重量和臟器系數
第六節組織學檢查
第七節電子顯微鏡及超薄切片技術
第二十八章分子毒理學實驗方法與技術
第一節核酸的分離與純化
第二節核酸的分子雜交
第三節蛋白質轉移印跡技術
第四節聚合酶鏈反應
第五節轉基因動物技術
第六節生物晶元技術
第七節蛋白質組學技術
第八節代謝組學技術
第二十九章計算機技術在葯物毒理學實驗中的應用
第一節計算機系統在新葯安全評價研究應用中的基本要求
第二節實驗室信息管理系統
附錄1常用統計學界值表
附錄2常用濃度換算與常用試劑配製
一、常用酸鹼溶液的比重及配製方法
二、常用緩沖液配製
三、常用染色劑的配製
四、常用洗滌劑的特性和配製
五、去污漬的方法
六、常用實驗動物生物學數據
參考文獻

4. 對中葯毒性的研究目前有哪些方法

大概有5種方法：

1
有毒成分及毒理研究方法

這是中葯毒性研究最常用的方法。主要是在中葯成分中提取、分離毒性成分，進行相關毒性實驗，如在含生物鹼的中葯中已知的有毒成分有：川烏、草烏、附子、天雄、雪上一枝蒿等品種中的烏頭鹼；雷公藤和昆明山海棠中的雷公藤鹼；馬錢子中的番木鱉鹼；曼陀羅、洋金花的莨菪鹼；苦楝子中的苦楝鹼；麻黃中的麻黃鹼；光慈菇、山慈菇中的秋水仙鹼等。其毒理作用主要是損害神經系統。外周迷走神經和感覺神經中毒，常先呈異常興奮後抑制，能直接影響心臟功能，並發其他臟器的變性壞死；中樞神經中毒，可引起視丘、中腦、延腦、脊髓的病理改變；呼吸中樞中毒可引起呼吸麻痹窒息。再如在含有苷類的中葯中，已知的毒性成分有：洋地黃、萬年青、八角楓、蟾酥、夾竹桃等品種中的強心苷，可直接作用於心臟，引起心肌收縮的增強，心率減慢；木通、黃葯子、商陸等皂苷成分，對局部有刺激作用，並能抑制呼吸，損害心臟、腎臟，尚有溶血作用；白果中的銀杏酸和銀杏酚，苦杏仁、桃仁、郁李仁、木薯、瓜蒂等品種中的苦杏仁甙，水解後可析出氫氰酸，能迅速與細胞線粒體中氧化型細胞色素酶的三價鐵結合，阻止細胞的氧化反應；芫花、廣豆根等品種中的黃酮苷，可刺激胃腸道和對肝臟的損害，引起惡心嘔吐、黃疸等症狀。

2
中葯毒代動力學研究方法

毒代動力學是運用葯代動力學的原理和方法，定量地研究毒性劑量下葯物在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄過程和特點，進而探討葯物毒性發生和發展的規律性的一門科學。其主要目的是：揭示在毒性試驗條件下葯物所達到的全身暴露與毒性發生的內在聯系；比較動物與人的全身暴露來解釋毒理試驗數據的價值；為臨床前毒性研究的實驗設計（如動物種屬、試驗劑量和用葯方案的設計）提供依據。

3
細胞毒性試驗MTT法

這是藉助於細胞生物學技術直接觀察中葯在細胞學水平上的毒性反應。包括對細胞、細胞器形態結構的影響和對細胞整體活動的影響等。而MTT法可以快速高效地檢測葯物對細胞增殖的影響及毒性反應。從微觀角度反映中葯毒理作用的生物學基礎。

4
中葯血清葯理學方法

目前該方法應用於中葯毒性研究的尚較少，但直接用實驗動物的含葯血清培養細胞觀察中葯的毒性效應，可從微觀角度闡明毒理。為從細胞分子水平闡明中葯毒性機理開辟道路，值得借鑒。

5
分子生物學技術
將分子生物學方法應用於中葯毒理學研究，如對中毒臟器中核酸含量測定，對葯物性損傷的肝細胞中葯物代謝酶和抗氧化物酶活性的測定、毒理基因組學和蛋白組學的探討等，均將有助於從基因分子水平探討中葯毒性產生的機理與本質。

5. 葯物毒理學的目錄

第1章 緒論思考題
第2章 葯物毒效動力學
第1節葯物毒性作用分類
第2節葯物毒性作用機制
第3節劑量?反應關系
第4節葯物毒性作用的影響因素
第5節葯物毒性防治基本原則
第6節葯物毒理學在新葯研究中的應用
思考題
第3章 葯物毒代動力學
第1節葯物的體內處置
第2節葯物毒代動力學的基本概念
第3節葯物毒代動力學的研究內容及其基本原則與要求
第4節葯代動力學的基本原理及其主要參數
思考題
第4章 葯物對肝臟的毒性作用
第1節肝臟的結構功能特點及葯物肝毒性的作用機制
第2節葯物對肝臟毒性作用的類型及臨床表現
第3節引起肝臟毒性的常見葯物
第4節葯物對肝臟毒性作用所致肝功能障礙的後果
第5節葯物肝臟毒性的評價及防治原則
思考題
第5章 葯物對腎臟的毒性作用
第1節腎臟的結構功能特點及葯物腎毒性的作用機制
第2節葯物對腎臟毒性作用的類型及常見葯物
第3節葯物腎臟毒性的評價及防治原則
思考題
第6章 葯物對心血管系統的毒性作用
第1節心血管系統結構功能特點及葯物心血管系統毒性的作用機制
第2節葯物對心血管系統毒性作用的類型及常見葯物
第3節葯物心血管系統毒性的評價及防治原則
思考題
第7章 葯物對神經系統的毒性作用
第1節神經系統的結構功能特點及葯物神經毒性的作用機制
第2節葯物對神經毒性作用的類型及常見葯物
第3節葯物神經毒性的評價及防治措施
思考題
第8章 葯物對呼吸系統的毒性作用
第1節呼吸系統的結構和功能特點及葯物呼吸系統毒性的作用機制
第2節葯物對呼吸系統毒性作用的類型及常見葯物
第3節葯物呼吸系統毒性的評價和防治原則
思考題
第9章 葯物對血液系統的毒性作用
第1節血液系統的功能特點以及葯物對血液系統的毒性作用機制
第2節葯物血液系統毒性的類型及常見葯物
第3節葯物血液系統毒性評價及毒性的防治
思考題
第10章 葯物對免疫系統的毒性作用
第1節免疫系統的組成及其功能
第2節葯源性免疫介導疾病及其發生機制和常見葯物
第3節葯物免疫毒性的評價及防治原則
思考題
第11章 葯物對內分泌系統的毒性作用
第1節內分泌系統的功能特點及葯物毒性作用機制
第2節葯物對內分泌系統毒性的類型及常見葯物
第3節葯物對內分泌系統毒性的評價及防治原則
思考題
第12章 葯物對皮膚的毒性作用
第1節皮膚的結構功能特點及葯物皮膚毒性作用機制
第2節葯物對皮膚毒性作用類型及常見葯物
第3節葯物皮膚毒性的評價及防治原則
思考題
第13章 葯物對眼的毒性作用
第1節眼的結構功能特點和葯物眼毒性作用機制
第2節葯物對眼毒性作用的類型及常見葯物
第3節葯物眼毒性的評價及防治措施
思考題
第14章 葯物依賴性
第1節概述
第2節常見的依賴性葯物及其臨床表現
第3節葯物依賴性評價及防治措施
思考題
第15章 葯物致癌性
第1節葯物與腫瘤
第2節化學致癌物的分類
第3節化學致癌作用機制
思考題
第16章 葯物的生殖和發育毒性第1節概述
第2節葯物對男性生殖的毒性
第3節葯物對女性生殖的毒性
第4節葯物的致畸作用
第5節葯物生殖發育毒性評價
思考題
第17章 葯物的遺傳毒性及評價
第1節葯物致遺傳損傷的類型
第2節葯物致遺傳損傷的機制
第3節葯物致遺傳損傷的影響因素及後果
第4節葯物致遺傳損傷的檢測方法
思考題
第18章 中葯的毒性作用
第1節概述
第2節常見有毒中葯的毒性成分及中毒常見的臨床表現
第3節中葯中毒的主要原因和合理應用
思考題
第19章 葯物安全性評價和GLP實驗室
第1節葯物安全性評價
第2節GLP實驗室
思考題
第20章 一般葯理學研究
第1節概述
第2節一般葯理學實驗基本要求
思考題
第21章 全身用葯的毒性評價
第1節急性毒性評價
第2節長期毒性評價
第3節注射制劑的安全性評價
思考題
第22章 局部用葯的毒性評價
第1節概述
第2節局部用葯的毒性評價要求及方法
思考題
第23章 葯物特殊毒性評價
第1節葯物遺傳毒性評價
第2節葯物致癌性評價
第3節葯物生殖和發育毒性評價
第4節葯物依賴性評價
思考題
第24章 上市葯品的安全性監測
第1節葯品風險產生的原因
第2節葯物警戒與葯品上市後的風險管理
第3節葯品上市後安全性評價
第4節葯品不良反應監測與報告制度
思考題
附錄1 維生素K1注射乳的一般葯理作用研究
附錄2 葯品不良反應/事件報告表
參考文獻

6. 葯物刺激性及評價方法

刺激性試驗是非口服制劑安全性評價的重要部分。本文簡要介紹了進行化學葯物刺激性試驗時需注意的一些問題，以期使刺激性試驗進行得更加規范，切實達到試驗目的。
化學葯物刺激性試驗，是指化學葯物制劑經眼、耳、鼻、口腔、皮膚、靜脈、動脈、肌肉等非口服途徑給葯，對用葯局部產生的局部毒性。它是臨床前安全性評價的組成部分
醫學
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。
化學葯物如何進行刺激性試驗，及試驗中應關注的問題，在《化學葯物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則》中有詳細的敘述。研究人員在設計和進行刺激性試驗時，一般考慮到葯物的性質、臨床給葯濃度、臨床給葯途徑與周期等，多數試驗比較規范。但在審評中，也發現一些眼科制劑、注射用制劑在進行刺激性試驗時，由於忽略了試驗中的一些因素，影響了對試驗結果的評價，也影響了品種的注冊。本文結合審評中所見，對刺激性試驗應注意的問題總結如下：
1.給葯方案與臨床用葯應一致
進行刺激性試驗時，給葯方案應結合臨床的用法用量，一般採用與臨床制劑相同濃度進行試驗，劑量設計應考慮受試物總劑量。給葯周期結合臨床用葯的周期，注射給葯的刺激性試驗一般不超過7天，眼刺激性試驗連續給葯一般不超過4周。試驗中，注意葯物的配製溶劑與臨床用的溶劑相同，給葯時間能反映臨床用葯情況，即刺激性試驗與臨床應用有相關性。如：某一眼科制劑，其臨床的用法為：每天應用5次，連續多天。但進行的試驗是：每天僅給葯一次，連續給葯7天。此試驗在設計時，未考慮一日多次用葯。根據上述進行的多日、每天給葯一次的的刺激性試驗結果，並不能真正預示臨床一天應用多次的情況。
2.與上市葯物的對比研究
進行刺激性試驗時，一般不需要與上市葯物對比進行研究。但在一些上市葯物的說明書不良反應項有刺激性反應的，對這一類仿製或改劑型的葯物，在進行刺激性試驗時，建議選用已上市制劑作為陽性對照葯，判斷受試物與上市制劑刺激性的差異，以分析產生刺激性的原因是葯物本身引起、還是輔料、工藝等原因所致，利於評價葯物的質量。此種情況在眼科制劑也常見。
3.結果的評價
局部用葯，出現刺激性試驗並不少見。動物刺激性試驗結果有分級判斷標准，只要刺激性試驗結果是在可接受的范圍內，此葯物就可以用於臨床，但在說明書中要進行說明。對於出現刺激性的症狀，不能只簡單的進行肉眼觀察，建議進行病理組織學檢查，分析刺激的程度。出現了刺激性，要做恢復性觀察，判斷葯物刺激性是否可逆。試驗結果要客觀、真實，為臨床應用提供參考。
4.其它
有的葯物在急性毒性試驗、長期毒性試驗中已經評價過注射給葯部位刺激性，其受試物與擬進行臨床研究的制劑相同或具有可比性，可不必進行單獨的注射給葯部位刺激性試驗。

7. 阿司匹林的葯物毒性

復方阿司匹林為一復方解熱鎮痛葯，其中阿司匹林和非那西丁均具有解熱鎮痛作用。阿斯匹林能抑制下丘腦前列腺素的合成和釋放，恢復體溫調節中樞感受神經元的正常反應性而起退熱鎮痛作用；阿司匹林還通過抑制外周前列腺素等的合成起鎮痛、抗炎和抗風濕作用，阿司匹林 還有抑制血小板聚集作用。咖啡因為中樞神經興奮葯，能興奮大腦皮層，提高對外界的感應性，並有收縮腦血管，加強前兩葯緩解頭痛的效果。急性毒性試驗結果：大鼠經口LD50為1500mg/kg；小鼠經口LD50為1100mg/kg。
動物試驗在前 3個月應用該品可致畸胎，如脊椎裂、頭顱裂、面部裂、腿部畸形，以及中樞神經系統、內臟和骨骼的發育不全。在人類也有報道應用該品後發生胎兒缺陷者。此外在妊娠後期3個月長期大量應用該品可使妊娠期延長，有增加過期產綜合征及產前出血的危險。在妊娠最後2周應用，可增加胎兒出血或新生兒出血的危險。在妊娠晚期長期用葯也有可能使胎兒動脈導管收縮或早期閉鎖，導致新生兒持續性肺動脈高壓及心力衰竭。曾有在妊娠晚期過量應用或濫用增加死胎或新生兒死亡的發生率（可能由於動脈導管閉鎖、產前出血或體重過低）的報道，但是應用一般治療劑量尚未發現上述副作用。 毒性作用試驗數據編號 毒性類型 測試方法 測試對象 使用劑量 毒性作用 1 急性毒性 口服 成年男性 13036mg/kg/5Y-I 1.胃腸道毒性——其他變化2.骨骼肌毒性——影響關節3.皮膚和附件毒性——皮炎 （全身暴露後） 2 急性毒性 口服 兒童 10mg/kg/1D-I 1.肺部、胸部或者呼吸毒性——急性肺水腫2.腎、輸尿管和膀胱毒性——腎小管發生變化 （包括急性腎功能衰竭，急性腎小管壞死）3.腎、輸尿管和膀胱毒性——尿量減少 3 急性毒性 口服 成年男性 857mg/kg 1.行為毒性——昏迷2.肺部、胸部或者呼吸毒性——刺激呼吸道 4 急性毒性 口服 成年女性 525mg/kg/5D-I 1.肝毒性——肝炎 （肝細胞壞死），擴散 5 急性毒性 口服 成年女性 480mg/kg/5D-I 1.腎、輸尿管和膀胱毒性——腎小管發生變化 （包括急性腎功能衰竭，急性腎小管壞死）2.生化毒性——新陳代謝發生其他變化 6 急性毒性 口服 成年男性 1625mg/kg 1.行為毒性——昏迷2.營養和代謝系統毒性——體溫升高 7 急性毒性 口服 嬰兒 120mg/kg 1.肺部、胸部或者呼吸毒性——刺激呼吸道2.腎、輸尿管和膀胱毒性——出現血尿3.營養和代謝系統毒性——發生脫水 8 急性毒性 口服 兒童 104mg/kg 1.肺部、胸部或者呼吸毒性——急性肺水腫2.胃腸道毒性——惡心、嘔吐3.血液毒性——出血 9 急性毒性 口服 兒童 39mg/kg/13D-I 1.肝毒性——肝炎 （肝細胞壞死），擴散 10 急性毒性 口服 人類 669mg/kg/11D 1.肝毒性——肝功能下降 11 急性毒性 口服 人類 2880mg/kg/8W 1.耳毒性——耳鳴2.胃腸道毒性——惡心、嘔吐3.胃腸道毒性——腸道運動減少或便秘 12 急性毒性 口服 成年女性 800mg/kg 1.腎、輸尿管和膀胱毒性——腎小管發生變化 （包括急性腎功能衰竭，急性腎小管壞死）2.骨骼肌毒性——其他變化 13 急性毒性 口服 人類 480mg/kg/7D-I 1.耳毒性——耳鳴2.行為毒性——嗜睡3.胃腸道毒性——其他變化 14 急性毒性 口服 人類 1050mg/kg/14D-I 1.血管毒性——其他變化 15 急性毒性 未報告 成年男性 294mg/kg 詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值 16 急性毒性 直腸注射 成年女性 4550mg/kg 1.大腦毒性——腦炎2.行為毒性——昏迷3.心臟毒性——心律失常 17 急性毒性 口服 大鼠 200mg/kg 詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值 18 急性毒性 腹腔注射 大鼠 340mg/kg 詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值 19 急性毒性 直腸注射 大鼠 790mg/kg 詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值 20 急性毒性 口服 小鼠 250mg/kg 詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值 21 急性毒性 腹腔注射 小鼠 167mg/kg 詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值 22 急性毒性 皮下注射 小鼠 1020mg/kg 詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值 23 急性毒性 未報告 小鼠 1350mg/kg 詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值 24 急性毒性 口服 狗 700mg/kg 1.行為毒性——睡眠時間發生變化 （包括翻正反射變化）2.肺部、胸部 者呼吸毒性——呼吸抑制 25 急性毒性 靜脈注射 狗 681mg/kg 1.行為毒性——鎮痛 26 急性毒性 口服 兔 1010mg/kg 1.行為毒性——運動行為發生變化（具體情況具體分析） 27 急性毒性 口服 豚鼠 1075mg/kg 1.行為毒性——睡眠時間發生變化 （包括翻正反射變化）2.行為毒性——嗜睡3.行為毒性——震顫 28 急性毒性 口服 倉鼠 3500mg/kg 詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值 29 急性毒性 口服 哺乳動物 1750mg/kg 詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值 30 慢性毒性 口服 大鼠 200mg/kg/4D-I 1.胃腸道毒性——胃腸道潰瘍或出血 31 慢性毒性 口服 大鼠 8127mg/kg/43W-C 1.腎、輸尿管和膀胱毒性——尿中成分發生變化 32 慢性毒性 吸入 大鼠 25mg/m3/4H/17W-I 1.大腦毒性——影響特定區域的中樞神經系統2.血液毒性——凝血因子發生變化3.血液毒性——血清成分發生變化 （如TP、膽紅素、膽固醇） 33 慢性毒性 口服 大鼠 9500mg/kg/3W-I 1.慢性病相關毒性——死亡 34 慢性毒性 腹腔注射 大鼠 8750mg/kg/21D-I 1.腎、輸尿管和膀胱毒性——腎小管和腎小球發生變化 35 突變毒性 枯草芽孢桿菌 5mg/disc 36 突變毒性 人類淋巴細胞 100umol/L 37 突變毒性 人類淋巴細胞 75mg/L 38 突變毒性 人類成纖維細胞 100mg/L 39 突變毒性 人類白細胞 100ug/L 40 突變毒性 人類淋巴細胞 10 mg/L 41 突變毒性 大鼠胎兒 108ug/plate 42 突變毒性 腹腔注射 小鼠 100mg/kg 43 突變毒性 倉鼠肺 1660mg/L 44 生殖毒性 口服 成年女性 7500mg/kg，雌性受孕34-37 week(s) after conception 1.生殖毒性——影響母體2.生殖毒性——新生兒死胎 45 生殖毒性 口服 成年女性 700mg/kg，雌性受孕35-36 week(s) after conception 1.生殖毒性——中樞神經系統發育異常2.生殖毒性——心血管循環系統發育異常3.生殖毒性——影響新生兒的生化和代謝 46 生殖毒性 口服 成年女性 546mg/kg，雌性受孕37-39 week(s) after conception 1.生殖毒性——對新生兒有其他影響 47 生殖毒性 口服 成年女性 546mg/kg，雌性受孕37-39 week(s) after conception 1.生殖毒性——中樞神經系統發育異常2.生殖毒性——顱骨和面部發育異常（包括鼻/舌）3.生殖毒性——其他發育異常 48 生殖毒性 口服 成年女性 17550mg/kg，雌性受孕12-39 week(s) after conception 1.生殖毒性——影響分娩 49 生殖毒性 口服 成年女性 100 mg/kg，雌性受孕37 week(s) after conception 1.生殖毒性生殖毒性-Effects on Newborn - other neonatal measures or effects 50 生殖毒性 口服 成年女性 17280mg/kg，雌性受孕1-39 week(s) after conception 1.生殖毒性——心血管循環系統發育異常2.生殖毒性——呼吸系統發育異常3.生殖毒性生殖毒性-Effects on Newborn - Apgar score(human only) 51 生殖毒性 口服 成年女性 189mg/kg，雌性受孕12-39 week(s) after conception 1.生殖毒性——影響分娩2.生殖毒性——胎兒毒性（如胎兒發育不良，但不至死亡）3.生殖毒性——血液和淋巴系統發育異常（包括脾和骨髓） 52 生殖毒性 未報告 成年女性 1200mg/kg，雌性受孕20天前 1.生殖毒性——對新生兒有影響 53 生殖毒性 口服 大鼠 1mg/kg，雌性受孕12天後 1.生殖毒性——植入後死亡率增加2.生殖毒性——胚胎或胎兒死亡 54 生殖毒性 口服 大鼠 2100mg/kg，雄性配種14天前 1.生殖毒性——睾丸，附睾，輸精管發生變化 55 生殖毒性 口服 大鼠 500mg/kg，雌性受孕9 天後 1.生殖毒性——胚胎或胎兒死亡 56 生殖毒性 口服 大鼠 200mg/kg，雌性受孕9 天後 1.生殖毒性——胎兒毒性（如胎兒發育不良，但不至死亡） 57 生殖毒性 口服 大鼠 10mg/kg，雌性受孕22天後 1.生殖毒性——影響分娩2.生殖毒性——新生兒死胎3.生殖毒性——影響新生兒活產指數 58 生殖毒性 口服 大鼠 500mg/kg，雌性受孕9天後 1.生殖毒性——中樞神經系統發育異常2.生殖毒性——耳/眼發育異常3.生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常 59 生殖毒性 口服 大鼠 125mg/kg，雌性受孕12天後 1.生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常 60 生殖毒性 口服 大鼠 1mg/kg，雌性受孕3天後 1.生殖毒性——植入後死亡率增加 61 生殖毒性 皮下注射 大鼠 1800mg/kg，雄性配種12天前 1.生殖毒性——雄性生精功能異常 （包括遺傳物質，精子形態，精子活力和計數）2.生殖毒性——睾丸，附睾，輸精管發生變化 62 生殖毒性 皮下注射 大鼠 380mg/kg，雌性受孕9天後 1.生殖毒性——植入後死亡率增加2.生殖毒性——胎兒毒性（如胎兒發育不良，但不至死亡）3.生殖毒性——其他發育異常 63 生殖毒性 皮下注射 大鼠 500mg/kg，雌性受孕11天後 1.生殖毒性——植入後死亡率增加2.生殖毒性——胚胎或胎兒死亡3.生殖毒性——顱骨和面部發育異常（包括鼻/舌） 64 生殖毒性 皮下注射 大鼠 500mg/kg，雌性受孕11天後 1.生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常 65 生殖毒性 皮下注射 大鼠 500mg/kg，雌性受孕11天後 1.生殖毒性——產生額外的胚胎結構 （如胎盤、臍帶）2.生殖毒性——胎兒毒性（如胎兒發育不良，但不至死亡）3.生殖毒性——顱骨和面部發育異常（包括鼻/舌） 66 生殖毒性 皮下注射 大鼠 300mg/kg，雌性受孕1天前 1.生殖毒性——影響生育能力 67 生殖毒性 未報告 大鼠 350mg/kg，雌性受孕6-15天後 1.生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常2.生殖毒性——其他發育異常 68 生殖毒性 Intrauterine 大鼠 2mg/kg，雌性受孕4天後 1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升 69 生殖毒性 口服 小鼠 1200mg/kg，雌性受孕8-9天後 1.生殖毒性——植入後死亡率增加2.生殖毒性——顱骨和面部發育異常（包括鼻/舌） 70 生殖毒性 口服 小鼠 800mg/kg，雌性受孕17天後 1.生殖毒性——胚胎或胎兒死亡2.生殖毒性——影響胎兒3.生殖毒性——其他發育異常 71 生殖毒性 口服 小鼠 19200mg/kg，雌性受孕6-21天後 1.生殖毒性——新生兒死胎2.生殖毒性生殖毒性 - Effects on Newborn - other neonatal measures or effects 72 生殖毒性 口服 小鼠 2500mg/kg，雌性受孕6-15天後 1.生殖毒性——胎兒毒性（如胎兒發育不良，但不至死亡）2.生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常 73 生殖毒性 皮下注射 小鼠 500mg/kg，雌性受孕11天後 1.生殖毒性——植入後死亡率增加 74 生殖毒性 口服 狗 3200mg/kg，雌性受孕23-30天後 1.生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常2.生殖毒性——心血管循環系統發育異常3.生殖毒性——呼吸系統發育異常 75 生殖毒性 未報告 狗 3mg/kg，雌性受孕20-34天後 1.生殖毒性——胚胎或胎兒死亡 76 生殖毒性 口服 貓 300mg/kg，雌性受孕10-15天後 1.生殖毒性——胎兒毒性（如胎兒發育不良，但不至死亡）2.生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常 77 生殖毒性 口服 兔 800mg/kg，雌性受孕8-15天後 1.生殖毒性——對新生兒有影響2.生殖毒性——顱骨和面部發育異常（包括鼻/舌）3.生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常 78 生殖毒性 口服 兔 1800mg/kg，雌性受孕8-16天後 1.生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常2.生殖毒性——心血管循環系統發育異常3.生殖毒性——胚胎或胎兒死亡 79 生殖毒性 口服 兔 1750mg/kg，雌性受孕6-12天後 1.生殖毒性——胎兒毒性（如胎兒發育不良，但不至死亡） 80 生殖毒性 口服 兔 600mg/kg，雌性受孕2天前 1.生殖毒性——影響生育能力 81 生殖毒性 未報告 兔 11250mg/kg，雌性受孕16-30天後 1.生殖毒性——胚胎或胎兒死亡

8. 引起呼吸系統毒性的主要類型有哪些

1.引起呼吸中樞抑制；
2.引起呼吸中樞麻痹；
3.介導的氧化損傷；
4.細胞毒葯物對肺泡的直接損害；
5.細胞內磷脂的沉積；
6.介導P物質的釋放；
7.致癌變作用。

9. 評價葯物葯效和安全性的指標有哪些

葯物安全性評價指標：
1.治療指數半數致死量和半數有效量的比值（LD50/ED50），比值越大相對安全性越大，反之越小。該指標的葯物效應及毒性反應性質不明確，這一安全指標並不可靠。
2.安全范圍是ED95～TD5之間的距離，其值越大越安全。葯物的安全性與葯物劑量（或濃度）有關。
3.安全指數LD5/ED954.安全界限（LD1-ED99）/ED99.

10. 葯物毒性反應的常見表現

一般地說，停止用葯並進行治療，毒性反應可逐漸消退。但有的葯物毒性可遷延很久，甚至停葯後毒性反應繼續發展，造成嚴重後果。葯物的毒性作用與不良反應的表現上形式多樣。其間常常存在著相似症狀，但在性質上是不同的。副作用對人體的危害較輕，多為一般人所能耐受的，即使出現也多無須停葯，而毒性反應則對人體危害較大，一旦出現多須停葯。它們的常見表現有：
①消化系統反應：也稱消化道反應，此是副作用中最常見的，通常表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、口乾等，嚴重時可引起便血、消化道潰瘍、胃穿孔等。
②肝損害：常見有轉氨酶檢驗值升高等肝功能化驗異常以及黃疸、肝腫大、肝區痛等症，嚴重者可引起肝炎、肝壞死甚至致死。
③腎損害：常見有蛋白尿、血尿、腎功能減退，嚴重者可致腎炎、腎衰竭而致死。
④神經系統反應：常見有失眠、多夢、頭痛、眩暈、興奮不安、幻覺、步態不穩、眼球震顫、視力減退、聽力減退等症，嚴重者可有驚厥、癲發作、永久性耳聾、精神錯亂等症。
⑤血液系統反應：常見引起各種貧血、白細胞減少，嚴重時可引起難以治癒的再生障礙性貧血或白細胞過少，免疫功能減退而引起難以控制的繼發性感染。
⑥心血管系統反應：常見有心律失常、心肌損害、血壓異常及心功能抑制等症。
葯物的毒副反應表現很多，除上述者外，還可引起諸如呼吸抑制、肌肉麻痹、生殖系統功能紊亂等等症狀。
（1）能引起肝臟毒性反應的葯物：大約有600多種，如：
金屬類葯物如銻、汞、砷等。
麻醉鎮靜葯如嗎啡、氯丙嗪、巴比妥類安眠葯，以及苯妥英鈉、撲米酮等抗癲葯。
解熱鎮痛葯如保泰松、復方阿司匹林、對氨水楊酸、對乙醯氨基酚（撲熱息痛）及吲哚美辛（消炎痛）等。
抗菌葯物如磺胺類、呋喃類、四環素、氯黴素、紅黴素、無味紅黴素、林可黴素、克林黴素、氨苄青黴素、先鋒黴素等。
抗結核葯如異煙肼、對氨水揚酸鈉、利福平等。
同化激素如甲睾酮、苯丙酸諾龍等
多數抗腫瘤葯都有肝毒性。
其他如甲多巴、乙胺碘呋酮(胺碘酮)、氯貝丁酯(安妥明)、三甲雙酮、奎尼丁、丙戊酸鈉、氨苯碸及驅蟲葯、抗癌葯、利尿葯等。
（2）能引起泌尿系統不良反應的葯物
抗生素類：四環素族(含四環素、土黴素、金黴素等)、呋喃類(含呋喃妥因、呋喃西林等)、磺胺類、頭孢噻啶(先鋒II號)、萘啶酸、吡哌酸、氟哌酸、鏈黴素、妥布黴素、頭孢噻吩(先鋒I號)、頭孢唑啉(先鋒V號)、羧苄青黴素、多黏菌素類、青黴素G、氨苄青黴素、頭孢氨苄(先鋒IV)、頭孢拉丁(先鋒VI)、林可黴素、氯林可黴素、立克菌星、兩性黴素B等。
非類固醇抗炎鎮痛葯：吲哚美辛（消炎痛）、布洛芬、保泰松、炎痛喜康、阿司匹林、復方阿司匹林(APC)、非那西汀、安替比林、氨基比林、對乙醯氨基酚（撲熱息痛）及甲氧萘酸等。
腫瘤化療葯：順鉑、氨甲喋呤、光輝黴毒、絲裂黴素C、亞硝基脲類、5
氟尿嘧啶等。
抗癲癇葯：三甲雙酮、苯妥因鈉等。
金屬及絡合劑：青黴胺、依他酸鹽等。
其他：環抱黴素A、甲氰咪呱、別嘌呤醇、甘露醇、海洛因、低分子右旋糖酐等。
（3）可能引起神經系統不良反應的葯物：
異煙肼、左旋多巴、格魯米特、氟尿嘧啶、巴比妥類、糖皮質激素、
吡喹酮、氯氮平、氨茶鹼、甲丙氨酯、甲氨喋呤、去甲腎上腺素、
利血平、碳酸鋰、異煙肼、長春新鹼、甲氧氯普胺、乙胺丁醇、
阿的平、甲多巴、萘啶酸、吡羅昔康、氟哌啶醇、苯妥英鈉、
氯喹、丙米嗪、氯丙嗪、妥布黴素、五氟利多、哌嗪(驅蛔靈)、
美加明、青黴胺、地卡因、三甲雙酮、雙氫鏈黴素、麻黃鹼、
新黴素、白消安、奮乃靜、萬古黴素、呋喃妥因、地西泮、
咖啡因、撲米酮、喹碘方、水楊酸類、卡那黴素、吡拉西坦(腦復康)、
異煙肼、乙醇、鏈黴素、慶大黴素、肼苯噠嗪、呋喃唑酮(痢特靈)、
他巴唑、碳酸鋰、甲硝唑、吲哚美辛。
（4）引起造血系統不良反應的葯物：
磺胺類、氯黴素、銻劑、苯妥英鈉、甲苯磺丁脲、阿糖胞苷、
呋喃類、甲滅酸、奎寧、甲丙氨酯、氯磺丙脲、巴比妥類、
保泰松、氟滅酸、紅黴素、三甲雙酮、非那西丁、氨基比林、
氯喹、奎尼丁、螺內酯、卡馬西平、乙胺嘧啶、丙基硫氧嘧啶、
阿的平、甲多巴、巰嘌呤、阿司匹林、對氨基水楊酸、馬來酸氯苯那敏(撲爾敏)、
海群生、安妥明、萘啶酸、吲哚美辛、苯海拉明、羥基脲、
洋地黃、安乃近、氯丙嗪、腎上腺素、氨苄西林、呋塞米(速尿)、
撲米酮、白消安、西咪替丁、吲哚美辛、頭孢菌素類、甲氨蝶呤、
異煙肼、氨苯碸、巰嘌呤、長春新鹼、水楊酸鈉、氟尿嘧啶、
氯氮平、伯氨喹、利福平、環磷醯胺、甲丙氨酯、非那西丁。
（5）能引起循環系統不良反應的葯物：
奎尼丁、氯喹、多塞平、肼苯噠嗪、丙咪嗪、維拉帕米(異搏定)、
胺碘酮、苯妥英鈉、過量使用強心苷類。
（6）引起消化系統不良反應的葯物：
抗酸葯、氟滅酸、依他尼酸、阿米替林、硫酸亞鐵、甲氨喋呤、
吡喹酮、乙醇、維生素D、水楊酸鈉、林可黴素、苯乙雙胍、
氨茶鹼、咖啡因、丙米嗪、吲哚美辛、克林黴素、甲苯磺丁脲、
保泰松、利血平、抗組胺葯、丙米嗪、丙戊酸鈉、吡羅昔康、
苯海索、吡喹酮、羥保泰松、阿托品、美加明、新斯的明、
甲滅酸、氯氮平、多塞平、依他尼酸、氟尿嘧啶、普萘洛爾、
潘托銨、開馬君、呋塞米、氮芥、硝硫氰胺。
（7）有其他副作用的葯物
葯物名稱不良反應的症狀
嗎啡、可待因、哌替啶、巴比妥類、地西泮、萘啶酸、氨基丁三醇、多黏菌素B(靜脈滴注)產生呼吸抑制
新黴素、卡那黴素、慶大黴素、多黏菌素E、鏈黴素可使呼吸肌麻痹
青黴素、對氨基水楊酸、氯丙嗪、磺胺類、呋喃妥因、氫氯噻嗪可引起過敏性肺炎
白消安、甲氨蝶呤、呋喃妥因、青黴胺可導致肺間質纖維化症
磺胺類、抗生素、解熱鎮痛葯、維生素K引起過敏反應時常伴發哮喘
右旋糖酐、尿崩停、阿司匹林、復方甘草合劑可誘發哮喘
新黴素、苯佐卡因、奎尼丁可引起接觸性皮炎
磺胺類、口服降血糖葯、氫氯噻嗪、呋塞米、氯丙嗪類、四環素、灰黃黴素、水楊酸類等可引起光敏性皮炎
甲多巴、利血平、氯丙嗪、苯妥英鈉、三甲雙酮、美沙酮、異煙肼、保泰松、青黴素可誘發紅斑性狼瘡