化妝品普魯卡因7種檢測方法

A. 鹽酸普魯卡因原料粉末中，不慎混入了維生素E和水楊酸，請設計實驗，將三種葯物分離並分別測定三者的含量

一、分離
1、取原粉末5g，加入20ml乙醚充分溶解後抽濾，並用乙醚洗滌兩次抽干——此時不容物為鹽酸普魯卡因，乙醚內含有維生素E和水楊酸；
2、濾液減壓回收溶劑，加水50ml溶解，並加熱致沸騰，趁熱抽濾，水洗兩次並抽干——此時不容物為維生素E，熱水中為水楊酸；
3、濾液濃縮至15ml，加入乙醇15ml，放冷——溶液中為水楊酸。
二、含量測定
1、鹽酸普魯卡因的含量測定
取步驟1濾紙殘留物，用水溶解，照永停滴定法，在15～25 ℃，用亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml 的亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當於 27.28mg 的鹽酸普魯卡因。
2.、維生素E含量測定
照氣相色譜法測定 色譜條件與系統適用性試驗 以硅酮(OV-17) 為固定相，塗布濃度為2 ％；柱溫為265 ℃。理論板數按維生素E峰計算應不低於500 ，維生素E峰與內標物質峰的分離度應大於2 。
校正因子測定 取正三十二烷適量，加正己烷溶解並稀釋成每1ml 中含 1.0mg的溶液，搖勻，作為內標溶液。另取維生素E對照品約20mg，精密稱定，置棕色具塞錐形瓶中，精密加入內標溶液10ml，密塞，振搖使溶解；取1 ～3μl注入氣相色譜儀，計算校正因子。
測定法 取步驟2濾紙上殘留物，差量法稱重，然後取殘留物約20mg，精密稱定，置棕色具塞錐形瓶中，精密加入內標溶液10ml，密塞，振搖使溶解；取1 ～3μl注入氣相色譜儀，測定，計算，即得20mg殘留物所含維生素E含量，進而求得維生素E總含量。
3、水楊酸測定
取步驟3的醇溶液，加酚酞指示液3 滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml 的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當於13.81mg 的水楊酸。

B. 蜂蜜水的作用與功效

1、改善睡眠：蜂蜜是幫助睡眠的良葯，因為它是一種能作用於全身的鎮靜劑。

2、排毒瘦身養顏：蜂蜜含有優秀的殺菌效果和解毒效果，它能夠讓體內停留下的廢物排出體外，使全身的新陳代謝功能得到改善，使得那些由於不能很好地消耗而在體內積聚下來的多餘脂肪作為能量而得到燃燒。

蜂蜜的糖份如能從胃運送到血液中，就能變成能量，很快地消除疲勞。由於血糖值的上升，飽腹感得到增加，飢餓感也就隨著消失了。

3、抗疲勞：蜂蜜中的果糖，葡萄糖可以很快被吸收利用，改善血液的營狀況。人體疲勞時服用蜂蜜，15分鍾就可明顯消除疲勞症狀。腦力勞動者和熬夜的人，沖服蜂蜜水可使精力充沛。運動員在賽前15分鍾服用蜂蜜，可幫助提高體能。

4、潤肺祛痰止咳：蜂蜜具有消炎、祛痰、潤肺、止咳的功效，如果在其中放入枇杷汁，其功效會更加的顯著以及有效。在出現咳嗽等情況時，准備雪梨一個，切薄片拌蜂蜜吃，每日數次後咳嗽的情況就會自動的消失。

5、改善便秘症狀：蜂蜜蘊含的脂肪酸能促進腸狀的活性蠕動；豐富的維他命及礦物質則具調整腸胃的功能，能排走體內毒素，改善便秘情況；而葡萄糖和果糖成分不會對腸胃造成負擔。

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服用蜂蜜，較為合理的方法是每天吃一次，每次約一湯匙。在不同時間食用蜂蜜，功效也不同。如臨睡前食用，有助於安神，可促進睡眠；而春季和夏季濕氣重，早上則不適宜食用，秋冬季卻無妨。

另外，蜂蜜對胃酸有雙向調節作用，過量食用，會抑制胃酸，少量食用，會刺激胃酸分泌，所以胃酸過多、有潰瘍性發炎的人，可在飯前半小時食用，而胃酸缺乏、胃口較差的人，則應在飯前食用。蜂蜜能直接吞咽，也可用水沖服。

溫水沖服有助於刺激腸道蠕動，幫助排便。對於容易腹瀉的人，則是以溫熱水沖服為佳(水溫不超過60℃)，可起到滋陰補益的作用。

C. 鹽酸普魯卡因鑒別反應為什麼磺化反應和碘化反應不行

鹽酸普魯卡因：

1. 具有芳伯氨基，可用重氮化偶合反應鑒別2本品顯氯化物的鑒別反應3水解反應 檢查：對氨基苯甲酸，TLC法 原理： 方法：

指示終點的方法：永停滴定法、電位法、內指示劑法或外指示劑法。

滴定時：將滴定管的尖端插入液面下約2/3處，用亞硝酸鈉滴定液迅速滴定，隨滴隨攪拌，至終點時，將滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液並入溶液中，繼續緩緩滴定。 鹽酸：加快重氮化反應速度，重氮鹽在酸性溶液中穩定。防止生成偶氮氨基化合物。 溴化鉀：催化劑，加快反應速度。 維生素a

三氯化銻反應：無水無醇條件下，在三氯化銻氯仿溶液中立刻呈藍色後變紅 紫外分光光度法348、367、389波長處有吸收峰322處有拐點 Tlc：顯色劑：磷鉬酸 維生素b1

鑒別：1.硫色素反應：鹼性溶液中被鐵氰化鉀氧化成硫色素，在正丁醇中顯藍色熒光 2.沉澱反應：與生物鹼試劑反應 3.氯化物反應

硝酸鉛反應：與鹼供熱產生na2s，與硝酸鉛生成pbs

原料葯採用非水溶液滴定法，其原理是維生素b1分子中含有兩個鹼性的已成鹽的伯胺和季銨基團，在非水溶液中（醋酸汞存在下）均可與高氯酸作用，根據消耗高氯酸的量即可計算維生素b1的含量。主要條件：精密稱取本品一定量，加冰醋酸與醋酸汞試液、喹哪啶紅-亞甲基藍混合指示液，用高氯酸滴定液（0.1mol/l）滴定，空白實驗校正。每1ml高氯酸滴定液相當於16.86mg維生素b1 維生素b1 維生素c

鑒別1.Agno3反應：產生Ag

2.2，6一二氯靛酚反應（酸玫瑰紅，鹼性藍色，反應後變無色） 3.紅外光譜法

維生素c分子中的二基具有較強的還原性，在酸性條件下可被碘液氧化為二酮基，以澱粉為指示劑，可用碘液直接滴定

注意 ：1.滴定反應在酸性溶液（醋酸）中進行，可使維生素C受空氣中氧的化速度減慢；2加新沸過放冷蒸餾水溶解，是為了減少水中溶解氧的影響；3供試品溶於稀酸後仍需立即滴定，以減少空氣中氧的干擾。

碘量法用於測定維生素C注射劑含量時，由於處方中加有穩定劑焦亞硫酸鈉，而焦亞硫酸鈉易水解生成亞硫酸鈉，有還原性，對本法有干擾。所以在滴定前需加入丙酮（或甲醛）作掩蔽劑，與穩定劑生成無還原性的加成產物，以消除其干擾。 鹽酸異丙嗪 紫外區分別在205nm、254nm、300nm 分子結構中含有氮原子而呈弱鹼性，酸鹼電位滴定法測定原料葯的含量。鹽酸異丙嗪片劑和注射劑因賦形劑和抗氧劑等的影響（中國葯典）兩者均採用高效液相色譜法測定含量 雜質檢查：澄清度與顏色（控制吸光度法）草酸（比濁法） 鐵銅的檢查（原子吸收分光光度法）

巴比妥（丙二醯脲結構）

弱酸性：母核環狀結構中含1，3-二醯亞胺，因而其分子結構能發生酮式-烯醇式互變結構，在水溶液中能發生二級電離二線弱酸性

水解反應：巴比妥類葯物的分子結構中含有醯亞胺結構，與鹼液共沸，釋放出氨氣，可使紅色石蕊試紙變藍 與重金屬離子反應： 巴比妥鑒別反應：

1銀鹽反應取供試品約0.1g，叫碳酸鈉試液1ml與水10ml，振搖2min，濾液中逐滴加入硝酸銀溶液即產生白色沉澱，振搖，沉澱即溶解；繼續滴加過量的硝酸銀溶液，沉澱不溶解。 2銅鹽反應： 銅吡啶試液（巴比妥類：紫色沉澱，硫代巴比妥類：綠色） 3苯取代基基反應：苯巴比妥：（硝酸鉀加硫酸：黃色硝基化合物，甲醛+硫酸：玫瑰紅色產物）

4不飽和取代反應：與碘、溴、高錳酸鉀反應褪色

5硫元素反應：與鉛離子生成白色沉澱，加熱後變成pbs

苯巴比妥雜質：苯基丙二醯脲（酸度檢查）苯巴比妥（乙醇溶液澄清度檢查） 有關物質（HPLC） 中鹼性物質（乙醚溶解，提取稱量） 阿司匹林

理化性質1酸性：有羧基2光譜：有特定光譜3三氯化鐵反應 鑒別：三氯化鐵反應

雜質檢查：Na2co3不溶物（澄清度檢查）易碳物質（比色法）有關物質（HPLC） 吡啶類：異煙肼鑒別：吡啶開環反應（戊烯二醛反應） 喹啉類：綠奎寧反應：奎寧鹽在微酸性水溶液中滴過過量的溴水或氯水，再滴加過量的氨水，即顯綠色。

地西泮1水解後重氮化-偶合反應：鹽酸溶液加熱煮沸，放冷，加硝酸鈉和鹼性B-萘酚試液，生成橙紅色沉澱

2沉澱反應：有弱鹼性，可與金屬鹽或大分子酸形成沉澱 3氯元素反應 4紫外光度法和紅外光度法 雜質：有關物質：hplc

激素類:1 C17-a-醇酮基反應：能與鹼性酒石酸銅試液、氨制硝酸鹽試液以及四氮唑試液反應呈紅色，氨 制硝酸銀試液反應（黑Ag）

2酮基呈色反應：和某系羰基試劑如異煙肼反應形成黃色的腙而用於鑒別 3甲酮基呈色：與亞硝基鐵氰化鈉反應，黃體酮呈藍紫色

4酚羥基反應：雌激素c3有酚羥基，與重氮苯磺酸反應生成紅色偶氮染料 5炔基的沉澱反應：遇硝酸銀試液生成白色的炔銀沉澱

古蔡氏法：金屬鋅和酸作用產生新生態的氫，與葯物中微量砷鹽反應生成砷化氫氣體，遇溴化汞試紙，產生黃色至棕色的砷斑，與一定量標准溶液生成的砷斑比較，判斷是否符合規定主要試劑：碘化鉀，酸性氯化亞錫

碘化鉀作用：1.將AS5+還原成3+。2.與反應產生的鋅離子形成穩定的化合物，利於生成砷化氫的反應不斷進行；3可抑制銻化氫的形成

酸化氯化亞錫的作用：還原劑，與KI共同將AS5+還原成3+；2.將生成的I2還原成I-；3與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，去去極化作用，從而使氫氣均勻地發生4抑制銻化氫的形成 醋酸鉛棉花的作用：吸收硫化氫（少量硫化氫在酸性溶液中產生避免硫化氫與溴化汞作用生成硫化汞色斑干擾。

提取方法：冷浸法、迴流提取法、連續迴流提取法、水蒸氣蒸餾法、超聲波提取法、超臨界流體萃取法

葯品非臨床研究質量管理規范GLP葯材種植質量管理規范GAP 葯品生產質量管理規范GMP葯品臨場研究質量管理規范GCP 葯品經營質量管理規范GSP

特殊雜質檢查方法

物理法 1（顏色差異：對氨基水楊酸鈉溶液顏色差異）（臭味及揮發性差異：麻醉乙醚中異臭檢

查）（溶解度差異：阿司匹林澄清度檢查） 化學法 （酸鹼反應：枸緣酸鉀酸鹼度檢查）（呈色反應：貝諾酯中的對氨基酚）（沉澱反應：硫

脲）（產生氣體：氨，銨鹽）

光學分析法 （旋光法：VB2，硫酸阿托品）（紫外—可見分光光度法：鹽酸丙米嗪，腎上腺素，

碘解磷定）（紅外分光光度法：甲苯咪唑） 色譜分析法 （TLC游離肼）（HPLC水楊酸）

1.抗生素的含量或效價測定方法可分為生物學方法和理化方法 抗生素檢定法的測定方法包括管碟法和濁度法

流動相的分析系統（FIA）包括：采樣單元，感測單元和數據處理單元 十一、1高效凝膠色譜法:慶大黴素雜志檢查

2.生物製品分析 檢測的特殊性:生活活性檢查，安全性檢查，效價測定

3.檢測內容:鑒別實驗，理化鑒定內容，安全檢查對象，安全檢查內容，生物製品的效力

測定

安全檢查內容包括:過敏性物質的檢查，殺菌,滅活和脫毒檢查，殘餘毒力和毒性物質的

檢查，外源性污染的檢查

4.生化葯物特點:分子量不確定，容易失活，易引入熱原等雜質，效價測定，結構確證困難 5.鑒別與定量方法:理化鑒別法 例子：胰蛋白酶(呈色法) 魚肝油(HPLC) 胃蛋白

酶(沉澱法) 組氨酸(TLC) 細胞色素(紫外) 尿激酶(酶法) 肝素(電泳法)

6.安全性檢查:熱原檢查法和細菌內毒素檢查法(兔) 異常毒性試驗(小鼠) 過敏試驗(豚鼠)

降壓物質試驗(貓) 無菌試驗(薄膜過濾法) 十二、1.飲用水水樣的檢驗指標:揮發酚類檢驗，硼的檢驗，鉛的檢驗，農葯指標對硫磷的檢驗，

總大腸菌群的檢驗

2.制葯用油有：大豆油，氫化大豆油，氫化蓖麻油，橄欖油，精製玉米油 3.評價制葯用油質量的重要指標：相對密度，折射率，皂化值，酸值

4.硬脂酸鎂要檢查重金屬，鐵鹽，硫酸鹽和氯化物等一般雜質及微生物限度，相對含量的檢查採用氣相色譜法（GC）

二、QM質量管理 QI質量改進 .QC質量控制:對原材料,中間體,產品的系統質量制

三、1.中國葯典由凡例,正文,附錄,索引組成2.中國葯典ChP，美國葯典USP，英國葯典BP，日本葯局方JP

四、1.樣品採集原則:均勻,合理,真實性,科學性,代表性；

樣品前處理不經有機破壞的分析法:直接測定法,經水解後測定法,經氧化還原後測定法,溶劑萃取法

4.經有機破壞分析法:濕法有機破壞法(凱氏定氮法),干法有機破壞法(氧瓶燃燒法)

含F HF 茜素氟藍比色法 水 含P P2O5 鉬藍(磷鉬藍)比色法 水

含Se SeO2,SeO3 二氨基萘比色法 硝酸溶液 五、1.鑒別實驗條件:溶液的酸鹼度,溶液的濃度,反應的溫度,反應介質

2.鑒別實驗方法:物理:熔點,比旋度,吸收系數(摩爾吸收系數R,百分吸收系數E1m),折射率

光譜:紫外-可見光譜鑒別法,紅外光譜鑒別法

色譜:薄層色譜法(TLC),高效液相色譜法(HPLC),氣相色譜法(GC) HPLC系統適應性指標:重復性,拖尾因子,分離度(R),理論塔板數(n)

葯物重金屬檢查法中，重金屬以什麼代表？有哪幾種顯色劑？檢查的方法共有哪幾種？

答：(1)在葯品生產中遇到鉛的機會較多，鉛在體內易積蓄中毒，檢查時以鉛為代表。 (2)有H2S、硫代乙醯胺、硫化鈉

(3)中國葯典(2005版)重金屬檢查法一共載有四法。

第一法 硫代乙醯胺法

第二法 將樣品熾灼破壞後檢查的方法。

第三法 難溶於酸而能溶於鹼性水溶液的葯物，用Na2S作為顯色劑

第四法 微孔濾膜法

葯物的雜質檢查的內容(包括雜質的來源，雜質的限量檢查，什麼是一般雜質和特殊雜質。

答：(1)雜質的來源：一是生產過程中引入。二是在儲存過程中產生。

(2)雜質的限量檢查：葯物中所含雜質的最大允許量叫做雜質限量。通常用百分之

幾或百萬分之幾表示。

(3)一般雜質及特殊雜質一般雜質：多數葯物在生產和儲存過程中易引入的雜質如：

氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、有色金屬等。

特殊雜質：是指在該葯物的生產和儲存過程中可能引入的特殊雜質。如阿司匹林中

的游離水楊酸、腎上腺素中的酮體等。 硫代乙醯胺法檢查重金屬的原理和方法

答：(1)原理 硫代乙醯胺在弱酸性條件下(pH3.5醋酸鹽緩沖液)水解，產生硫化氫，與微量重金屬生成黃色到棕色的硫化物混懸液。 CH3CSNH2 + H2O CH3CONH2 + H2S

(2)方法 取各葯品項下規定量的供試品，加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml與水適量使

成25ml，加硫代乙醯胺試液2ml，放置，與標准鉛溶液一定量同法製成的對照液比較，判斷供試品中重金屬是否超過限量。

請說明阿司匹林片劑採用兩步滴定法的原因及解釋何為兩步滴定法？

答： (1)因為片劑中除加入少量酒石酸或枸櫞酸穩定劑外，制劑工藝過程中又可能有水解產物(水楊酸、醋酸)產生，因此不能採用直接滴定法，而採用先中和共存酸，再在鹼性條件下水解後測定。

(2)中和：取片粉、加入中性醇溶液後，以酚酞為指示劑，滴加氫氧化鈉滴定液，

至溶液顯紫色，此時中和了存在的游離酸，阿司匹林成了鈉鹽。

水解與測定：在中和後的供試品溶液中，加入定量過量的氫氧化鈉滴定液，置

水浴上加熱使酯結構水解、放冷，再用硫酸鹽滴定液滴定剩餘的鹼。

在亞硝酸鈉滴定法中，一般向供試品溶液中加入適量溴化鉀。加入KBr的目的是什麼？

答：使重氮化反應速度加快。

因為溴化鉀與HCl作用產生溴化氫。溴化氫與亞硝酸作用生成NOBr。

若供試液中僅有HCl，則生成NOCl由於生成NOBr的平衡常數比生成NOCl的平衡常數大300位。所以加速了重氮化反應的進行。

D. 普魯卡因青黴素的制備方法

方法名稱：普魯卡因青黴素—普魯卡因和青黴素的測定—高效液相色譜法
應用范圍：該方法採用高效液相色譜法測定普魯卡因青黴素中普魯卡因（C13H20N2O2)和青黴素（C16H18N2O4)的含量。
該方法適用於普魯卡因青黴素中普魯卡因和青黴素的含量測定。
方法原理：取該品適量，用流動相溶解並定量稀釋，注入液相色譜儀，在235nm波長處檢測，記錄色譜圖。另分別取普魯卡因對照品和青黴素對照品各適量，流動相定量稀釋，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。
試劑：
1. 乙腈
2. 40%氫氧化四丁基銨溶液
3. 10%的稀磷酸溶液
4. 1mol/L氫氧化鉀溶液
5. 磷酸二氫鉀
儀器設備：
1. 儀器
1.1 高效液相色譜儀
1.2 色譜柱
十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑。
1.3 紫外吸收檢測器
2. 色譜條件
2.1 流動相：緩沖液（取磷酸二氫鉀14g和40%氫氧化四丁基銨溶液6.5g溶解於700mL水中，用1mol/L氫氧化鉀溶液調節pH值至7.0，再加水稀釋至1000mL，搖勻）+水 乙腈=52 23 25（用1mol/L氫氧化鉀溶液或10%的稀磷酸溶液調節pH值至7.5±0.05）
2.2 檢測波長：235nm
2.3 柱溫：室溫
試樣制備：
1. 對照品溶液的制備
精密稱取普魯卡因對照品和青黴素對照品適量，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中分別含青黴素0.8mg和普魯卡因0.54mg的溶液，搖勻，即為對照品溶液。
2. 供試品溶液的制備
取該品70mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加流動相約30mL，超聲使溶解後，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即為供試品溶液。
註：「精密稱取」系指稱取重量應准確至所取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積的准確度應符合國家標准中對該體積移液管的精度要求。
操作步驟：
分別精密量取供試品及對照品溶液10μL注入液相色譜儀，在235nm波長處檢測，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，即得。

E. 現有己失去標簽的兩種葯物鹽酸普魯卡因和鹽酸丁因,如何鑒別它們

分子結構中具有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的葯物，均可發生重氮化反應，生成的重氮鹽可與鹼性β－萘酚偶合生成有色的偶氮染料。苯佐卡因、鹽酸普魯卡因和鹽酸普魯卡因胺(鹽酸溶液中) + 亞硝酸鈉進行重氮化反應； 鹽酸丁卡因結構中的芳香仲胺在酸性溶液中與亞硝酸鈉反應，生成乳白色的 n－亞硝基化合物沉澱（可與具有芳伯氨基的同類葯物區別）。

F. 鹽酸普魯卡因的基本信息

主要用於浸潤麻醉和傳導麻醉。
常規指標--常州市尚科醫葯 Testing Method
（檢驗方法） USP34 Items Tested
(檢測項目) Specification
(規格標准) Result
（檢測結果） Characters
(性狀) White, crystalline powder
（白色結晶性粉末） White crystalline powder
(白色結晶粉末) Identification
（鑒定） A.B.C: positive reactions
A.B.C反應需成陽性 Conforms
（符合規定） Assay
（含量） 99.0%~101.0% 99.50% Melting Point
(熔點) 153~158℃ 155.0~156.0℃ Acidity
（酸度） Meet the specifications
符合規定要求 Conforms
（符合規定） Chromatographic purity
(色譜純度) Secondary spots≤0.5%
次要雜質≤0.5%
Sum≤1.0%
總雜質≤1.0% Conforms
（符合規定） Loss on Drying
（乾燥失重） ≤1.0% 0.04% Resial on Ignition
（灼燒殘渣） ≤0.15% 0.05% Bacterial endotoxin
(細菌性內毒素) ≤0.6EU/mg Conforms
（符合規定） Heavy Metal
(重金屬) ≤20ppm Conforms
（符合規定） Sterility
（無菌） N/A N/A 【異 名】奴佛卡因等。
【規 格】： 注射液：2ml：40mg
【主要成分】鹽酸普魯卡因。
【適 應 證】用於局麻。
【不良反應】可引起惡心、出汗、脈速、呼吸困難、顏面潮紅、譫妄、興奮、驚厥。有時出現過敏性休克，用前需做過敏試驗。腰麻時常出現血壓下降。
【注意事項】不宜與葡萄糖液配伍，因可使其局麻作用降低。
【英文/拉丁名稱】Procaine Hydrochloride
【英文別名】 2-(Diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate; Procaine Hcl; ATOXICAINE; 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate hydrochloride (1:1); 2-methylpropyl 4-aminobenzoate
【化學名稱】 4-氨基苯甲酸-2-（二乙胺基）乙酯鹽酸鹽
【CAS號】51-05-8
【MDL號】MFCD00013000【性狀】
本品為白色結晶或結晶性粉末；無臭，味微苦，隨後有麻痹感。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中幾乎不溶。熔點 本品的熔點為154～157℃。
【制劑/規格】
⑴鹽酸普魯卡因注射液⑵注射用鹽酸普魯卡因
[穩定性] 鹽酸普魯卡因溶液的穩定性受濕度影響，與PH有關，。

G. 制備鹽酸普魯卡因的合成路線能否先將

鹽酸普魯卡因及其合成方法1、局部麻醉葯鹽酸普魯卡因的發展及由來麻醉葯在臨床上發揮著非常重要的作用，由於可卡因毒性較強，有成癮性，高壓消毒易水解失效等缺點，使應用受到限制。為了尋找更理想的局部麻醉葯，人們開始對可卡因的結構進行剖析、簡化和改造。鹽酸普魯卡因至今仍為臨床廣泛使用的局部麻醉葯，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，五成癮性，用於局部浸潤麻醉、蛛網膜下腔阻滯、腰麻、表面麻醉和局部封閉療法。鹽酸普魯卡因的發現及脂類局麻葯的發展過程，提供了從剖析活性天然產物分子結構入手進行葯物化學研究的一個經典例證。早在1532年人們就知道秘魯人通過咀嚼南美洲的古柯葉來止痛。1860年niemann從此樹葉中提取到一種生物鹼晶體，即為可卡因。將可卡因完全水解或部分水解，得到水解產物愛康寧和愛康寧甲酯，它們均無麻醉作用。用其他羧酸代替苯甲酸與愛康寧成脂，麻醉作用減低或完全消息，由此 苯甲酸在可卡因的局麻作用中起著重要的作用，而羧酸甲酯則與麻醉作用無關。根據這一發現，對可卡因的結構進行了各種改造。在1940年開發合成了具有優良麻醉作用的普魯卡因（procaine）.從此，局部麻醉葯開始了一個新的歷程。2、 鹽酸普魯卡因的化學名、結構式、性質鹽酸普魯卡因又名奴佛卡因，化學名是4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽。局部麻醉葯，用於浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰椎麻醉、硬膜外麻醉及封閉療法等。其分子結構式是本品為白色結晶或結晶性粉末，無臭，味微苦，隨後又麻痹感，易溶於水，略溶於乙醇，微容易三氯甲烷，幾乎不容於乙醚，在空氣中穩定，但對光敏感應避光保存。從結構中我們可以看出本品有酯鍵易發生水解，水解速度受溫度和pH值的影響較大，隨pH增大水解速度加快，在pH3.0—3.5時最穩定，溫度升高水解速度也會增大，所以在制備保存中要嚴格控制好溫度及pH值。因為結構中有芳伯氨基，容易發生氧化變色，其反應也受溫度及pH值的影響，並且具有重氮化偶合反應。在稀鹽酸中，與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加鹼性β-萘酚生成猩紅色的偶氮化合物。
3、鹽酸普魯卡因的合成鹽酸普魯卡因為局部麻醉葯，作用強，毒性低。臨床上主要用於浸潤、脊椎及傳導麻醉。鹽酸普魯卡因化學名為對氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽，化學結構式為：鹽酸普魯卡因為白色細微針狀結晶或結晶性粉末，無臭，味微苦而麻。熔點153~157℃。易溶於水，溶於乙醇，微溶於氯仿，幾乎不溶於乙醚。以對硝基甲苯為原料，經氧化、酯化得到硝基卡因，再經還原、成鹽即製得鹽酸普魯卡因。3、鹽酸普魯卡因的合成這條路線並不常用，因為用到了價格較貴的氯化亞碸，成本較高，且氯化亞碸具有強烈的腐蝕性，對設備的要求高，此外氯化亞碸及苯蒸氣有毒，給勞動保護增加了麻煩。該反應除了用到了氯化亞碸外，還使用98%的氯乙醇，勞動保護須進一步加強。同時對硝基苯甲酸氯代乙酯與二乙胺縮合反應需用高壓。此法生產周期短，原料易解決，但由於還原後的苯佐卡因不溶於水，與鐵泥不容易分離，還原收率低，且在酯交換反應中氨基以破壞，因此工業上並不常用。直接酯化法 以對硝基甲苯為原料，經氧化、酯化得到硝基卡因，再經還原、成鹽即製得鹽酸普魯卡因。合成路線如下：優點：酯化反應生成的硝基卡因與對硝基苯甲酸易分離，未反應的對硝基苯甲酸和二甲苯均可回收再利用，還原產物與鐵屑易分離，操作簡單。工業生產中主要採用此路線。參考文獻《葯物化學》第二版 尤啟東主編 ISN 987-7-122-03155-6《葯理學》第七版 朱依諄，殷明主編 ISN 978-7-117-14403-2吳冬梅，霍彩霞，高烏恩，楊樹平.直接酯化法合成鹽酸普魯卡因.內蒙古醫學院學報 1997.19（4）:53祝清蘭.普魯卡因的合成和分析方法.南京工業大學【網路出版年期】2005年 01期合成路線如下：
4、合成操作步驟（1）對-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗稱硝基卡因）的制備在裝有溫度計、分水器及迴流冷凝器的500 mL三頸瓶中，投入對-硝基苯甲酸20 g、β-二乙胺基乙醇14.7 g、二甲苯150 mL及止爆劑，油浴加熱至迴流（注意控制溫度，油浴溫度約為180℃，內溫約為145℃），共沸帶水6 h。撤去油浴，稍冷，將反應液倒入250 mL錐形瓶中，放置冷卻，析出固體。將上清液用傾瀉法轉移至減壓蒸餾燒瓶中，水泵減壓蒸除二甲苯，殘留物以3% 鹽酸140 mL溶解，並與錐形瓶中的固體合並，過濾，除去未反應的對-硝基苯甲酸，濾液（含硝基卡因）備用。注釋：1. 羧酸和醇之間進行的酯化反應是一個可逆反應。反應達到平衡時，生成酯的量比較少（約65.2 %），為使平衡向右移動，需向反應體系中不斷加入反應原料或不斷除去生成物。本反應利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，將生成的水不斷除去，從而打破平衡，使酯化反應趨於完全。由於水的存在對反應產生不利的影響，故實驗中使用的葯品和儀器應事先乾燥。2. 考慮到教學實驗的需要和可能，將分水反應時間定6 h，若延長反應時間，收率尚可提高。3. 也可不經放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸餾至後期，固體增多，毛細管堵塞操作不方便。回收的二甲苯可以套用。4. 對-硝基苯甲酸應除盡，否則影響產品質量，回收的對-硝基苯甲酸經處理後可以套用。（2）對-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制備將上步得到的濾液轉移至裝有攪拌器、溫度計的500 mL三頸瓶中，攪拌下用20% 氫氧化鈉調pH 4.0~4.2。充分攪拌下，於25℃分次加入經活化的鐵粉，反應溫度自動上升，注意控制溫度不超過70℃（必要時可冷卻），待鐵粉加畢，於40~45℃保溫反應2 h。抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾液以稀鹽酸酸化至pH 5。滴加飽和硫化鈉溶液調pH 7.8~8.0，沉澱反應液中的鐵鹽，抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾液用稀鹽酸酸化至pH 6。加少量活性炭，於50~60℃保溫反應10 min，抽濾，濾渣用少量水洗滌一次，將濾液冷卻至10℃以下，用20% 氫氧化鈉鹼化至普魯卡因全部析出（pH 9.5~10.5），過濾，得普魯卡因，備用。
注釋：1. 鐵粉活化的目的是除去其表面的鐵銹，方法是：取鐵粉47 g，加水100 mL，濃鹽酸0.7 mL，加熱至微沸，用水傾瀉法洗至近中性，置水中保存待用。2. 該反應為放熱反應，鐵粉應分次加入，以免反應過於激烈，加入鐵粉後溫度自然上升。鐵粉加畢，待其溫度降至45℃進行保溫反應。在反應過程中鐵粉參加反應後，生成綠色沉澱Fe(OH)2，接著變成棕色Fe(OH)3，然後轉變成棕黑色的Fe3O4。因此，在反應過程中應經歷綠色、棕色、棕黑色的顏色變化。若不轉變為棕黑色，可能反應尚未完全。可補加適量鐵粉，繼續反應一段時間。3. 除鐵時，因溶液中有過量的硫化鈉存在，加酸後可使其形成膠體硫，加活性炭後過濾，便可使其除去。(3)鹽酸普魯卡因的制備1. 成鹽將普魯卡因置於燒杯中，慢慢滴加濃鹽酸至pH 5.5，加熱至60℃，加精製食鹽至飽和，升溫至60℃，加入適量保險粉，再加熱至65~70℃，趁熱過濾，濾液冷卻結晶，待冷至10℃以下，過濾，即得鹽酸普魯卡因粗品。2. 精製將粗品置燒杯中，滴加蒸餾水至維持在70℃時恰好溶解。加入適量的保險粉，於70℃保溫反應10 min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，當有結晶析出時，外用冰浴冷卻，使結晶析出完全。過濾，濾餅用少量冷乙醇洗滌兩次，乾燥，得鹽酸普魯卡因，mp.153~157℃，以對-硝基苯甲酸計算總收率。注釋：1. 鹽酸普魯卡因水溶性很大，所用儀器必須乾燥，用水量需嚴格控制，否則影響收率。2. 嚴格掌握pH 5.5，以免芳胺基成鹽。3. 保險粉為強還原劑，可防止芳胺基氧化，同時可除去有色雜質，以保證產品色澤潔白，若用量過多，則成品含硫量不合格。
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鹽酸普魯卡因合成路線與實驗
鹽酸普魯卡因及其合成方法
1、局部麻醉葯鹽酸普魯卡因的發展及由來
麻醉葯在臨床上發揮著非常重要的作用，由於可卡因毒性較強，有成癮性，高壓消毒易水解失效等缺點，使應用受到限制。為了尋找更理想的局部麻醉葯，人們開始對可卡因的結構進行剖析、簡化和改造。
鹽酸普魯卡因至今仍為臨床廣泛使用的局部麻醉葯，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，五成癮性，用於局部浸潤麻醉、蛛網膜下腔阻滯、腰麻、表面麻醉和局部封閉療法。
第 1 頁
鹽酸普魯卡因的發現及脂類局麻葯的發展過程，提供了從剖析活性天然產物分子結構入手進行葯物化學研究的一個經典例證。早在1532年人們就知道秘魯人通過咀嚼南美洲的古柯葉來止痛。1860年niemann從此樹葉中提取到一種生物鹼晶體，即為可卡因。
將可卡因完全水解或部分水解，得到水解產物愛康寧和愛康寧甲酯，它們均無麻醉作用。用其他羧酸代替苯甲酸與愛康寧成脂，麻醉作用減低或完全消息，由此 苯甲酸在可卡因的局麻作用中起著重要的作用，而羧酸甲酯則與麻醉作用無關。根據這一發現，對可卡因的結構進行了各種改造。在1940年開發合成了具有優良麻醉作用的普魯卡因（procaine）.從此，局部麻醉葯開始了一個新的歷程。
第 2 頁
2、 鹽酸普魯卡因的化學名、結構式、性質
鹽酸普魯卡因又名奴佛卡因，化學名是4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽。局部麻醉葯，用於浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰椎麻醉、硬膜外麻醉及封閉療法等。
其分子結構式是
本品為白色結晶或結晶性粉末，無臭，味微苦，隨後又麻痹感，易溶於水，略溶於乙醇，微容易三氯甲烷，幾乎不容於乙醚，在空氣中穩定，但對光敏感應避光保存。從結構中我們可以看出本品有酯鍵易發生水解，水解速度受溫度和pH值的影響較大，隨pH增大水解速度加快，在pH3.0—3.5時最穩定，溫度升高水解速度也會增大，所以在制備保存中要嚴格控制好溫度及pH值。因為結構中有芳伯氨基，容易發生氧化變色，其反應也受溫度及pH值的影響，並且具有重氮化偶合反應。在稀鹽酸中，與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加鹼性β-萘酚生成猩紅色的偶氮化合物。
第 3 頁
3、鹽酸普魯卡因的合成
鹽酸普魯卡因為局部麻醉葯，作用強，毒性低。臨床上主要用於浸潤、脊椎及傳導麻醉。鹽酸普魯卡因化學名為對氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽，化學結構式為：
鹽酸普魯卡因為白色細微針狀結晶或結晶性粉末，無臭，味微苦而麻。熔點153~157℃。易溶於水，溶於乙醇，微溶於氯仿，幾乎不溶於乙醚。
第 4 頁
以對硝基甲苯為原料，經氧化、酯化得到硝基卡因，再經還原、成鹽即製得鹽酸普魯卡因。
3、鹽酸普魯卡因的合成
這條路線並不常用，因為用到了價格較貴的氯化亞碸，成本較高，且氯化亞碸具有強烈的腐蝕性，對設備的要求高，此外氯化亞碸及苯蒸氣有毒，給勞動保護增加了麻煩。
第 5 頁
該反應除了用到了氯化亞碸外，還使用98%的氯乙醇，勞動保護須進一步加強。同時對硝基苯甲酸氯代乙酯與二乙胺縮合反應需用高壓。
此法生產周期短，原料易解決，但由於還原後的苯佐卡因不溶於水，與鐵泥不容易分離，還原收率低，且在酯交換反應中氨基以破壞，因此工業上並不常用。
第 6 頁
直接酯化法
以對硝基甲苯為原料，經氧化、酯化得到硝基卡因，再經還原、成鹽即製得鹽酸普魯卡因。
合成路線如下：
優點：酯化反應生成的硝基卡因與對硝基苯甲酸易分離，未反應的對硝基苯甲酸和二甲苯均可回收再利用，還原產物與鐵屑易分離，操作簡單。工業生產中主要採用此路線。
第 7 頁
參考文獻
《葯物化學》第二版 尤啟東主編 ISN 987-7-122-03155-6
《葯理學》第七版 朱依諄，殷明主編 ISN 978-7-117-14403-2
吳冬梅，霍彩霞，高烏恩，楊樹平.直接酯化法合成鹽酸普魯卡因.
內蒙古醫學院學報 1997.19（4）:53
祝清蘭.普魯卡因的合成和分析方法.南京工業大學
【網路出版年期】2005年 01期
第 8 頁
合成路線如下：
4、合成操作步驟
（1）對-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗稱硝基卡因）的制備
在裝有溫度計、分水器及迴流冷凝器的500 mL三頸瓶中，投入對-硝基苯甲酸20 g、β-二乙胺基乙醇14.7 g、二甲苯150 mL及止爆劑，油浴加熱至迴流（注意控制溫度，油浴溫度約為180℃，內溫約為145℃），共沸帶水6 h。撤去油浴，稍冷，將反應液倒入250 mL錐形瓶中，放置冷卻，析出固體。將上清液用傾瀉法轉移至減壓蒸餾燒瓶中，水泵減壓蒸除二甲苯，殘留物以3% 鹽酸140 mL溶解，並與錐形瓶中的固體合並，過濾，除去未反應的對-硝基苯甲酸，濾液（含硝基卡因）備用。
第 9 頁
注釋：
1. 羧酸和醇之間進行的酯化反應是一個可逆反應。反應達到平衡時，生成酯的量比較少（約65.2 %），為使平衡向右移動，需向反應體系中不斷加入反應原料或不斷除去生成物。本反應利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，將生成的水不斷除去，從而打破平衡，使酯化反應趨於完全。由於水的存在對反應產生不利的影響，故實驗中使用的葯品和儀器應事先乾燥。
2. 考慮到教學實驗的需要和可能，將分水反應時間定6 h，若延長反應時間，收率尚可提高。
第 10 頁
3. 也可不經放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸餾至後期，固體增多，毛細管堵塞操作不方便。回收的二甲苯可以套用。
4. 對-硝基苯甲酸應除盡，否則影響產品質量，回收的對-硝基苯甲酸經處理後可以套用。
（2）對-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制備
將上步得到的濾液轉移至裝有攪拌器、溫度計的500 mL三頸瓶中，攪拌下用20% 氫氧化鈉調pH 4.0~4.2。充分攪拌下，於25℃分次加入經活化的鐵粉，反應溫度自動上升，注意控制溫度不超過70℃（必要時可冷卻），待鐵粉加畢，於40~45℃保溫反應2 h。抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾液以稀鹽酸酸化至pH 5。滴加飽和硫化鈉溶液調pH 7.8~8.0，沉澱反應液中的鐵鹽，抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾液用稀鹽酸酸化至pH 6。加少量活性炭，於50~60℃保溫反應10 min，抽濾，濾渣用少量水洗滌一次，將濾液冷卻至10℃以下，用20% 氫氧化鈉鹼化至普魯卡因全部析出（pH 9.5~10.5），過濾，得普魯卡因，備用。
第 11 頁
注釋：
1. 鐵粉活化的目的是除去其表面的鐵銹，方法是：取鐵粉47 g，加水100 mL，濃鹽酸0.7 mL，加熱至微沸，用水傾瀉法洗至近中性，置水中保存待用。
2. 該反應為放熱反應，鐵粉應分次加入，以免反應過於激烈，加入鐵粉後溫度自然上升。鐵粉加畢，待其溫度降至45℃進行保溫反應。在反應過程中鐵粉參加反應後，生成綠色沉澱Fe(OH)2，接著變成棕色Fe(OH)3，然後轉變成棕黑色的Fe3O4。因此，在反應過程中應經歷綠色、棕色、棕黑色的顏色變化。若不轉變為棕黑色，可能反應尚未完全。可補加適量鐵粉，繼續反應一段時間。
第 12 頁
3. 除鐵時，因溶液中有過量的硫化鈉存在，加酸後可使其形成膠體硫，加活性炭後過濾，便可使其除去。
(3)鹽酸普魯卡因的制備
1. 成鹽
將普魯卡因置於燒杯中，慢慢滴加濃鹽酸至pH 5.5，加熱至60℃，加精製食鹽至飽和，升溫至60℃，加入適量保險粉，再加熱至65~70℃，趁熱過濾，濾液冷卻結晶，待冷至10℃以下，過濾，即得鹽酸普魯卡因粗品。
2. 精製
第 13 頁
將粗品置燒杯中，滴加蒸餾水至維持在70℃時恰好溶解。加入適量的保險粉，於70℃保溫反應10 min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，當有結晶析出時，外用冰浴冷卻，使結晶析出完全。過濾，濾餅用少量冷乙醇洗滌兩次，乾燥，得鹽酸普魯卡因，mp.153~157℃，以對-硝基苯甲酸計算總收率。
注釋：
1. 鹽酸普魯卡因水溶性很大，所用儀器必須乾燥，用水量需嚴格控制，否則影響收率。
第 14 頁
2. 嚴格掌握pH 5.5，以免芳胺基成鹽。
3. 保險粉為強還原劑，可防止芳胺基氧化，同時可除去有色雜質，以保證產品色澤潔白，若用量過多，則成品含硫量不合格。

H. 普魯卡因如何配皮試液

鹽酸普魯卡因的皮試液配製：
皮試液濃度0.25％, 即50mg:20ml＝0.25％
鹽酸普魯卡因注射液2ml:40mg＝0.2％

鹽酸普魯卡因
將鹽酸普魯卡因配成0.25％溶液
取皮試液0.1ml作皮內注射，15～20分鍾後觀察結果，其判斷標准同青黴素！
陰性:皮丘無改變，周圍無紅腫，無紅暈，無自覺症狀。
陽性:皮丘隆起增大，出現紅暈，直徑大於1cm，周圍有偽足伴局部麻癢感，嚴重時可有頭暈、心慌、惡心，甚至發生過敏性休克。

普魯卡因皮試是一個醫學詞彙，是皮膚（或皮內）敏感試驗的簡稱，變應原與特異性抗體IgE（免疫球蛋白E）在皮內進行的一種反應。引起I型變態反應的抗原，經注射或劃痕後，可在10～20分鍾內引起紅腫反應。

普魯卡因皮試是皮膚（或皮內）敏感試驗的簡稱。某些葯物在臨床使用過程中容易發生過敏反應，如青黴素、鏈黴素、細胞色素C等，常見的過敏反應包括皮疹、蕁麻疹、皮炎、發熱、血管神經性水腫、哮喘、過敏性休克等，其中以過敏性休克最為嚴重，甚至可導致死亡。為了防止過敏反應的發生，特別是嚴重過敏反應的發生，規定一些容易發生過敏反應的葯物在使用前需要做皮膚敏感試驗，皮試陰性的葯物可以給病人使用，皮試陽性的則禁止使用。這些需要做皮試的葯物被稱為皮試葯物.