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新葯研究的基本原理與方法問答題

發布時間:2022-04-16 18:28:22

Ⅰ 試述研究與開發原理

新葯的研究與開發
1.試述新葯的概念及新葯研究的基本階段和過程。
2.試述先導化合物的主要來源及天然活性成分的主要種類。
3.試述生物電子等排的原理。
4.試述常用的前葯原理與常用修飾方法。
5.區別前葯、硬葯與軟葯的概念與意義。
6.試述計算機輔助葯物設計的目的與方法。
7.解釋激動劑與拮抗劑概念。
8.試述定量構效關系的原理及二維定量構效關系的描述符的種類。

Ⅱ 基本原理與研究方法

一、總 體 思 路

本項研究的核心問題,是揭示水循環演化過程中子系統之間水量轉化機制,查明分區或子系統界面間地下水補給、徑流和更新模式,實現演化量化描述。

針對上述問題,以黑河幹流串聯的祁連山冰雪區、張掖盆地、金塔-花海子盆地、額濟納旗盆地為重點剖面,自南至北劃分為山區水循環子系統、南北部盆地水循環子系統、額濟納旗子系統3個研究分區。在充分研究地下水的形成演變過程及其特徵的基礎上,通過對各種水體進行調查,選擇典型地段,沿剖面線以不同時間和空間間隔采樣,以同位素作為示蹤劑,根據各種水體不同的特徵,採用地下水動態監測資料和同位素監測資料,確定區域地下水及局部地下水補給、徑流、排泄機制及其特徵值,分析各種水之間在不同時空上的關系及轉化規律。在此基礎上,確定地下水的補給、徑流機制及其演化過程。

最後,根據研究區的水文-氣候研究成果,結合地下水測年及同位素反映的補給特徵,建立地下水形成演化與區域水文循環的關系。根據不同地下水子系統的特徵值及其相互關系,建立不同典型分區地下水補給、徑流模式及其與相鄰子系統之間水量轉化模式。

具體研究流程如圖4-1所示。

圖4-1 黑河流域水循環演化同位素水文學研究工作流程圖

二、理 論 依 據

(一)放射性氚測年

1.氚起源及其放射性

氚是氫元素的一種放射性同位素。水中的氚主要有兩種起源:天然氚和人工核爆氚。天然氚主要來源於大氣中的核反應:

西北內陸黑河流域水循環與地下水形成演化模式

n是宇宙射線的快中子,大約3%~5%的大氣上層中子與氮反應形成氚(Ferronsky,1982)。人工氚主要由大氣核試驗產生,首次核試驗開始於1952年。氚原子生成後,即同大氣中的氧原子化合生成HTO水分子,成為天然水的一部分,參與水循環,成為追蹤各種水文地質作用的一種理想示蹤劑,更重要的是氚的放射性具有計時功能,因而成為水文地質研究中一種測年技術手段。氚的半衰期為12.34年,其衰變過程為:

西北內陸黑河流域水循環與地下水形成演化模式

氚含量以氚單位(TU)表示,天然降水的氚含量只有幾個TU。自20世紀50年代開始,由於北半球大氣核試驗大量的氚釋放進入大氣圈,到1963年降水中氚含量可達6000 TU,核爆過後,呈指數衰減,目前北半球降水氚含量大約是10 TU。影響降水中氚濃度的作用主要有:緯度效應、大陸效應、高程效應、季節效應、雨量效應。降水中氚含量最大出現在春末夏初,最小出現在秋末冬初。

2.地下水氚測年模型計算

定量估算地下水的年齡可以通過模型來計算,通常應用的模型是活塞流模型和全混合模型。

當地下水系統的信息傳輸關系符合線性規則,並且與地下水平均駐留時間相比,地下水徑流速度的變化可以忽略(Zuber et al.,1986)時,可以將地下水系統概化為線性穩定流集中參數系統。則地下水系統中氚輸入和輸出濃度的關系表示為

西北內陸黑河流域水循環與地下水形成演化模式

式中:t——氚輸出時間系列(年代);

τ——氚傳輸時間,即年齡;

λ——氚衰變參數,λ=ln2/T1/2,T1/2為氚的半衰期;

cout(t)——氚輸出函數,即輸出氚濃度隨時間變化的函數;

cin(t-τ)——氚輸入函數,即輸入氚濃度隨時間變化的函數;

g(τ)———系統響應函數或稱地下水年齡分配函數。

已知氚輸入系列和年齡分配函數,就可以利用(4-3)式求出輸出濃度與年齡的關系,然後採用配線法獲得采樣點地下水年齡。

根據不同的水文地質條件可以確定地下水年齡分配函數,常採用的模型有:活塞流模型(PFM)、指數模型也稱全混合模型(EM)、彌散模型(DM)、線性模型(LM)、指數-活塞流模型(EPM)等。一般活塞流模型或彌散度很小的彌散模型只能識別出1954年以來補給的地下水,典型彌散系統可識別年齡上限可達100~200年,而指數模型最大可識別出1000年的地下水(Maloszewski 和 Zuber,1996)。

黑河流域地下水系統自山前戈壁帶以下均包括側向徑流和垂向入滲補給,由指數型和活塞流型兩部分聯合組成,因此,選用指數-活塞流模型比較適合。EPM模型的年齡分配函數為:

西北內陸黑河流域水循環與地下水形成演化模式

式中:τm——地下水平均駐留時間(平均年齡);

η——系統中流動水總體積與指數型水體積之比,η=1時為指數模型,η越大活塞流模型占的比重越大。

將(4-4)式代入(4-3)式,可得EPM的數學模型。

(二)放射性14C測年

14C是碳的放射性同位素,其半衰期為5730年,是由大氣中氮產生的:

西北內陸黑河流域水循環與地下水形成演化模式

式中:n——中子;

p——質子。

14C在初始補給水中的濃度一般設定為核試驗前大氣中CO2的水平,即大約100 PMC,PMC(Percent Modern Carbon)是現代碳百分數,等於美國國家標准局(NBS)草酸標準的放射性碳濃度的94%。

Munnich(1957)首先把14C方法應用於地下水的測年,並建立了基本方法。地下水14C測年是應用地下水中的溶解無機碳(DIC)作為示蹤劑,以14C測定地下水中溶解無機碳的年齡。一般認為地下水的無機碳與土壤CO2隔絕後便停止了與外界14C的交換,所以地下水14C年齡一般指地下水和土壤CO2隔絕至今的年代。「年齡」是根據地下水的14C濃度和補給時濃度(源項)之間的差別來計算的:

西北內陸黑河流域水循環與地下水形成演化模式

式中:t——距今的年(a.B.P.);

A——測試的總溶解無機碳的14C含量;

A0——補給時初始總溶解無機碳的14C含量。

在大氣中,由於地球磁場和太陽活動可造成14C濃度大於或者小於100%,氣候變化也可以影響全球不同儲庫中(大氣圈,生物圈,海洋)14C濃度,因此,地下水的14C「年齡」可能偏離地下水的實際年齡。然而,對於地下水14C測年,這種差別與其他不確定性相比是可以忽略的。較為嚴重的影響是1963~1966年北半球的大氣核爆試驗,其峰值接近於200 PMC(Moser and Rauert,1983)。

測年模型都要產生一個初始的14C濃度A0,該值是考慮所有影響後的放射性初始起點。地下水中大多數碳起源於包氣帶的CO2氣體,但是,這種含有高濃度14C的碳常常在地下水補給過程中被低14C 濃度的碳酸岩礦物的溶解所稀釋。一些模型可以校正這種「死碳」的稀釋,包括Vogel(1970)模型、Tamers(1975)模型、Pearson和White(1967)模型,Mook(1976)模型、Fontes 和 Garnier(1979)模型等,某些模型如NETPATH(Plummer et al.,1994)聯合考慮了同位素混合和地下水化學演化(Plummer et al.,1990,1993,1994)。所有模型都分別考慮了不同的地球化學過程。

Ⅲ 新葯的開發研製過程是怎樣進行的

新葯研製主要分新葯臨床前研
究和新葯臨床研究兩個過程。
l新葯臨床前研究內容
葯學研究
葯理學研究
毒理學研究
一、葯學研究主要內容
⑴ 原料葯生產工藝研究
⑵ 制劑處方及工藝研究
⑶ 確證化學結構或組分研究
⑷ 質量研究:包括理化性質、純
度檢查、溶出度、含量測定等

⑸ 質量標准草案及起草說明
⑹ 穩定性研究
⑺ 臨床研究用樣品及其檢驗
報告
⑻ 產品包裝材料及其選擇依據
二、新葯葯理毒理學研究
1.葯理學內容:
①葯效學試驗:
主要葯效學試驗
一般葯理學試驗;
②葯動學試驗。
2.主要葯效學研究
1) 葯效學試驗:應以動物體內試驗
為主,必要時配合體外試驗,從
不同層次證實其葯效。
2) 觀測指標:應選用特異性強、敏
感性高、重現性好、客觀、定量
或半定量的指標進行觀測。

3)實驗動物:根據各種試驗的
具體要求,合理選擇動物,對
其種屬、性別、年齡、體重、
健康狀態、飼養條件、動物來
源及合格證號等,應有詳細記
錄。

5) 給葯劑量及途徑
⑴ 試驗分組:各種試驗至少應設
三個劑量組,劑量選擇應合理,盡
量反映量效和/或時效關系,大動
物(猴、狗等)試驗或在特殊情況
下,可適當減少劑量組。
⑵ 給葯途徑:應與臨床相同,如
確有困難,也可選用其他給葯途徑
進行試驗,但應說明原因。

6)對照:主要葯效學研究應設對照
組,包括:
⑴ 正常動物空白對照組;
⑵ 模型動物對照組;
⑶ 陽性葯物對照組(必要時增設
溶媒或賦形劑對照組)。陽性對照葯
應選用正式批准生產的葯品,根據需
要設一個或多個劑量組。
3.一般葯理學研究
主要觀察給葯後對動物以下三個系統的影響:
⒈)神經系統:活動情況、行為變化
及對中樞神經系統的影響。
⒉)心血管系統:對心電圖及血壓等
的影響。
⒊)呼吸系統:對呼吸頻率、節律及
幅度的影響。

須設2~3個劑量組,低劑量
應相當於葯效學的有效劑量;給
葯途徑應與主要葯效學試驗相同,

4.葯動學研究
對有效成分明確的第一類新葯,
可參照化學葯品的葯動學方法,研
究其在動物體內的吸收、分布、代
謝及排泄,並計算各項參數。
5.毒理學研究 Toxicology Study
1)急性毒性(Acute toxicology)
2)慢性毒性(Chronic toxicology)
3)特殊毒性(Special Test)

半數致死量
Lethal Dose 50 (LD50)
最大耐受量
Maximal Resistance Experiment

1)急性毒性試驗
(1)LD50測定選用擬推薦臨床試驗
的給葯途徑,觀察一次給葯
後動物的毒性反應並測定其
LD50。

水溶性好的一、二類新葯應測定
二種給葯途徑的LD50。給葯後至少
觀察7天,記錄動物毒性反應情況、
體重變化及動物死亡時間分布。對
死亡動物應及時進行肉眼屍檢,當
屍檢發現病變時應對該組織進行鏡
檢。

2)最大給葯量試驗
如因受試葯物的濃度或體積限制,
無法測出半數致死量(LD50)時,可
做最大給葯量試驗。試驗應選用擬推
薦臨床試驗的給葯途徑,以動物能耐
受的最大濃度、最大體積的葯量一次
或一日內2~3次給予動物。

(如用小白鼠,動物數不得少於
20隻,雌雄各半),連續觀察7天,
詳細記錄動物反應情況,計算出
總給葯量(摺合生葯量g/kg)。

3)長期毒性試驗
長期毒性試驗是觀察動物因連
續用葯而產生的毒性反應及其嚴重
程度,以及停葯後的發展和恢復情
況,為臨床研究提供依據。

長期毒性實驗條件 Conditions for Chronic Experiment
⑴ 動物 (Animals)
⑵ 劑量 (Dosage)
⑶方法與給葯途徑
(Methods and route of administration)
⑷ 實驗周期(Experimental cycle)

治療局部應用的葯物 Drugs for local application
治療局部疾患且方中不含毒性葯
材或有毒成分的第三、第四類外用葯,
一般可不做長期毒性試驗。
但需做局部刺激試驗、過敏試驗,
必要時需做光敏試驗。

可能影響胎兒或子代發育的葯物,
除按一般毒理學要求進行試驗外,
還應增做相應的生殖毒性試驗
(reproctive experiment) 。

特殊毒性實驗(Special Test)
致癌實驗(Carcinogenesis test)
genetic mutation
致突變實驗(Mutagenesis test)
cancer inction
致畸癌實驗(Teratogenesis test)
congenitally deformed baby or
congenital malformation
Drug dependence Test: addiction
進行臨床研究應具備的條件
申報臨床研究並獲得國家食品葯品監督
管理(SFDA)局批准
Application for Clinical Study
Approval by CDA
獲得倫理委員會批准
Supervised by Ethic Council
新葯臨床實驗 Clinical Study of New Drugs
臨床試驗(Clinical Trials)
生物等效性試驗
(Bio-equivalent Study)
臨床試驗分期 Clinical trials
I 期
II期
III期
IV期

I期臨床試驗
為初步的臨床葯理學及人體安全性評價試驗,主要觀察人體對新葯的耐受性(tolerance)和葯動學規律,為制定給葯方案提供依據。

Biological equipotent
experiment 生物等效性試驗

II 期臨床試驗
為隨機盲法對照臨床試驗,主要對新葯有效性及安全性作出初步評價,並推薦臨床給葯劑量。
III期臨床試驗
為擴大的多中心臨床試驗,
應遵循隨機對照原則,進一步評
價新葯的有效性和安全性。
IV期臨床試驗
為新葯上市後的監測,在廣
泛使用條件下進一步考察新葯的
療效和不良反應(尤其注意罕見
的不良反應)。

臨床研究要求Principle Require
⒈獲得國家食品葯品監督管理(SFDA)
局批准
⒉符合國家葯品監督管理局《葯品臨
床試驗管理規范》的有關規定。
⒊臨床研究的病例數應符合統計學要
求。

4.在SDA確定的葯品臨床研究基地中
選擇臨床研究負責和承擔單位
⒌ 臨床研究單位應了解和熟悉試驗用
葯的作用和安全性,按GCP要求制
定臨床研究方案。
⒍ 應指定具有一定專業知識的人員遵
循GCP的有關要求,監督臨床研究
的進行。

⒎ 不良事件(Adverse events )
臨床研究期間若發生嚴重不
良事件,須立即採取必要措施
保護受試者安全,並在24小時
內向當地省級葯品監督管理部
門和國家葯品監督管理局報告。

⒏ 臨床研究完成後,臨床研究單
位須寫出總結報告,負責單位
匯總,交研製單位。

有關試驗和具體要求
⒈ 耐受性試驗
受試對象、受試例數、分組、
確定初試劑量
⒈ 耐受性試驗
⑴ 受試對象:應選擇健康志願者,
特殊病證可選輕型患者。健康狀況
須經健康檢查,除一般體格檢查外,
尚要做血、尿、糞便常規化驗和心、
肝、腎功能檢查,並應均屬正常。

要注意排除有葯物、食物過敏史者。
對妊娠期、哺乳期、月經期及嗜煙、
嗜酒者亦應除外。還應排除可能影響
試驗結果和試驗對象健康的隱性傳染
病等。

受試例數20~30例,以18~50歲為宜,
男女例數最好相等。
⑵ 分組:在最小初試劑量與最大初試
劑量之間分若干組。
⑶ 確定初試劑量:最小初試劑量一般
可從同類葯物臨床治療量的1/10開
始。
⒉ 葯動學研究
⑴ 可與耐受性試驗結合進行
⑵ 質控要求:檢測方法應靈敏度
精、專屬性強、回收率高和重
現性好。

葯品不良反應
(adverse drug reaction,ADR)
不良事件
(adverse event)
葯品不良反應和不良事件 的判斷與處理
⑴ 葯品不良反應
(adverse drug reaction,ADR)
指在規定劑量正常用葯過程中所產
生的有害而非期望的、與葯品應用有
因果關系的反應。

在一種新葯或葯品新用途的
臨床試驗中,如治療劑量尚未確
定時,所有的有害而非期望的、
與葯品應用有因果關系的反應,
也應視為葯品不良反應。

⑵ 不良事件(adverse event):
病人或臨床試驗受試者接受一種葯
品後出現的不良醫學事件,但並不
一定與治療有因果關系。

⑶ 嚴重不良事件
(serious adverse event):
臨床試驗過程中發生需住院治療、
延長住院時間、傷殘、影響工作能
力、危及生命或死亡、導致先天畸
形等不良事件。

⑷ 葯品不良反應分類
臨床試驗中葯品不良反應分臨
床反應和化驗異常兩部分。
臨床反應常分為A、B、C三型。

① A型反應:由葯物葯理作用過強或
與其他葯物出現相互作用所引起。
臨床試驗中觀察、檢查和評價的主
要是A型反應,其評價方法與上市
後監測葯物不良反應的方法相似,
都是通過所發現的反應與所用葯物
之間的因果分析來評定反應與葯物
是否有關。

②B型反應:又稱特異反應,可危
及生命且不能預測,一旦發生,
需立即向主辦單位與葯政管理
部門報告。
③C型反應:常以疾病形式出現,在
新葯試驗中不易被察覺,常通過流
行學研究發現。
葯品不良反應的評價標准
①五級標准:
有關 / 很可能有關 / 可能有關 /
可能無關 / 無關
用前二種相加來統計不良反應發生率。

② 七級標准:
有關/很可能有關/可能有關/不大可能有關/可能無關/無關/無法評價。

如何確定不良事件與葯物存在因果關系
①用葯與出現不良事件的時間關系以
及是否具有量效關系
②停葯後不良事件是否有所緩解
③在嚴密觀察並確保安全的情況下,
觀察重復給葯時不良事件是否再次
出現等。
⒋臨床試驗設計原則Principle of clinical trials
隨機性(randomization)
合理性(rationality)
重復性(replication)
代表性(representativeness)

⑴ 隨機性:兩組病人的分配均勻,不
隨主觀意志為轉移。
⑵ 合理性:既要符合專業要求與統計
學要求,又要切實可行。
⑶ 代表性:受試對象的確定應符合樣
本抽樣符合總體的原則。
⑷ 重復性:經得起重復驗證。排除系
統誤差。
⒌ 對照試驗
⑴ 平行對照試驗:
隨機分組對照試驗,最常用的是試
驗葯A與對照葯B(或安慰劑)進行
隨機對照比較。
⑵ 交叉對照試驗:
拉丁方設計(latin square design)。

⒍ 設盲(blinding/masking):
使一方或多方不知道受試者治療分配的一種程序。
雙盲法試驗(double blind technique)
⒎ 安慰劑(placebo)
安慰劑是指沒有葯理活性的物質如乳
糖、澱粉等,常用作臨床對照試驗中
的陰性對照。
安慰劑可引起療效(正效應)和不良
反應(負效應)。鎮痛、鎮靜止咳等
的有效率平均可達35.2%土2.2%。

分類:
純安慰劑:無葯理活性
不純安慰劑:指作用不強的葯物,
有時起安慰劑的作用。
安慰劑效應(placebo effect)

⒏ 療效判斷
臨床療效評價(response assessment)
公認標准採用四級評定。
痊癒(cure)
顯效(excellence)
好轉(improvement)
無效(failure)
痊癒率+顯效率=有效率(%)。
⒈ 葯品臨床前試驗管理規范 (good laboratory practice,GLP)
GLP是對從事實驗研究的規劃設計、執行實施、管理監督和記錄報告等實驗室組織管理、工作方法和有關條件所提出的法規性文件。它主要是針對有關葯品、食品添加劑、農葯、化學試劑、化妝品及其他醫用物品的動物

毒性評價而制定的法規,目的在
於嚴格控制葯品安全性評價的各
個環節,包括嚴格控制可能影響
實驗結果准確性的各種主、客觀
因素,如保證實驗研究人員具備
一定素質、實驗設計慎密合理、
各種實驗條件合格、數據完整准
確以及總結資料科學真實等。

2. 葯品臨床試驗管理規范
(good clinicaI practice,GCP)
GCP的核心是保障受試者與患者的權利,保證臨床試驗的科學性。這些規范規定了臨床試驗的有關各方,即申辦者、研究者及管理當局在臨床試驗中的職責、相互關系和工作方式。

3. 葯品生產質量管理規范
(good manufacture practice, GMP)
GMP是為生產出全面符合質量標準的葯品而制定的生產規范,它由硬體和軟體組成,其實施包括葯品生產的全過程,從對原料、制劑一直到銷售、退貨以及葯品管理部門

全體人員應具備的條件等都做了詳細的規定。原料葯的製作與制劑在實質上有一定差別,但GMP要求基本精神要一致。

⒋ 葯品供應質量管理規范
(good supply practice,GSP):
GSP是為保證葯品在運輸、貯存
和銷售過程中的質量和效力所
制定的管理規范。

⒌ 道地葯材生產規范
(good organic practice,GOP)
GOP是關於大宗葯材基地化和集約化的
生產管理規范,目前正進行GOP基礎研究,
爭取到2010年,使100種最常用道地葯材
的質量穩定在高標准水平上,基本消滅
次、劣品;使出口值排在前10位的葯材
達到國際無公害葯材(Organic)水平。
國家基本葯物 Essential Drugs in China
1985年,WHO在內羅畢會議上擴展
了基本葯物的概念,使其包括了高度重
視合理用葯的內容,同時,在推薦基本
葯物目錄遴選程序時,還把基本葯物的
遴選過程與標准治療指南以及國家處方
集結起來,也就是使基本葯物與合理用
葯相結合。

我國的國家基本葯物是從我國臨床應用
的各類葯物中,經科學評價而遴選出的
具有代表性的葯品,無論從療效、不良
反應、價格和質量,還是從穩定性、使
用方便性和可獲得性等方面,都是同類
葯物中最佳的;是在經濟條件允許的情
況下,治療某種病症的首選葯品,它必
須能滿足大部分人口衛生保健的需要。
處方葯與非處方葯
⒈ 處方葯(prescription drug)
⑴ 剛上市的新葯:對其活性和副作用
還需進一步觀察;
⑵ 可產生依賴性的葯品:如嗎啡類鎮
痛葯及某些催眠安定葯;
⑶ 本身毒性較大的葯品,如抗癌葯等;

⑷ 用葯時要經醫生開處方並在其指
導下使用,或治療需實驗室確診
的某些疾病的葯品,如治療心血
管疾病的葯品。

國家非處方葯遴選原則
應用安全、療效確切、
質量穩定,使用方便。

⒉ 非處方葯(Over the counter, OTC)
OTC多治療諸如感冒、發燒、咳
嗽、消化系統疾病、頭痛、關節疾
病、過敏症(如鼻炎)等疾病;它
還包括營養補劑如維生素、中葯補
劑等葯品,大多安全而有效。

甲類非處方葯的零售企業必須具有
《葯品經營企業許可證》。經省級
葯品監督管理部門或其授權的葯品
監督管理部門批準的其它商業企業
可以零售乙類非處方葯。

零售乙類非處方葯的商業企業必
須配備專職的具有高中以上文化
程度,經專業培訓後,由省級葯
品監督管理部門或其授權的葯品
監督管理部門考核合格並取得上
崗證的人員。

使用注意:因非處方葯不需要憑執業
醫師或執業助理醫師處方,消費者即
可按葯品說明書自行判斷、購買和使
用,為此,對部分品種除規定了使用
時間、療程外,還強調遇到某些情況
時應向醫師咨詢等。

The End

Ⅳ 簡述新葯研究的大體過程

1、根據有效葯物的植物分類學尋找近親品種進行篩選。如甘味葯(人參、黨參、黃芪)能補能緩,是因其大部分所含成份都是機體代謝所需要的營養物質,如氨基酸、糖類、甙類、維生素等。

2、從有效葯物化學結構與葯理活性關系推斷,定向合成系列產品篩選。

3、對現有葯物進行化學結構改造(半合成)或改變劑型,以獲得高效低毒應用方便的葯物。

4、對於機體內在抗病物質(蛋白成分)利用DNA基因重組技術(即將DNA的特異基因區段分離並植入能迅速生長的細菌或酵母細胞,以獲得大量所需蛋白葯物)進行篩選。

(4)新葯研究的基本原理與方法問答題擴展閱讀

新葯注冊:

注冊按照新葯申請的程序申報,但改變劑型但不改變給葯途徑,以及增加新適應症的注冊申請獲得批准後不發給新葯證書(靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外)。

新葯經申請、檢驗、審評、生產現場檢查合格後,由國家食品葯品監督管理總局(CFDA)審核發給新葯證書,申請人已持有《葯品生產許可證》並具備生產條件的,同時發給葯品批准文號。

新葯的來源包括:天然產物、半合成化學物質、全合成化學物質。

Ⅳ 新葯研發過程要注意哪些問題

一、市場因素

市場是決定產品生命的最終裁判。因此,對一個項目論證,必須首先對其進行市場論證。這就需要有專門的市場調研人員去做出切實的分析對比數據。還要考慮的就是新葯開發出來時,在3-5年的時間里市場變化預測等情況。

流行病學調研--流行病學調研是對市場容量的調研,主要了解葯物主治疾病的發病情況。發病率高,市場容量就大,如糖尿病、心腦血管病、老年痴呆症、老年骨質疏鬆、病毒性疾病、惡性腫瘤、老年人尿失禁等都是發病率很高的疾病,這類葯物市場前景較好。當然,對某些小病種(如帶狀皰疹、胰腺炎等)具有特效的治療葯,也有較穩定的市場。

同類產品的調研--科學技術發展到今天,可以說沒有哪種病的治療僅依靠一種葯物。市場的競爭要求新產品必須具有獨特之處。同類品種的銷售數據的增長趨勢,由此一般可以判斷該品種是處於發展中的那一個階段,如成長期,成熟期,還是衰退期。因此,要盡可能全面地進行同類產品的資料收集和比較。在對待開發品種和上市的同類產品比較時,應注意以下幾個方面的問題:一、療效是不是更好;二、毒副作用是不是更低;三、劑型和劑量是不是更便於使用;四、包裝是不是便於病人攜帶;五、市場價格是不是更便宜等等。

成長性市場:選擇可用於預防治療新疾病譜的葯物作為研究課題。作為臨床上緊缺甚至空白的葯物必然有很強競爭優勢。比如:用於治療因社會節奏加快引起的功能紊亂如抑鬱、內分泌失調、性功能障礙等葯物自上個世紀90年代開始成為研究的熱點,在臨床上陸續得到了廣泛使用,市場前景持續看好;又如:部分疾病如中風、更年期綜合症等攜病症群不斷趨於年輕化,開發預防和治療此類疾病的葯物應該有不錯的市場前景。

成熟性市場:選擇開發採用新工藝、新制劑、新給葯途徑、新質控方法、新作用機理的葯物作為研究課題。即使是市場上趨於飽和,競爭過度的產品,只要我們能將其進行技術優化處理,也能重新贏得競爭力。比如市場泛濫的」板藍根顆粒「經過指紋圖譜技術控制其質量標准後,提升了產品競爭力和市場增長點;「霍香正氣水」經劑型改革成「霍香正氣軟膠囊」後,大大增加了使用人群,提高了市場佔有率;「(右旋)氧氟沙星」 經改變手性結構成「左旋氧氟沙星」後,使臨床療效大為增強,毒副作用也明顯降低,成為當時市場銷售額增長最快的葯品之一

隱性市場:選擇開發社會效益好的葯物作為研究課題。此類項目能更多地得到政府組織的資助,並能更多地引起公眾關注,促進提升經濟效益。

1、開發防治毒品成癮、艾滋病、感染性疾病等社會性問題疾病的葯物

2、開發防治老幼婦孺等弱勢症群疾病的葯物;

3、開發能增加當地政府經濟收入的葯材資源,並進行深度研究和項目轉化;

4、開發珍稀名貴葯材的代用品。

二、技術因素

技術可行性決定了開發的難易程度和投入大小,這是規避風險的另一個重要方面,對項目的技術性論證應包括以下幾個方面:

(1)原輔料來源--中葯應了解:①有無非標准化葯材,如果屬無標準的葯材,要先建立葯材標准,這樣工作量會很大。②有無使用毒性葯材,這牽涉到質量標准及臨床方面的難易程度。③有無國家保護品種如穿山甲等,這個問題直接影響到大生產的供應。④原料的來源是否充裕,這關繫到葯物可持續生產的問題,須引起足夠重視,尤其是使用野生植物葯涉及到資源再生問題。西葯應了解:原料供應是否能否國產化和工藝的難易程度,否則,輔料也會影響項目進度。

(2)葯學部分--主要包括工藝、質量標准及穩定性研究。首先是工藝的可行性、實用性和先進性。工藝的改進必須堅持先進性、實用性與可行性相結合的原則。質量控制指標及方法的建立,也要反復論證。有些成分含量雖高,但穩定性差,波動太大,都不可作為指標成分;另外,檢測方法對檢測儀器的要求,直接牽涉到項目開發的投入和企業的承受能力。產品採用劑型的穩定性,也是很重要的,它既影響療效,也影響市場。這一點必須了解清楚,以免給後期工作帶來不必要的麻煩。具體分述如下:

1.合成路線

①分析合成路線:判斷合成路線是難,還是容易,或是不可能的;

②分析合成原料的來源:判斷起始原料或中間體是不容易獲得,還是易得,或是不可能得到;並對外聯系各原料或中間體;

③對合成設備的分析:對每步驟所需的設備進行分析,若無此設備,則查詢生產此設備的多個廠家,並聯系;

④對合成成本的分析:判斷合成該產品是否值得。

2. 制劑

① 分析制劑處方工藝:判斷處方工藝的難易,或是否可能制備;

② 分析制劑工藝的各原輔料:判斷原料及輔料是否可能獲得,並對外聯系各原輔料;

③ 對制劑設備的分析:對該制劑所用的設備進行分析,對照現有設備,不足的設備對外聯系,對特殊設備則作詳細考察後,再作決定;

④ 對制劑成本的分析:判斷生產該產品的費用。

3. 質量研究

① 對質量研究資料進行分析:判斷該分析方法的可行性;

② 對檢測儀器進行分析:判斷是否需購買新儀器;並對外進行聯系;

③ 對質量研究所需的化學試劑進行分析:判斷所需的化學試劑是否可以獲得,並與各試劑商聯系;

④ 對對照品進行分析:包括兩方面內容,即正式需要的對照品及6號資料所需的對照品;

(3)葯理毒理部分--論證時應了解葯效研究有無規范的動物模型。新葯指導原則中無法包括提供所有疾病的研究模型。如果待開發項目沒有已知模型,重新建立模型難度又很大,這樣的項目最好緩上。毒理研究對動物有無特殊要求,例如治療艾滋病的葯物是很有前景的項目,但對實驗動物的要求較高,所以介入單位較小。

(4)臨床部分--葯物的用法用量、療程和臨床周期與投入有直接關系,對這些問題應有清晰的了解。另外,研究單位提供的臨床研究方案是否可行,指導原則有無現成的方案等等,均要進行論證。

(5)對於仿製和該劑型的開發時,還應該注意查詢原標准及其相關的注冊申報情況。在設計新的劑型時,還需要考察原劑型的用法用量,以保證開發的劑型不但新穎,而且更安全有效。

三、療效和安全因素

葯品是一種特殊的商品,其特殊性在於:特定人群在特定時間及周期性內使用;具有治病救人的特點;使用不當可以引起身體損害的特點;必須在指定的地方購買,如葯店或醫院,不能隨意渠道流通等。

所以以上特點界定了葯品必須有效,沒有效果患者不會使用或者重復使用,即使開發出來,也不會有市場前景。

所以立項的新葯必須療效要確切,療效比目前臨床上主要產品療效還優越最好,在對比時包括中、西葯。

葯品安全性也是如此。在立項前,應對同類產品的不良反應進行跟蹤調研,有的不良反應對設計的劑型是有限制的。葯物制劑的設計研究對發揮葯物療效、減少不良反應關系極大,如氟喹諾酮類葯物中光毒性最強的沙星類葯物作成滴眼劑,據報道,美國全身用葯臨床試驗1585例中就有126例(7.9%)發生光毒性反應,有的口服一次即可發生,為此FDA已向醫生發出警告,並在說明書中註明本品限用於:① 院外獲得性肺炎感染;② 慢性支氣管炎急性發作,並註明在用葯期間及停葯後5 d內避免接觸日光、陽光及紫外光,且發生光毒性反應的患者在症狀未恢復及症狀消失後5 d之內仍不能接觸日光、陽光及紫外光,以免光毒性再次發作。鑒於以上原因,該品作成滴眼劑局部使用,安全性是無法保證的。

四、知識產權因素

項目論證時,應密切關注相關專利情況,應通過權威機構進行專利、行政保護及保密品種的檢索,以免侵權。特別是合成路線的專利、制劑工藝的專利等。除專利因素外,還應該關注葯品監測期和中葯保護品種等情況。可以有效規避開發品種的產權糾紛,亦可以在開發新產品時及時申請產權保護,以增加新產品的競爭力和獨家性的產權壁壘。

有一種可能是在立項時查不到相關的專利,項目進展了一定程度人家的專利出來了,這里不要輕易放棄,要看如何能避開,做全面分析。

五、成品成本因素

做為項目負責人必須全面考慮各種成本,拿出預算,並對開發成功後的葯物可能上市價格做一個相關成本核算。改劑型葯和仿製葯要尤其注意。

六、國家行政政策因素

一個葯品要順利完成注冊過程,必須符合國家相關法規,以及《葯品注冊管理辦法》為基礎制定的葯品注冊程序、葯品形式審查要點、葯品審評要點、葯品注冊受理要求以及日前國家局頒布的化葯的一些指導原則等等,建議:除此之外,應及時查看了解國家食品葯品監督管理局局主頁上,有無該葯品的一些新的注意信息;檢索有審評中心對該葯品、該注冊分類、該類葯品的審評要求以及審評發現的問題等。以准確把握國家的注冊評審政策動態,明確該品種應該注意那些問題,特別是產品歸屬及注冊類別的判斷一定要准確!應密切關注新葯研究和開發注冊申請動態,以免撞車。

七、 企業自身因素

企業實際情況,研發新品種不能脫離企業實際。企業的實際包括:

(1)生產范圍:有沒有通過GMP認證的該類葯品生產線,如果進行擴項,擴項帶來的風險都應在考慮問題之列;

(2)營銷網路:長期做抗生素的,該領域網路健全,渠道通暢,然後再改做心腦血管產品,怎麼搭建網路,擴展渠道?搞不好等到費時、費力、費錢搭建好網路,市場已經變化了;

(3)資本實力:不顧企業自身的資本情況,盲目投資新品,或者上大項目,最終導致資金鏈斷裂,現金流枯竭,企業難以為繼,只好被兼並、破產、關門。

八、其他因素

有的項目是別的單位提供的,這些單位多數是已做過文獻檢索,或走通了合成路線、制劑工藝及質量標准研究等前期基礎工作。作為合作夥伴,要特別了解該單位的合成力量及工作質量。工藝的研究是基礎的基礎,這里出問題會影響整個項目的進度,甚至導致項目的失敗。

二是有的項目是委託別的研究單位進行開發,新葯開發是一項復雜的系統工程,需要多學科協作。特別是葯理毒理及臨術研究,它必須由指定單位完成,應認真了解委託研究方的實力,是否具有研究資格,有沒有進行過新葯開發的成功案例,學科帶頭人在該領域的經驗狀況,整體研究實力如何,這些都是很重要的。在與委託方簽訂《新葯開發委託協議書》時,還應對合同的開發周期、分期付款以及違約處罰等都要做詳細的規定。

對於一個產品而言,要想成功,除了具備以上的特點還不行,也必須具有明顯的特色,這種特色可以是產品本身具有的,也可以是在市場的特定環境下產生的,如填補了市場空白,這不是產品自身的,而是相關市場所造就的,但是最好不要是人為的特點,如產品的外包裝等。產品的特色不在於多,而在於精,在於具有明顯區別於其他品種的明顯特徵,並且這種特色最好是實用性的。只有具有了區別於其他品種的特色,才能在市場上具有明顯的競爭力。沒有特色的項目最好不上,以免重復投資。

Ⅵ 新葯研究的思路

1.在原葯基礎上改進劑型加強療效 降低不良反應
2.在原葯基礎的化學結構式上衍生 目的還是降低不良反應 增大療效
3.中葯不同葯材配方
4.生物制劑的應用
還有就是把原來的不良反應作為治療作用研發
我知道的就這些了

什麼是新葯簡述新葯研發的步驟

葯物從最初的實驗室研究到最終擺放到葯櫃銷售平均需要花費12 年的時間。進行臨床前試驗的 5000 種化合物中只有 5 種能進入到後續的臨床試驗,而僅其中的 1 種化合物可以得到最終的上市批准。

總的來說新葯的研發分為兩個階段:研究和開發。這兩個階段是相繼發生有互相聯系的。區分兩個階段的標志是候選葯物的確定,即在確定候選葯物之前為研究階段,確定之後的工作為開發階段。所謂候選葯物是指擬進行系統的臨床前試驗並進入臨床研究的活性化合物。

研究階段包括四個重要環節,即靶標的確定,模型的建立,先導化合物的發現,先導化合物的優化。

一、靶標的確立

確定治療的疾病目標和作用的環節和靶標,是創制新葯的出發點,也是以後施行的各種操作的依據。葯物的靶標包括酶、受體、離子通道等。作用於不同的靶標的葯物在全部葯物中所佔的比重是不同的。以 2000 年為例,在全世界葯物的銷售總額中,酶抑制劑占 32.4%,轉運蛋白抑制劑占 16.0%,受體激動劑占 9.1%,受體拮抗劑佔10.7%,作用於離子通道的葯物占 9.1%等等。目前,較為新興的確認靶標的技術主要有兩個。一是利用基因重組技術建立轉基因動物模型或進行基因敲除以驗證與特定代謝途徑相關或表型的靶標。這種技術的缺陷在於,不能完全消除由敲除所帶來的其他效應(例如因代償機制的啟動而導致的表型的改變等)。二是利用反義寡核苷酸技術通過抑制特定的信使 RNA 對蛋白質的翻譯來確認新的靶標。例如嵌入小核核糖核酸(snRNA)控制基因的表達,對確證靶標有重要作用。

二、模型的確立

靶標選定以後,要建立生物學模型,以篩選和評價化合物的活性。通常要制訂出篩選標准,如果化合物符合這些標准,則研究項目繼續進行;若未能滿足標准,則應盡早結束研究。一般試驗模型標准大致上有:化合物體外實驗的活性強度;動物模型是否能反映人體相應的疾病狀態;葯物的劑量(濃度)——效應關系,等等。可定量重復的體外模型是評價化合物活性的前提。近幾年來,為了規避葯物開發的後期風險,一般同時進行葯物的葯代動力模型評價(ADME 評價)、葯物穩定性試驗等。

三、先導化合物的發現

新葯研製的第三步是先導化合物的發現。所謂先導化合物(leading compound),也稱新化學實體(new chemical entity,NCE),是指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或葯理活性的化合物。因為目前的知識還不足以淵博到以足夠的受體機制指導葯物設計以使葯物的合成不必使用預先已知的模型,所以,先導化合物的發現,一方面有賴於以上兩步所確定的受體和模型,另一方面也成為了整個葯物研發的關鍵步驟。一般來說,先導化合物主要有如下幾個來源:對天然活性物質的挖掘、現有葯物不良作用的改進以及葯物合成心中間體的篩選等。目前,主要有兩個獲得新的先導化合物的途徑。一是廣泛篩選,這種毫無依據的方法在實際操作上其實是比較有效的。過去半個多世紀以來,由於這個原因,先導化合物的發現隨機性很強,如從煤焦油中分離出的本份被發現具有抗菌作用因而被開發成為一系列諸如薩羅的抗生素;又如對染料中間體的篩選發現了苯胺以及乙醯苯胺具有解熱鎮痛作用,經改造得到了非那西丁和乙醯氨基酚等。近二十年來,計算機預篩被用於這一過程,大大加快了研究進程。另外,先導化合物的合理設計近年來也越來越成為這一領域的熱點。所謂合理設計,是指根據已知的受體(或受體未知但有一系列配體的構效關系數據)進行有針對性的先導化合物設計,這種方法有別於一般普遍篩選的顯著特點在於目的性強,有利於各種構效理論的進一步發展,因此前途十分廣闊。

四、先導化合物的優化

由於發現的先導化合物可能具有作用強度或特異性不高、葯代動力性質不適宜、毒副作用較強或是化學或代謝上不穩定等缺陷,先導化合物一般不能直接成為葯物。因此有必要對先導化合物進行優化以確定候選葯物,這是新葯研究的最後一步。簡要地說,先到化合物的優化就是基於相似性原理制備一系列化合物,評價其全面的構效關系已對其物理化學及生物化學性質進行優化。優化後再進行體內外活性評價,循環反饋,最終獲得優良的化合物——候選葯物(drug candidate)

五、臨床前及臨床研究

新葯開發階段如下:臨床前試驗:由制葯公司進行的實驗室和動物研究,以觀察化合物針對目標疾病的生物活性,同時對化合物進行安全性評估。這些試驗大概需要 3.5 年的時間。研發中新葯申請(Investigational New Application, IND):在臨床前試驗完成後,公司要向 FDA 提請一份 IND,之後才能開始進行葯物的人體試驗。如果 30 天內 FDA 沒有發出不予批準的申明,此 IND 即為有效。提出的 IND 需包括以下內容:先期的試驗結果,後續研究的方式、地點以及研究對象;化合物的化學結構;在體內的作用機制;動物研究中發現的任何毒副作用以及化合物的生產工藝。另外,IND 必須得到制度審核部門(the Institutional Review Board)的審核和批准。同時,後續的臨床研究需至少每年向 FDA 提交一份進展報告並得到准許。

臨床試驗,Ⅰ期:此階段大概需要 1 年時間,由 20~80 例正常健康志願者參加。這些試驗研究了葯物的安全性方面,包括安全劑量范圍。此階段的研究同時確定了葯物在體內的吸收、分布、代謝和排泄、以及葯物的作用持續時間等項目。

臨床試驗,Ⅱ期:此階段需要約 100 到 300 名志願患者參與進行一些控制研究,以評價葯物的療效。這個階段大約需要 2 年時間。

臨床研究,Ⅲ期:此階段持續約 3 年時間,通常需要診所和醫院的 1000~300 名患者參與。醫師通過對病患的監測以確定療效和不良反應。

新葯申請(New Drug Application, NDA):通過三個階段的臨床試驗,公司將分析所有的試驗數據。如果數據能夠成功證明葯物的安全性和有效性,公司將向 FDA 提出新葯申請。新葯申請必須包括公司所掌握的一切相關科學信息。典型的新葯申請有 10 萬頁甚至更多。根據法律,FDA 審核一份 NDA 的時限應該為 6 個月。但是幾乎所有案例中的新葯申請從首次提交到最終獲得 FDA 批準的過程都超過了這個時限;在1992 年對於新分子實體的新葯申請平均審核時間為 29.9 個月。

批准:一旦 FDA 批准了一份新葯申請,此種新葯就可以被醫師用於處方。公司必須繼續向 FDA 提交階段性報告,包括所有的不良反應報告和一些質量控制記錄。FDA 還可能對一些葯物要求做進一步的研究(IV期),以評價葯物長期療效。

發明和研究安全有效的新葯是一個長期,艱難和昂貴的進程。今年,以研究為基礎的制葯公司將在研發方面投資126億美元,這種投資將每五年翻一倍

Ⅷ 研究開發新葯的目的和方法

葯品研究的目的就是要尋找安全、有效、優質、穩定的新葯,使它能夠上市為人 類健康服務。加強對新葯研究全過程的認識和管理,不僅對保證葯品質量、維護人民
身體健康和用葯的合法權益,有著重大意義,而且對保證社會穩定、保證改革開放以 及保證全面、協調和可持續發展的經濟建設也有著重大作用。

Ⅸ 什麼是葯物的設計與研發如何將生理學的原理及研究方法應用於新葯的設計與研發

葯物設計是隨著葯物化學學科的誕生相應出現的。早在20世紀20年代以前,就開始進行天然有效成分的結構改造。直到1932年,歐蘭梅耶發表了將有機化學的電子等排原理和環狀結構等價概念用於葯物設計,首次出現具有理論性的葯物分子結構的修飾工作。隨後,葯物作用的受體理論、生化機制、葯物在體內轉運等葯物設計的理論不斷出現。在60年代初出現了構效關系的定量研究,1964年漢希和藤田稔夫提出定量構效關系的漢希分析。葯物設計開始由定性進入定量研究階段,為定量葯物設計奠定理論和實踐基礎。葯物設計逐漸形成一門獨立的分支學科。70年代以後葯物設計開始綜合運用葯物化學、分子生物學、量子化學、統計數學基礎理論和當代科學技術以及電子計算機等手段,開辟了葯物設計新局面。隨著分子生物學的進展,對酶與受體的理解更趨深入,對有些酶的性質、酶反應歷程、葯物與酶復合物的精細結構得到闡明,模擬與受體相結合的葯物活性構象的計算機分子圖像技術在新葯研究中已取得可喜的成果。運用這些新技術,從生化和受體兩方面進行葯物設計是新葯設計的趨向。

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