中葯葯理學研究方法及進展

❶ 中醫葯科學研究的中葯研究

重點是運用現代科學技術並結合臨床及葯材生產開展工作，在中葯資源的普查、開發和保護，中葯炮製和制劑研究，中葯葯理學、 葯物化學研究等方面均取得重大進展。據統計，已經鑒定而有學名的中葯品種達5000種以上。在此基礎上， 編寫出版了《中葯志》、《全國中草葯匯編》、《中葯大辭典》等中葯學巨著。通過本草考證、分類學研究，化學和組織學鑒定等，基本上弄清了800餘種常用中葯的動植物資源,澄清了900餘個混亂品種，積累了500餘種葯材的組織結構特徵,初步做到正本清源,保證了臨床用葯的准確性。
在中葯材的人工培植和飼養研究方面，已有150餘種野生植物葯材成功地進行了人工栽培，通過對葯用動物的飼養研究，已實現人工養鹿取茸、人工養麝取香。以往靠進口的60種南葯，也已成功地引進 20種。
全國已對500多種常用中葯的不同炮製技術和各地現行的炮製經驗進行了全面系統的整理。通過對傳統炮製工藝的改進研究，提出了「真空加溫軟化」、「少泡多悶」、「熱壓」、「冷壓浸潤」、「減壓冷浸」和「酶處理」等方法，減少了有效成分的損失，提高了飲片質量。通過對中葯炮製前後化學成分和葯理作用改變的深入研究，初步闡明了葯物經過炮製處理而制毒、增強療效的機理，也為中葯炮製工藝的改進、建立中葯飲片質量標准提供了科學依據。
在新劑型研究方面，除了丸、 散、 膏、丹、酒、露、茶等制劑外，新發展了膠囊、口服安瓿、袋泡、氣霧、乳劑、注射、含服液、膜、滴丸、栓劑等40餘種劑型。
在中葯葯理學、中葯化學研究方面，已對150餘種常用中葯進行研究，從中分離出活性單體500餘種，發現一批活性強的新結構成分，如青蒿素、棉酚、鶴草酚、靛玉紅、丹參酮、聯苯雙脂等。其中，從中葯青蒿中提取的青蒿素，是抗瘧葯物史上繼喹啉類葯物後的一項重大突破，它對抗喹啉型瘧疾、腦型瘧疾的治療已達到國際先進水平。按國際標准進行研究的青蒿素栓、注射用青蒿琥酯、蒿甲醚注射液，具有高效、速效、低毒、與氯喹無交叉抗葯性以及使用方便的特點。作為一類新葯已分別於1986和1987年通過國家新葯審批，其臨床研究達到了世界衛生組織 (WHO)對抗瘧新葯的臨床研究技術要求。
自1956年以來，圍繞著常見病、多發病、難治性疾病的臨床需要廣泛開展了對中葯復方的葯效學實驗研究，所涉及的方劑已有650多個。運用同位素、電子顯微鏡、生物化學、免疫、細胞培養等技術，從整體、器官、組織乃至細胞、亞細胞和分子水平探討和闡明了生脈散等一批復方的作用原理。通過補中益氣湯、正柴胡飲等方劑的拆方和配伍研究，在一定程度上說明了葯物間的 「七情」和 「調動」作用，初步揭示了方劑組成的嚴謹性和科學性。復方研究推動了中成葯生產的發展，目前經常供應市場的中成葯品種已達4000餘種。

❷ 中葯葯理的最新進展

常用單味中葯葯理研究是中葯葯理研究的重要內容。仍以對整體動物葯理效應觀察及對器官、組織、細胞的影響等為主，現代生物技術如分子生物學研究方法 也受到廣泛關注和應用。研究的葯味相對集中，以補益葯、活血化瘀葯居多，不少常用中葯的新葯理作用機理被揭示。
冬蟲夏草 研究發現黃芪對自然衰老大鼠腦皮質、海馬、紋狀體3個腦區降低的M膽鹼受體和M1亞型受體密度有顯著的上調作用，並可調節老年大鼠血漿環核苷酸含量；衰老大鼠心肌β受體密度及T3、T4、皮質醇含量均降低，黃芪、人參、枸杞子可升高之；對肝硬化大鼠存在的下丘腦血管加壓素系統異常有改善作用；可以明顯提高腎病綜合征大鼠血漿白蛋白水平，改善腎小球濾過率和尿鈉排泄；對環磷醯胺所致免疫功能抑制小鼠細胞毒活性有顯著增強作用，並可能 通過調控巨噬細胞C1q的分泌功能來增強免疫和抗腫瘤作用；還發現黃芪煎劑及含黃芪小鼠血清均對小鼠脾淋巴細胞增殖、混合淋巴細胞培養反應及IL-2的產生有促進作用。冬蟲夏草水提液能降低正常心肌細胞內Ca2+ 的濃度，減輕缺氧再給氧時細胞內Ca2+超載現象，並明顯減輕缺氧再給氧時細胞內脂質過氧化。紅參在預防高血壓性視網膜動脈硬化起重要作用，能使內皮細胞膜的光整性、細胞器的結構及內皮細胞分泌各種血管舒縮 物質保持正常，抑制平滑肌細胞的異常增生，還有擴張血管、減少外周阻力及調節血壓的作用。生地黃可明顯抑制皮質酮致「陰虛」模型小鼠巨噬細胞Ia抗原的高水平表達，降低其提呈抗原能力，從而表現出一定的免疫抑製作用。丹參注射液可明顯降低缺血再灌注引起的大鼠腦水腫，減少腦皮層及海馬組織丙二醛含量，提高過氧化氫酶、超氧化物歧化酶活性和還原型谷胱甘肽、三磷酸腺苷的含量。 復方是中醫用葯的主要形式，以中醫葯理論為指導，運用現代科學手段，對古方和現代經驗方進行多指標的系統葯理研究，可以在更深的層次揭示方劑的治療原理，有效地指導臨床用葯和中葯新產品研創。中葯復方在葯效學、葯代動力學和分子葯理研究等方面取得了較好的進展。
葯理實驗 古方的葯理研究有數十首，其中桂枝湯、六味地黃湯、四君子湯、四物湯、大承氣湯、補中益氣湯、當歸補血湯等研究較多。在古方研究中較多地探討了方劑的作用機制，給方劑的傳統功效描述賦予現代葯理學內容。如桂枝湯可能通過影響興奮胃腸運動的胃泌素、胃動素、P物質以及抑制胃腸運動的生長抑素、血管活性腸肽等在下丘腦和胃腸道中的含量來調節胃腸運動；桂枝湯對與呼吸道感染有關的10株病毒致細胞病變均有不同程度的抑製作用，其含葯血清能抑制單純皰疹病毒等4株病毒對Hep-2細胞的增殖。當歸補血湯含葯血清隨給葯劑量增加可使造血祖細胞集落數明顯增多。將六味地黃湯方視為一個整體，以活性評價為導向，從六味地黃湯中定向追蹤分離，獲得了具有調節免疫功能的活性部位，該部位對TH及TC的功能有調節作用。這些研究都在一定程度上說明了方劑的作用原理。經驗方的葯理研究開展得更為廣泛，其研究內容多結合新葯研究的有關要求，著重於葯效及安全性評價，不少方劑已經或即將開發為新葯。
配伍是中醫用葯的特點和優勢所在，用葯理研究方法觀察方劑配伍與葯理效應變化之間的關系，探討方劑的配伍規律，仍然是復方葯理研究的重要內容。雖然還是以方劑葯味加減 、正交設計等方法為主，但在應用中也有明顯提高，採用一些新方法來更好地分析方劑的配伍問題。關於復方配伍規律的基礎研究99年納入國家自然科學基金重點研究 項目，強調運用高新技術手段探討方劑的物質基礎，綜合分析配伍-化學成分變化-葯理效應三者之間的聯系，闡明配伍內涵，成為新的探索方向。生脈散復方化學動態變化與葯效關 系研究表明，各葯配伍後葯效的變化可能與產生新物質有關。以方劑的物質基礎研究為核心，注重方劑配伍理論與現代葯理交互作用理論結合，物質基礎分析與葯理效應觀察相結合，從組成方劑的單味葯、方劑的化學部分以及化學成分三個層次探討方劑的配伍與物質基礎的變化的關系，在整體動物、器官組織、細胞亞細胞及分子生物學四個水平上探討方劑的配伍、物質基礎的變化與葯理效應間的聯系，已成為復方配伍研究的基本思路。 中葯的品種、產地、采葯季節、貯藏條件及劑量、劑型、給葯途徑等，均對中葯作用的發揮有著顯著的影響。
（1）中葯基原（原植物、動物和礦物）的影響
中葯材絕大多數是中國自產的，少數為移植或進口的。在品種上，歷代本草著作中屢有增加。不少本草書指出了歷史上中葯品種的混亂情況。故對其進行認真的考證、分析、鑒定的工作，是十分重要的。例如，中國用的貫眾、獨活、厚朴等中葯，就來源於20多種不同種屬植物；同一中葯大青葉，各地用的葯材又有不同，有蓼科蓼蘭、十字花科松蘭、爵床科馬蘭、馬鞭草科大青等，葯用部分也有用葉及帶葉莖枝的不同。而且，同名異物的現象也很普遍。由於品種不清，其化學成分的含量和葯理作用均有差異。
（2）中葯產地及採集季節的影響
人參 a) 中葯產地：葯材產地對葯物質量和療效有著直接關系，為歷代醫家所重視，自古即有「道地葯材」的講法。中葯之中大部分為植物葯，自然生長環境具有一定的區域性，各地區的土壤、水質、氣候、雨量等自然條件都能影響葯用植物生長、開花、結果等一系列生態過程，特別是土壤成分更能影響中葯內在成分的質和量。《神農本草經》記載的記載的「采造時月、生熟、土地所出、真偽、陳新，並各有法」和《新修本草》說的：「離其本土，則質同而效異；乖於採摘，乃物是而實非」。都很強調產地。產地不同，同一植物所含有效成分不完全相同，從而使葯理作用有別，臨床療效不穩定。如長白山的野山參，東北各省與朝鮮、日本的園參，不但含人參總皂甙的量不同，而不同皂甙單體的含量也不一樣。又如人參莖葉中皂甙含量在吉林省七個產地所得樣品，含量差別相當懸殊。不同產地及不同加工方法，以人參提取物的得量也不同。
b) 採收季節：不同植物的根莖、葉、花、果、種子或全草都有一定的生長和成熟期，故采葯時間的採收方式則隨著中葯的品種和入葯部位而有不同。中國幅員遼闊，從寒帶至亞熱帶，氣候差異很大，故采葯時間按照當地習慣因地制宜，但要選擇葯用植物有交效萬分含量最高時採收。有效成分的含量隨不同生長季節及不同入葯部位而異，如人參中皂甙以八月後含量最高，麻黃中生物鹼秋季含量最高，槐花在花蕾時蘆丁含量最高，青蒿中青蒿素的含量以七月中至八月中花蕾出現前為高峰，應在開花前採收，薄荷在部分植株開始有花蕾時，揮發油含量大。古人采葯全憑經驗，《本草經集注》序錄說：「凡采葯時月…… 其根物以二月、八月采者，謂春初津液始萌，未沖枝葉，勢力淳濃故也；至秋枝葉乾枯，津液歸流於下…… 」《本草蒙筌》說：「實已熟，味純；葉采新，力倍。」以臭梧桐的降血壓作用為例，在五月開花前採摘的葉，對動物的降壓作用強，開花後所採集的葉，降壓作用減弱。再以人參為例，季節變化對園參根中皂甙和糖分含量有顯著影響，故採收應在6～9月，而不應在冬季。
（3）葯用部位的影響：不同的葯用部位所含化學成分的質和量都可能不同，所以其葯理作用也不同。曾有人比較研究了各地所產白參、紅參的不同部位的人參皂甙含量，發現有較大差異。又如麻黃生物鹼的含量，以麻黃莖的髓部含量最高，麻黃節中含量較少，而根中則不含生物鹼。
（4）貯藏條件的影響：《本草蒙筌》說：「凡葯貯藏，宜常提防，倘陰干曝干烘乾未盡去濕，則蛀蝕霉垢朽爛，不免為殃。」貯藏不當，要霉爛變質、走油、蟲蛀，會直接影響葯理作用和醫療質量。所以要選擇適宜的堆放場所，加強倉庫管理工作，注意特殊葯材的保管（如貴重葯材、芳香性及膠類葯材等），還要定期檢查，防治蟲害。貯藏不當，也可使含揮發油的葯材氧化、分解或自然揮發（如樟腦、冰片、麝香）而使葯效降低。有的成分會因存放時間長，而被酶所分解等。
（5）炮製的影響：炮製前後，葯材的成分質和量會有所變化，葯理作用和臨床療效可因之不同。《本草蒙筌》曾從臨床經驗指出：「酒制升提；姜制發散；入鹽走腎而軟堅；用醋注肝而住痛；乳制潤枯生血；蜜制甘緩益元……。」
小鼠中葯炮製從以下一些方面影響葯理作用：
①減毒，去毒。如半夏「生令人吐，熟令人下。」生半夏對胃粘膜有強大的刺激作用，故致嘔吐；姜半夏卻顯示鎮吐作用。
②增效，如杜仲含大量杜仲膠，生杜仲煎出的有效成分甚少；炮製後則膠質破壞，故炒杜仲煎劑降低血壓較生者為強。
③改變葯材成分的組成，加強或突出某一作用。如生大黃主要有瀉下作用，炮製後的制大黃卻出現較強抗菌作用。
④改進切制工藝，增加葯效。葯材炮製加工過程，可影響其內在成分，直接關繫到其葯理反應的性質和強度。
（6）劑型和制劑的影響：同一種中葯製成不同劑型，由於製造工藝和給葯途徑不同，往往影響葯物的吸收和血液濃度，直接關繫到葯理作用的強弱。《神農本草經》指出「葯性有宜丸者，宜散者，宜水煮者，宜酒漬者，宜膏煎者，亦有一物兼宜者，亦有不可入湯酒者，並隨葯性，不得違越。」說明古人早已注意到劑型對葯效的影響：如枳實或者青皮煎劑口服，未見升高血壓記載，但製成注射劑靜脈注射，卻出現強大的升壓作用。
《本草經集注》記載的「合葯分劑法則」，對葯衡、切制要求、劑型、制葯方法，直至用蠟用蜜等，都有一定規定。現代制葯，要求更高，同一中葯或復方，即使劑量相等，劑型相同，但卧於各葯廠生產制劑的工藝不同，療效和毒性也往往有所區別。甚至同廠不同批號的產品，也不盡相同。為了保證不伺批號不同葯廠的同名產品有相同的療效，應當採取一定措施加強質量控制。制劑均按《中華人民共和國葯典》規定或各省市衛生局批準的葯品標准執行。對指導中成葯制劑和統一產品的規格，起到良好作用。 機體因素也是影響葯理作用重要因素，它包括生理情況、病理狀態等。
（1）生理情況的影響：體質、年齡、性別、情志等，對葯物的作用發揮，影響甚大。中醫學很強調秉賦不同對葯效的影響。意指遺傳因素、身體素質對抗病能力及葯物反應，存在較大差異。臨床上也存在不同種族或不同個體，對某葯的治療劑量相差多倍的現象。這種存於種屬或種族間的不同，稱為種屬或種族差異；存在於個體之間的差異，叫做個體差異。年齡不同，對葯物的反應也不同。少兒期與老年人對葯物的反應與一般成年人有區別。 少兒期正在發育階段，許多器官、系統的發育尚未完善，老年人肝腎功能普遍減退，都會影響葯物的體內代謝及排泄功能，故用量應適當減少。中醫學認為老年人體虛，對葯物的耐受力較弱，故用攻病法邪葯物時宜減量使用；幼兒稚陽之體不能峻補，故小兒不宜用參、茸驟補。不同性別，對葯物的反應也有明顯差異，婦女一方面因體重差異，一方面由於激素的影響，對某些葯物的敏感性頗有不同。如定坤丹、調經丸、烏雞白鳳丸適用於婦科；而催吐葯、峻瀉葯則禁用於孕婦。情志、精神狀態對葯物的作用也有影響。所謂喜、怒、憂、思、悲、恐，驚等七情對葯物作用的發揮，顯有影響。
黃芩 此外，葯物的個體差異，有量的和質的兩種表現。既有葯理學上所謂高敏性、耐受性；也有極個別病人對某種葯物發生的過敏反應。如口服人參糖漿，靜滴生脈液等，都有過敏反應的報道。
（2）病理狀態的影響：病理狀態也可以影響葯物的作用，例如黃芩、穿心蓮等葯，對正常體溫並無降低作用，只有發熱病人用後，出現解熱作用。又如五苓散在實驗中對犬和小鼠不出現利尿作用，但對臨床上患有水腫、小便不利的病人，則具有利尿作用。肝腎患病，功能減弱，可以影響葯物體內的代謝過程，往往使葯物的作用時間延長。還有人工發熱動物模型所篩選出來的具有退熱作用的中葯，臨床用於病人不夠滿意，如穿心蓮；也有一些清熱葯對病人甚效，而實驗結果並不一定理想，如白虎湯。這也說明動物模型與人的疾病之間，還存在某些差異。 環境對葯物的影響，也為眾所周知。例如地理條件、氣候寒暖、飲食起居、家庭環境、居住部位，都對人的健康有較大影響。人被環境影響精神不舒時，可直接影響葯物的治療效果。一般在四肢運動時，腹腔內臟的血流量減少，這對一些腹部疾患的恢復是不利的。此外，在肺部炎症時，如被迫過多勞動，可使炎症向周圍組織擴散，病情惡化。
根據生物活動表現的晝夜節律，體溫、腎上腺素、皮質激素分泌等的晝夜波動，常與外界環境的晝夜變化有關。葯物作用也常皇現此種晝夜節律，例如附子、烏頭，通過測定其所含烏頭鹼量及參附註射液的急性毒性，證實動物對其敏感性存在晝夜節律。烏頭鹼的毒性午時（13點）最高（66．7%）；戌時最低（13．3%），兩組差異顯著。參附註射液靜脈注射，子時LD50值為9．8629/kg，午時為8．308/kg。又如雷公藤的醋酸乙酯提取物是一治療類風濕關節炎的葯物，於24小時內按不同時辰，每4小時給小鼠分組給葯，觀察給葯後一周內的死亡率，發現其毒性具有明顯的時辰節律，以中午12點給葯者死亡率最高，20點至次晨8點給葯者死亡率最低。