臨床試驗一期研究方法

A. 葯物臨床試驗的分期試驗

初步的臨床葯理學及人體安全性評價試驗，為新葯人體試驗的起始期，又稱為早期人體試驗。I期臨床試驗包括耐受性試驗和葯代動力學研究，一般在健康受試者中進行。其目的是研究人體對葯物的耐受程度，並通過葯物代謝動力學研究，了解葯物在人體內的吸收、分布、消除的規律，為制定給葯方案提供依據，以便進一步進行治療試驗。
人體耐受性試驗(clinical tolerance test) 是在經過詳細的動物實驗研究的基礎上，觀察人體對該葯的耐受程度，也就是要找出人體對新葯的最大耐受劑量及其產生的不良反應，是人體的安全性試驗，為確定II期臨床試驗用葯劑量提供重要的科學依據。
人體葯代動力學研究( clinical pharmacokinetics) 是通過研究葯物在人體內的吸收、分布、生物轉化及排泄過程的規律，為II 期臨床試驗給葯方案的制訂提供科學的依據。人體葯代動力學觀察的是葯物及其代謝物在人體內的含量隨時間變化的動態過程，這一過程主要通過數學模型和統計學方法進行定量描述。葯代動力學的基本假設是葯物的葯效或毒性與其所達到的濃度（如血液中的濃度）有關。
I 期臨床試驗一般從單劑量開始，在嚴格控制的條件下，給少量試驗葯物於少數（10〜100例）經過謹慎選擇和篩選出的健康志願者(對腫瘤葯物而言通常為腫瘤病人），然後仔細監測葯物的血液濃度、排泄性質和任何有益反應或不良作用，以評價葯物在人體內的葯代動力學和耐受性。通常要求志願者在研究期間住院，每天對其進行24h的密切監護。隨著對新葯的安全性了解的增加，給葯的劑量可逐漸提高，並可以多劑量給葯。 II期臨床試驗為治療作用初步評價階段。其目的是初步評價葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給葯劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，採用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。
本期臨床研究重點在於葯物的安全性和療效。應用安慰劑或已上市葯物作為對照葯物對新葯的療效進行評價，在此過程中對疾病的發生發展過程對葯物療效的影響進行研究；確定III期臨床試驗的給葯劑量和方案；獲得更多的葯物安全性方面的資料。 治療作用確證階段。其目的是進一步驗證葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為葯物注冊申請的審查提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。
本期試驗的樣本量要遠大於比前兩期試驗，更多樣本量有助於獲取更豐富的葯物安全性和療效方面的資料，對葯物的益處/風險進行評估，為產品獲批上市提供支撐。
該期試驗一般為具有足夠樣本量的隨機化盲法對照試驗（random control trial, RCT)。臨床試驗將對試驗葯物與安慰劑（不含活性物質）或已上市葯品的有關參數進行比較。試驗結果應當具有可重復性。
III期臨床試驗的目標是：
· 增加患者接觸試驗葯物的機會，既要增加受試者的人數，還要增加受試者用葯的時間；
· 對不同的患者人群確定理想的用葯劑量方案；
· 評價試驗葯物在治療目標適應症時的總體療效和安全性。
該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務最集中的部分。 一種新葯在獲准上市後，仍然需要進行進一步的研究，在廣泛使用條件下考察其療效和不良反應。上市後的研究在國際上多數國家稱為「 IV期臨床試驗」。
在上市前進行的前三期臨床試驗是對較小范圍、特殊群體的病人進行的葯品評價，病人是經過嚴格選擇和控制的，因此有很多例外。而上市後，許多不同類型的病人將接受該葯品的治療。所以很有必要重新評價葯品對大多數病人的療效和耐受性。在上市後的IV期臨床研究中，數以千計的經該葯品治療的病人的研究數據被收集並進行分析。在上市前的臨床研究中因發生率太低而沒有被發現的不良反應就可能被發現。這些數據將支持臨床試驗中巳得到的數據，可以使葯廠讓醫生能夠更好地和更可靠地認識到該葯品對「普通人群」 的治療受益-風險比。
正規的IV期臨床試驗是葯品監管部門所要求的，其研究結果要求向葯品監管部門報告。但是新葯的開發廠商，特別是其市場拓展或銷售為了促銷的目的往往會組織一些所謂的播種研究（seeding study)或市場研究(marketing trial), 主要目的是通過這些研究讓更多的醫生了解其新產品並鼓勵醫生處方，為此，他們經常要將剛上市新葯和同類競爭葯品相比較，這樣的研究往往在試驗方案設計、實施及研究結果評價和報道上不夠規范和科學，在許多國家是被葯品法規明令禁止的。
進行上市後研究的另一目的是進一步拓寬葯品的適應症范圍。在產品許可證中清楚地限定了葯品的適應症，該葯品也可能用於除此之外的其他適應症，但必須首先有臨床試驗的數據。例如，一種治療關節炎疼痛的新葯，可進行用其治療運動損傷、背痛、普通疼痛等的臨床試驗來拓寬其適應症范圍。如果這些試驗表明在治療這些病症時確實有效，那麼就可以申請增加該葯品的適應症。這種研究就拓寬了葯品的使用范圍，從而可以增加該葯品潛在的市場和銷售額。在有的國家將這種新適應症的臨床研究也歸為「 IV期臨床試驗」 ，但也有國家將其稱為「III期臨床試驗B」 (Phase IIIB) , 那麼相應的第一適應症的III期臨床試驗就被稱為「 III期臨床試驗A」 (Phase IIIA)。 用生物利用度研究的方法，以葯代動力學參數為指標，比較同一種葯物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。

B. 新葯臨床研究的分期及各期特點

臨床試驗的原則和方法——新葯臨床試驗的分期和主要內容

一、新葯臨床試驗方案設計要求
1．遵守有關的法規體系
臨床試驗應遵守有關法規和指南，如葯品管理法、葯品注冊管理辦法、新葯審批辦法、葯品臨床試驗管理辦法(附3)等。同時所有以人為對象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》(附4)和國際醫學科學組織委員會頒布的《人體生物醫學研究國際道德指南》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。法規是履行法律，具有強制性、比法律更具體、具可操作性；指南比法規更詳細具體、與法規保持一致，但指南的要求是非強制性的。
2．試驗方案的制定
試驗方案依據「重復、對照、隨機、均衡」的原則制定。實例見附錄2：莫沙必利治療功能性消化不良雙盲、雙模擬、多中心隨機對照臨床試驗
二、新葯臨床試驗的分期和主要內容
新葯臨床通常分為4期，每一期均有不同要求和目的，需要的病例數也不盡相同，表2列出了4期新葯臨床試驗的主要內容和特點。
1．新葯臨床I期
為初步的臨床葯理學及人體安全性評價，是在大量實驗室研究、試管實驗與動物實驗基礎上，將新療法開始用於人類的試驗。目的在於了解劑量反應與毒性．進行初步的安全性評價，研究人體對新葯的耐受性及葯代動力學，以提供初步的給葯方案。受試對象一般為健康志願者，在特殊情況下也選擇病人作為受試對象。方法為開放、基線對照、隨機和盲法。一般受試例數為20至30例。
2．新葯臨床II期
主要對新葯的有效性、安全性進行初步評價，確定給葯劑量。一般採用嚴格的隨機雙盲對照試驗，以平行對照為主。通常應該與標准療法進行比較，也可以使用安慰劑。我國現行法規規定，試驗組和對照組的例數都不得低於100例。需注意診斷標准、療效標準的科學性、權威性和統一性。要根據試驗目的選擇恰當的觀測指標，包括診斷指標、療效指標、安全性指標。選擇指標時，應注意其客觀性、可靠性、靈敏度、特異性、相關性和可操作性。參照臨床前試驗和Ⅰ期臨床試驗的實際情況制定葯物的劑量研究方案。應有符合倫理學要求的中止試驗的標准和個別受試對象退出試驗的標准。對不良事件、不良反應的觀測、判斷和及時處理都應作出具體規定。應有嚴格的觀測、記錄及數據管理制度。試驗結束後，對數據進行統計分析，由有關人員對葯物的安全性、有效性、使用劑量等作出初步評價和結論。
3．新葯臨床III期
為擴大的多中心隨機對照臨床試驗，旨在進一步驗證和評價葯品的有效性和安全性。試驗組例數一般不低於300例，對照組與治療組的比例不低於1：3，具體例數應符合統計學要求。可根據本期試驗的目的調整選擇受試者的標准，適當擴大特殊受試人群，進一步考察不同對象所需劑量及其依從性。
4．新葯臨床IV期
Ⅳ期臨床試驗是在新葯上市後的實際應用過程中加強監測，在更廣泛、更長期的實際應用中繼續考察療效及不良反應。可採用多形式的臨床應用和研究。Ⅳ期臨床試驗一般可不設對照組，但應在多家醫院進行，觀察例數通常不少於2000例。 本期試驗應注意考察不良反應、禁忌症、長期療效和使用時的注意事項，以便及時發現可能有的遠期副作用，並評估遠期療效。此外，還應進一步考察對患者的經濟與生活質量的影響。
表2. 新葯臨床研究分期和主要內容
分期研究類型研究目的舉例
I期人體葯理學評價耐受性；葯物動力學/葯效學的定義和描述；葯物代謝和葯物相互作用；評價葯物活性。單劑量、多劑量的耐受性研究；單劑量、多劑量的葯物動力學和/或葯效學研究；葯物相互作用研究。
II期探索治療作用研究對目標適應證的作用；為後續研究估計給葯方案；為療效確證研究(III期研究)的設計、終點、方法學提供依據使用替代或葯理學終點或臨床措施，在小范圍的精選患者中進行相對短期的最早期試驗；劑量-效應探索研究。
III期確證治療作用說明/確定療效；建立安全性資料；為利益/風險關系評價提供足夠依據以支持注冊；確立劑量-效應關系。良好的對照研究以確證療效；隨機平行的劑量-效應研究；臨床安全性研究；死亡率/發病率結果的研究；大規模試驗。
IV期臨床應用改進對葯物在一般患者、特殊患者和/或環境的利益/風險關系的認識；確定較少見的不良反應；改進劑量推薦。死亡率/發病率結果的研究；比較療效研究；其他治療終點的研究；大規模試驗；葯物經濟學研究

三、新葯臨床試驗應注意的事項
在臨床試驗的實施過程中，必須注意：
1. 設立倫理委員會並明確其職能，參試者的篩選標准，參試者的知情同意(知情同意書)，參試者人數；
2. 分配參試者到各組去的隨機化方法，隨機化編碼表的制定和管理(特別是盲底的管理)，出現緊急情況時緊急解盲的程序；
3. 對照葯物選擇(安慰劑)，療效指標的選取；
4. 隨訪計劃，不良事件的定義和處理程序；
5. 病例報告表的設計、填寫、管理；
6. 數據的核對、錄入和計算機資料庫的設計、維護和管理；
7. 出現失訪和中途退出等事件時的對策；
8. 第三方監察機構的設立和職責；
9. 中期分析計劃，中期分析解盲程序，統計分析計劃，ITT(意圖治療分析)原理，處理可疑值的操作程序；
10. 整個實施過程中所有資料的歸檔、責任人的簽名等。

C. 新葯臨床前研究內容有哪些,新葯臨床試驗分為幾期,各期研究的目的

分為4期。

1、I期臨床試驗。其目的是研究人體對葯物的耐受程度，並通過葯物代謝動力學研究，了解葯物在人體內的吸收、分布、消除的規律，為制定給葯方案提供依據，以便進一步進行治療試驗。

2、II期臨床試驗。本期臨床研究重點在於葯物的安全性和療效。應用安慰劑或已上市葯物作為對照葯物對新葯的療效進行評價，在此過程中對疾病的發生發展過程對葯物療效的影響進行研究；確定III期臨床試驗的給葯劑量和方案；獲得更多的葯物安全性方面的資料。

3、III期臨床試驗。 增加患者接觸試驗葯物的機會，既要增加受試者的人數，還要增加受試者用葯的時間； 對不同的患者人群確定理想的用葯劑量方案；評價試驗葯物在治療目標適應症時的總體療效和安全性。

4、IV期臨床試驗。主要目的是通過這些研究讓更多的醫生了解其新產品並鼓勵醫生處方，為此，他們經常要將剛上市新葯和同類競爭葯品相比較，這樣的研究往往在試驗方案設計、實施及研究結果評價和報道上不夠規范和科學，在許多國家是被葯品法規明令禁止的。

(3)臨床試驗一期研究方法擴展閱讀

1998年3月2日，中華人民共和國《葯品臨床試驗管理規范》(試行)出台，我國葯品臨床試驗管理規范的制定，也參照了WHO(世界衛生組織)和ICH的臨床試驗指導原則，其中各項要求基本實現與國際接軌。

在葯物臨床試驗的過程中，必須對受試者的個人權益給予充分的保障，並確保試驗的科學性和可靠性。受試者的權益、安全和健康必須高於對科學和社會利益的考慮。倫理委員會與知情同意書是保障受試者權益的主要措施。

臨床試驗必須更為慎重，防止嚴重毒副作用發生，也要防止生產無效甚至有害的葯品。臨床試驗的重要性要遠大於臨床前的實驗研究（但臨床前研究也很重要，因為他們都是新葯開發中不可缺少的環節），因為葯品的最基本屬性--有效性及安全性最終都是靠它檢驗的。