i期臨床試驗的研究方法

1. 葯物臨床試驗的分期試驗

初步的臨床葯理學及人體安全性評價試驗，為新葯人體試驗的起始期，又稱為早期人體試驗。I期臨床試驗包括耐受性試驗和葯代動力學研究，一般在健康受試者中進行。其目的是研究人體對葯物的耐受程度，並通過葯物代謝動力學研究，了解葯物在人體內的吸收、分布、消除的規律，為制定給葯方案提供依據，以便進一步進行治療試驗。
人體耐受性試驗(clinical tolerance test) 是在經過詳細的動物實驗研究的基礎上，觀察人體對該葯的耐受程度，也就是要找出人體對新葯的最大耐受劑量及其產生的不良反應，是人體的安全性試驗，為確定II期臨床試驗用葯劑量提供重要的科學依據。
人體葯代動力學研究( clinical pharmacokinetics) 是通過研究葯物在人體內的吸收、分布、生物轉化及排泄過程的規律，為II 期臨床試驗給葯方案的制訂提供科學的依據。人體葯代動力學觀察的是葯物及其代謝物在人體內的含量隨時間變化的動態過程，這一過程主要通過數學模型和統計學方法進行定量描述。葯代動力學的基本假設是葯物的葯效或毒性與其所達到的濃度（如血液中的濃度）有關。
I 期臨床試驗一般從單劑量開始，在嚴格控制的條件下，給少量試驗葯物於少數（10〜100例）經過謹慎選擇和篩選出的健康志願者(對腫瘤葯物而言通常為腫瘤病人），然後仔細監測葯物的血液濃度、排泄性質和任何有益反應或不良作用，以評價葯物在人體內的葯代動力學和耐受性。通常要求志願者在研究期間住院，每天對其進行24h的密切監護。隨著對新葯的安全性了解的增加，給葯的劑量可逐漸提高，並可以多劑量給葯。 II期臨床試驗為治療作用初步評價階段。其目的是初步評價葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給葯劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，採用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。
本期臨床研究重點在於葯物的安全性和療效。應用安慰劑或已上市葯物作為對照葯物對新葯的療效進行評價，在此過程中對疾病的發生發展過程對葯物療效的影響進行研究；確定III期臨床試驗的給葯劑量和方案；獲得更多的葯物安全性方面的資料。 治療作用確證階段。其目的是進一步驗證葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為葯物注冊申請的審查提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。
本期試驗的樣本量要遠大於比前兩期試驗，更多樣本量有助於獲取更豐富的葯物安全性和療效方面的資料，對葯物的益處/風險進行評估，為產品獲批上市提供支撐。
該期試驗一般為具有足夠樣本量的隨機化盲法對照試驗（random control trial, RCT)。臨床試驗將對試驗葯物與安慰劑（不含活性物質）或已上市葯品的有關參數進行比較。試驗結果應當具有可重復性。
III期臨床試驗的目標是：
· 增加患者接觸試驗葯物的機會，既要增加受試者的人數，還要增加受試者用葯的時間；
· 對不同的患者人群確定理想的用葯劑量方案；
· 評價試驗葯物在治療目標適應症時的總體療效和安全性。
該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務最集中的部分。 一種新葯在獲准上市後，仍然需要進行進一步的研究，在廣泛使用條件下考察其療效和不良反應。上市後的研究在國際上多數國家稱為「 IV期臨床試驗」。
在上市前進行的前三期臨床試驗是對較小范圍、特殊群體的病人進行的葯品評價，病人是經過嚴格選擇和控制的，因此有很多例外。而上市後，許多不同類型的病人將接受該葯品的治療。所以很有必要重新評價葯品對大多數病人的療效和耐受性。在上市後的IV期臨床研究中，數以千計的經該葯品治療的病人的研究數據被收集並進行分析。在上市前的臨床研究中因發生率太低而沒有被發現的不良反應就可能被發現。這些數據將支持臨床試驗中巳得到的數據，可以使葯廠讓醫生能夠更好地和更可靠地認識到該葯品對「普通人群」 的治療受益-風險比。
正規的IV期臨床試驗是葯品監管部門所要求的，其研究結果要求向葯品監管部門報告。但是新葯的開發廠商，特別是其市場拓展或銷售為了促銷的目的往往會組織一些所謂的播種研究（seeding study)或市場研究(marketing trial), 主要目的是通過這些研究讓更多的醫生了解其新產品並鼓勵醫生處方，為此，他們經常要將剛上市新葯和同類競爭葯品相比較，這樣的研究往往在試驗方案設計、實施及研究結果評價和報道上不夠規范和科學，在許多國家是被葯品法規明令禁止的。
進行上市後研究的另一目的是進一步拓寬葯品的適應症范圍。在產品許可證中清楚地限定了葯品的適應症，該葯品也可能用於除此之外的其他適應症，但必須首先有臨床試驗的數據。例如，一種治療關節炎疼痛的新葯，可進行用其治療運動損傷、背痛、普通疼痛等的臨床試驗來拓寬其適應症范圍。如果這些試驗表明在治療這些病症時確實有效，那麼就可以申請增加該葯品的適應症。這種研究就拓寬了葯品的使用范圍，從而可以增加該葯品潛在的市場和銷售額。在有的國家將這種新適應症的臨床研究也歸為「 IV期臨床試驗」 ，但也有國家將其稱為「III期臨床試驗B」 (Phase IIIB) , 那麼相應的第一適應症的III期臨床試驗就被稱為「 III期臨床試驗A」 (Phase IIIA)。 用生物利用度研究的方法，以葯代動力學參數為指標，比較同一種葯物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。