行為毒理學研究方法包括哪幾類

Ⅰ 葯物毒理學主要進行哪些方面的研究

1、起源：葯物毒理學是研究葯物在一定條件下，可能對機體造成的損害作用及其機理的一門科學。葯物毒理學作為一門應用學科，在20世紀90年代興起以後，就一直受到人們的重視。這是因為葯物毒理學在新葯開發評審中發揮著重要的作用，尤其是它能發現動物對葯物產生的毒性反應，為臨床用葯安全性和毒副作用觀察提供信息等。 葯物毒理學研究葯物毒性，葯物對人危害以及防止發生危害的安全劑量。月滿則缺，物極必反，其實在現代醫學中許多葯物的研究與研發都是基於葯物毒理學展開的。最普通的例子就是對於蛇毒的應用以及對於嗎啡的應用。
微量的蛇毒可以治療心臟疾病，但是過多的劑量則是致命的；同樣的道理，嗎啡可以緩解疼痛，過量服用則會讓人產生生理依賴。葯物毒理學在亞歷山大時期就已經開始，不同的是在那時人們主要研究的是葯物的毒性作用而非葯理作用，用來謀殺和刺殺，亞歷山大就可能死於這樣的一次毒葯謀殺，因為對於他的死有眾多的疑點。
2、研究內容：葯物毒理學是以分子生物學、遺傳學、解剖學、動物學、病理學、統計學等為基礎學科而發展起來的。它研究的內容包括對葯物的一般毒性、特殊毒性以及對靶器官的毒性作用機制研究，通過這些這些研究為正確評價葯物的安全性、危害性提供科學依據，對臨床的安全用葯具有重要意義。
3、發展歷史：早期毒理學：研究不同毒物的使用，著重毒物對機體的急性危害或致死作用。現代毒理學：研究在特定情況下，生命有機體接觸化學、生物或物理物質產生有害作用（毒性）的科學。葯理學是研究葯物的治療作用及其有效劑量，從而發揮其在預防、治療或診斷疾病中的效能。毒理學是研究毒性物質對機體的有害作用及其發生、機制、結果以及危害因素的科學。主要用於對外源性物質的安全性評價和危險性評估。葯物毒理學是毒理學的一個相對年輕的分支，已廣泛體現在新葯臨床前安全性評價、臨床試驗及臨床合理用葯。 研究人類在應用葯物防病治病過程中，葯物不可避免地導致的機體局部或全身病理學改變，甚至引起不可逆的損傷或致死作用；同時也研究對機體有害作用的發生、機制、結果及危險因素的科學。 包括新葯臨床前安全性評價，臨床試驗及臨床合理用葯等方面。
4、學科意義：葯物毒理學負擔著現有的和新生產的葯物對健康影響的安全評價，探討葯物對靶器官的毒性作用機制個對人的危害及防止發生危害的安全劑量。葯物毒理學的任務：包括臨床毒理學、新葯臨床試驗、葯物流行病學研究等任務。葯物毒理學對葯物毒性的研究，無論過去、現在和將來對人類的健康仍將起到重要和不可缺少的作用。 葯物毒理學的基本目的：認識並掌握葯物的毒性作用，葯物是用於防病治病，但是有很強的兩重性。葯物毒理學研究的目的就是發現受試葯物的中毒劑量，初步了解反復給葯時產生毒性反應的劑量，為臨床安全用葯提供科學依據；確定葯物毒作用的靶組織或靶細胞，進而確定葯物毒性作用的機制；確定毒性作用的劑量范圍；了解葯物的毒性作用是否具有可變性，有些葯物在治療劑量下，其毒副作用會伴隨治療作用一起出現，另一些葯物則可能由於誤用、濫用或故意超劑量使用而產生某些毒副作用，一個葯物的毒性是否可逆，在停葯或採取某些治療後被毒性作用所損害的正常的生理功能是否可以恢復也是至關重要的問題之一，在新葯的開發中也是決定一個葯物命運的重要依據之一；研究解毒葯及葯物中毒後的解救措施；通過對動物實驗的重復給葯，為闡明葯物的毒性作用及其作用機制提供線索，作為葯物開發研究的毒理學部分，從方法上看其特點，其中較長時間地重復給葯是臨床前葯理學研究所不能及的，為生命學提供資料，開發新葯。 凡是不符合用葯目的並為病人帶來不適或痛苦的有害反應統稱為葯物不良反應 。

Ⅱ 毒理學試驗設計應包含哪幾個部分

1、實驗動物的選擇。

2、實驗動物的喂養環境。

3、實驗動物的染毒途徑。

4、劑量選擇及分組。

5、實驗期限及觀察指標。

6、LD50的計算。

(2)行為毒理學研究方法包括哪幾類擴展閱讀

預備試驗的目的是為正式進行毒性試驗確定濃度范圍。預備試驗通常選擇3-5個間隔較大的濃度范圍和少量的受試生物。觀察24-96h，求得100%死亡濃度和0%死亡濃度。然後畢仔物在兩者之間選擇5-7個試驗濃度進行正式試驗。

試驗手液濃度的選擇，根據預備試驗的結果和確定的試驗濃度組數，在急性毒性試驗中，一般按照等對數間距來確定試驗溶液中待測試有物質濃度。

一般按照下列原則設置試驗負荷：

（1）受試生物對毒物的戚則吸收、吸附不得引起試驗溶液中溶解氧和毒物濃度的明顯下降；

（2）受試生物的代謝產物的積累不超過允許水平；

（3）受試生物有一定的活動空間。

Ⅲ 結合實例說明環境毒理學的研究方法有哪些

一、 調查法 ：為了了解事實情況，分析事實情況，得出結論，證實某種問題，以便改進工作（包括改進研究方法）或形成新的研究課題。包括問卷調查、訪問調查等。了解事實情況、分析情況、認真研究，得出結論，尋找解決辦法或進一步研究的方案。舉例說明調查法的操作過程： 抽樣調查的主要步驟大致分為如下步驟：1.確定調查的目的（確定問題，形成假說；通過調查驗證假說，使問題明確化，得出結論）。2.確定抽樣總體。要從中進行抽樣的總體應與要得到信息的總體（目標總體）一致。從樣本得出的結論適用於被抽樣總體，超出這個范圍結論的適用程度取決於被抽樣總體與目標總體的差異程度。3.確定待收集的數據。一般只收集與調查目的有尺喊關的數據，過長的調查表會降低回答的質量。4.選擇抽樣方法。這時總體中的哪種單位作為個體基本上可定下來。5.編制抽樣框。如學校名錄、學生花名冊等。 6.確定需要的精確度。因抽樣調查是要由樣本推斷總體，會帶有某些不確定性。一般是對相對誤差或絕對誤差作出概率水平上的要求。 7.估計樣本容量，估計費用。 8.抽樣試驗，在小范圍內試填一下調查表，做些必要的改進。 9.實地調查工作的組織。按抽樣方案進行調查。對收回的調查表的質量及時進行檢查。對不回答的表要有處理方案。10.根據所用的抽樣方法進行數據分析。11.可對同樣的數據採用其它的分析方法，以作比較。 12.寫出調查報告。留存有關總體的信息，它們可能對將來的抽樣起指導作用。對於教育現象，有時難於進行嚴格意義上的概率抽樣，可以考慮採用下列方法抽樣：從總體中選出若干有代表性的大單位（群），在群內進行概率抽樣；從一個小總體中選出接近於研究者對總體平均數的印象的那些個體；樣本限於總體中易於取到的部分；樣本是隨便選取的；樣本由自願被調查的人員組成；等等。但對這樣得到的樣本要選擇適當的數據分析方法，對結論也要慎重，應充分利用其它信息進行核查、確認。在教育現象的研究中，研究者的智恝、經驗和抽樣技術的有機結合，是獲取好樣本的關鍵。學習反思：以「在初中思想政治課中進行活動教學」的研究為例。政治教學中的所謂「活動」 ，是集討論、辯論、演講、表演、調查等實踐於一爐的教學形式，它能夠更大范圍地給學生一個發表看法、交流心得、討論問題、展示自我的機散薯會和舞台，從而在潛移默化中使學生運用所學知識去感受道理認識分析社會現象，從而樹立正確的人生觀、世界觀和價值觀。課題研究過程中，在不同年級開設與教材相應的主題性活動，例如：在初一教學中，開展「綠色校園至多少」和「保護地球 保護太湖水資源」等社會調查活動，通過活動使學生更好的看到學校的美麗和家鄉的驕傲，同時又能發現環保中存在的問題，增強環保意識，提高環保能力。在初二法律知識教學中，開展「法律和道德哪個更重要」的班級辯論，「憲法是國家根本大法」主題演講活動，通過活動，提升學生的法律意識和法制觀念，自覺遵紀守法，做一個好公民。在初三教學中，開展關於網吧、網路游戲與中學生學習關系的陵掘野調查研究，引導學生在這些問題上的正確態度。課題研究方法：個案法：政治組老師根據初中不同年級學生的身心特點，學習能力，聯系教材設置主題性課堂和課內活動，並進行階段總結。實驗法：在初一、初二、初三年級中設立實驗班，在取得成功經驗基礎上再向全初中年級推廣。調查法：通過個別訪談、座談會、問卷調查方式，對班級實施課題研究前後變化情況收集第一手資料，進行研究。對比法：對實驗班學習政治課的興趣、課堂氣氛、思維習慣與非實驗班進行對比，總結成功經驗與失敗的教訓。確定課題研究步驟：准備階段：組織課題組成員認真學習教育文獻，制定課題方案。實施階段：召開課題組會議，通報課題方案。課堂教學中貫徹活動內容，寫好教學反思，積累材料構建評價機制。結題階段：匯編典型教學案例，收集並研討研究活動的成效和存在的問題，匯編中學生演講、調查的小論文，饌寫結題報告。確定課題組成成員。

Ⅳ 毒理學試驗方法有哪些

現代毒理學的研究方法，由於其本身包括眾多的分支學科，分別在相應的學科領域里建立了自己的研究方法，現歸納為兩大類。(一)實驗研究(微觀研究)動物實驗的方法仍是現代毒理學實驗的重要方法之一，傳統的毒理學通過整體動物實驗已為人類提供了大量的以劑量-效應(反應)為主的資料庫，結合人群接觸水平對許多化學物質進行了安全性(危險度)評價。
由於外源物的數量巨大，整體動物實驗需要消耗大量的時間和經費，也不能滿足數以萬計的外源化學物質的毒性評價要求，另一方面為了保護動物，盡量減少動物的使用，所以由過去以整體動物試驗佔主導地位的觀念，轉向以體外試驗為主導地位的趨勢。但也需指出，體外試驗的發展並不排斥整體實驗的重要性，兩者相互補充，互為驗證才能為科學研究提供可靠數據，隨著生命科學的發展，分子生物學的理論及技術被引入現代毒理學，近年來在分子水平上建立了許多新方法。

1．體內試驗
哺乳動物體內試驗，也稱整體動物實驗，一般包括：急性毒性試驗、亞急性毒性試驗、亞慢性毒性試驗及慢性毒性試驗。還有特殊毒性實驗，如哺乳動物致突變試驗、致畸試驗、致癌試驗。以上試驗在毒理學中統稱「三性」和「三致」試驗。

常用的試驗動物：大鼠、小鼠、豚鼠、地鼠、家兔、狗、猴等。檢測環境污染物的毒性試驗，常選用魚、蚤類或其他水生生物。還可用鳥類、昆蟲進行試驗。
近年來為了從分子水平探討致突、致癌機制，轉基因動物已開始在毒理學試驗中應用。
轉基因動物是一種集整體水平、細胞水平和分子水平於一體的實驗動物，更能體現生命整體研究的效果，它是把經典的與現代的毒理學研究方法相結合，無疑會推動現代毒理學實驗研究的發展。
2．體外試驗
利用游離器官、培養的細胞、細胞器以及利用微生物等進行毒性研究的方法為體外試驗，此方法多用於觀察外源物對生物體特殊毒性的初步篩檢及作用機制和代謝轉化過程的深入研究。

體內與體外試驗各有優點和局限性，應根據試驗目的和要求，選擇一組試驗，才能互相彌補優缺點。(二)人群調查(宏觀研究)人群調查也稱為人群毒理學，是在人群中研究外源物對人體產生毒作用的規律，為人群檢測和制訂預防措施提供比動物試驗更直接更可靠的毒理學資料，主要包括以下3個方面：
1．中毒臨床觀察
常見於偶然發生的事故，如誤服、自殺、毒性災害等，通過急性中毒事故的處理和治療，可直接觀察到中毒的症狀並分析可能的毒效應的靶器官。

2．志願者試驗
在不損害人體健康的原則下，有時可設計一些不損害人體健康的受控試驗，僅限於低劑量、短時期的接觸毒性作用可逆的化學品，目前國際上提倡健康志願者的毒性試驗，減少由動物試驗結果外推於入的不確定性，特別是一些神經毒物出現的毒性效應，如頭暈、目眩、復視等需要表達的中毒症狀，只有人才能真實地反映出來，所以國外健康志願者的毒理學研究資料倍受重視。

3．流行病學調查
將動物試驗的結果，進一步在人群調查中驗證，可以從人群的直接觀察中，取得動物試驗所不能獲得的資料，優點是接觸條件真實，觀察對象是一個大的群體，為人群檢測和防治措施提供比動物試驗更直接、更可靠的科學資料，但是也存在許多難點：①人群中觀察外源物的毒性效應大多數為慢性毒性效應，特別是人類致癌物質其致癌效應所需時間過長；②接觸人群中所用的觀察指標是非特異性的，與對照人群比較需要足夠例數：③外環境因素混雜，外源物的種類繁多而且多種化學物質可出現聯合作用，難以確定某種特定的化學物質毒性效應和其因果關系。
近年來由於分子生物學的發展和滲透，在傳統流行病學調查方法中引進了細胞、分子水平的人群檢測方法，如生物標志物作為癌症早期判斷的信息，把分子生物學與流行病學結合為一體發展為分子流行病學。這門新興學科利用分子生物學、分子遺傳學、生物化學、免疫學等手段研究，評價不同人群或個體致癌危險度及其機制，從而使現代毒理學由實驗動物研究發展到人群和個體易感性研究的新階段。
它可以解答人體從接觸化學物質到發生疾病的過程中所發生的一系列連續性的變化，從中提取更多的癌前病變的信息，為癌症的早期判斷、早期防治提供科學依據。可以預測，分子流行病學在21世紀將會得到更大的發展。
綜上所述，正確的方法是將宏觀研究與微觀研究有機地結合起來，宏觀研究為微觀研究提供線索，微觀研究為宏觀研究提供依據，兩者結合起來才能對外源化學物質作出准確的危險度評價。

Ⅳ 現代毒理學的研究內容

20世紀後半葉，隨著經濟和科學技術的迅速發展，使醫學衛生科學由過去簡單的生物-醫學模式，擴展到生物-心理-社會-醫學模式。因此，現代毒理學研究領域大大擴展，並與現代醫學、衛生學，特別是與預防醫學、環境科學的相互結合、相互滲透，形成了現代毒理學研究體系。其主要研究內容概括如下：
外源性化學物質的分類
外源性化學物質是在人類生活的外界環境中存在，通過與機體接觸進人機體，在體內產生一定生物學作用的一類化學物質，又稱「外源性活性物質」。早期人類接觸的外源性毒物，主要是動物和植物中的天然毒素，20世紀40年代後出現大量人工合成的化學物質。依據毒物的來源可分為兩大類。I類：天然毒物，包括動植物和微生物毒素，如毒蘑素、蛇毒、河豚魚毒素、細菌毒素、真菌毒素。此外，還有天然有毒氣體，礦物毒物等。II類：人工合成的化學物質，包括工業毒物、環境污染物、食品添加劑及食品污染物、農用化學品、日用化學品、醫用化學品、軍事毒葯、放射性核素等。現今全世界已登記的人工合成的化學品已有1000餘萬種，常用的有8萬種。易引起災難性中毒事件的化學品有100~150種。
描述性毒理學研究
主要是觀察和識別外源性毒物對人體和環境的作用影響，包括用動物實驗來預測外源性毒物的潛在危害和對接觸人群的直接觀察，為外源化學物質的安全性評價和管理提供科學依據。
中毒機制的研究
這現代毒理學研究的核心問題，也是國內外學者研究的熱點之一，因為它不但有很高的理論意義，而且也有重要的使用價值，為中毒防治提供科學根據，首先要求研究者的思路要明確，應從不同層次(臟器、細胞、亞細胞、分子水平)研究中毒機制。當前從總體上看應當加強分子水平的研究，但注意避免「基因包裝」，忽視動物試驗及流行病學調查的傾向。概括的講，從分子水平研究中毒機制，可從兩方面人手：①確定生物大分子靶點，即要回答何種生物大分子是該化學物質的靶點；②從受試物中分離出活性代謝產物，絕大多數有機毒物的毒性，主要是由於其代謝產物引起的，因而分離和鑒定活性代謝產物，是研究中毒機制的重要一步。
建立危險度評價模型
毒理學研究的最終目的是將動物試驗的資料推論於人，也就是如何把高劑量、短時間接觸的毒作用結果，外推到低劑量長期接觸，小樣本如何外推到大樣本。經過多年的研究對危險度評價方面現已有許多新方法，有待於毒理學家去驗證，因為各有優缺點，來美國環保局制定了有關致癌性與非致癌性危險度評價准則，進一步研究和發展以生理為基礎的毒代動力學模型；以生物學為基礎的劑量-反應(效應)關系的模型，綜合為以生物學為基礎的危險度評價模型，以降低外推的不確定性，並且有閾值和無閾值的有害作用的危險度評價格會發展成為規范的評價方法。
加強管理及制訂標准、法律、法規研究
控制化學品對人體和環境造成的危害是毒理學的一項重要的任務，也是各國政府面臨的重大問題，更是我國實現可持續發展戰略的重要組成部分和基本國策。國家行政部門制訂一系列的法律、法規及標推都要依據毒理學研究的資料和數據在毒理學家的參與下進行安全性或危險度評價，作出是否允許合成該種新葯，並進人人類環境作出判斷和決定，提出相應的安全使用(或接觸)標准和管理措施，制訂有關法律、法規及標准，並依法進行行政執法和行政司法，加強對化學品的管理，以達到保障人民健康和保護環境的目的。
我國為了加強對健康相關產品的管理，自1999年3月26日制訂了「保健食品」、「化妝品」、「消毒葯劑」、「消毒器械」和涉及「飲用水的衛生產品」等稱為健康相關產品。其評審工作依據《中華人民共和國食品衛生法》、《化妝品衛生監督條件》、《保健食品管理辦法》、《生活飲用水監督管理辦法》和《消毒管理辦法》等法律和法規。
由於現代毒理學研究領域的擴大，需要研究的內容極其廣泛，研究的各領域由相應的現代毒理學分支學科進行深入的專項研究。

Ⅵ 新冠肺炎相關的環境毒理學研究使用了哪些研究方法

新型冠狀病毒肺炎就是一種呼吸道傳染性疾病，它主要通過三種方式相互傳播：
1、直接傳播：就是指病人噴嚏、咳嗽、說話的飛沫，乃至呼出氣體中，都帶有病毒，近距離接觸直接吸入可以導致感染。
2、氣溶膠傳播：病人噴嚏、咳嗽、說話時的飛沫漂浮在空氣中，大的顆粒會沉積下去，而直徑小於2.5pm的顆粒就會混合在空氣中，形成氣溶膠。被吸入後，就會感染。
3、接觸傳播：就是接觸病人噴嚏、咳嗽的飛沫、口水、痰液、唾液等分泌物，以及沾染上各類分泌物的手觸摸日常用品，都含有病毒，都會容易感染。
而從當前受感染的人來說，許多患者都有武漢逗留史，在武漢探親訪友或者公幹時就潛伏感染；還有一些朋友或者家屬通過接觸患者從而感染感染；還有一些醫務人員在治療患者期間也不幸受到感染。

Ⅶ 什麼是食品毒理學研究的主要方法和手段

【動物實此段驗】是食品毒理學研究的主要方法和手段

動物實驗 （Animal Experiment）指在實鎮扒驗室內，為了獲得有關生物學、醫學等方面的新知識或解決具體問題而使用動物 進行的科學研究。動物實驗必須由經過培訓的、具備研究學位或專業技術能力的人員進行或在其指導下進行。

對這些問森旅譽題的研究，最終必然要通過動物實驗（包括動物疾病模型的開發等）來闡明解決。因此，實驗動物科學，特別是實驗動物的重要性愈來愈被人們所認識，它已被認為是人類追求幸福生活的支柱，故實驗動物科學亦被稱之為生命科學。

為此，先進國家對實驗動物科學的發展，均給給予高度的重視，其投入的經濟物資和技術力量，幾乎可同發展原子能科學相提並論，其重要意義可想而知。且目前不可被其他方式替代。

Ⅷ 毒理學新技術以及發展方向介紹

毒理學是一門研究化學物質對生物體的毒性反應、嚴重程度、發生頻率和毒性作用機制的科學，也是對毒性作用進行定性和定量評價的科學。毒理學與葯理學密切相關，目前已發展成為具有一定基礎理論和實驗手段的獨立學科，並逐漸形成了一些新的毒理學分支。本文就新技術在分子毒理學中的應用及毒理學的一些發展趨勢作一簡述世困。
1基因引入技術在毒理學中的應用
分子毒理學研究是採用分子生物學技術和方法來研究毒理學問題。如體外採用細胞培養等檢測基因毒性，整體動物試驗採用轉基因動物模型，這對於闡明外源性化學物的毒性及其機制均有重要意義。
基因引入技術是把一段DNA（可以是一個完整的基因，也可以是一個基因片段）引入到細胞或生物體內。引入的DNA可以改變毒物的作用強度，或改變毒物作用方式。因此，可以通過毒物作用程度或方式的改變來判斷引入的DNA所起的毒性作用。
1.1在致突變檢測中的應用
基因毒物是指能損害遺傳物質DNA的化學物，大多為致突變劑。常規的Ame′s試驗是由細菌介導的檢測考試，大網站基因毒物的方法。但這種方法也有一定的局限性，有時可出現假陽性結果。如谷胱甘肽和半胱氨酸均為抗癌劑，但在Ame′s試驗中卻顯示較強的致突變能力。此外，細菌和動物細胞在其生物學方面有很大差異，因此體外動物細胞實驗較細菌更能反映毒物在機體內的作用。有兩類細胞常用於基因毒物的檢測，一類為原代細胞，另一類為傳代細胞。有多種指標用於檢測化笑返褲學物的基因毒性，如核苷酸同位素標記法，若一種化學物能損害DNA，細胞在用該化學物處理後，對損害的DNA要進行修復，修復過程需要核苷酸，如果在培養基中加入同位素標記的核苷酸，則修復的DNA即被同位素標記，在一定情況下，損害的DNA越多，修復的就越多，細胞DNA含的同位素就越多。碰簡因此，通過檢測DNA中同位素的含量來決定該化學物的基因毒性。另一種判斷方法是根據基因毒物能改變細胞的代謝。如正常的V79細胞具有次黃嘌呤磷酸轉移酶，這種酶是正常替代途徑中合成嘌呤核苷酸的必需酶。如果培養基中有嘌呤的同系物（如8-偶氮鳥嘌呤），這種酶能將其同系物轉化成相應的嘌呤核苷酸而合成DNA，但嘌呤同系物沒有正常嘌呤功能，因此會導致細胞死亡。相反，如果一種化學物能損害DNA而使次黃嘌呤磷酸轉移酶的基因發生損害而不能合成正常的酶，其受損的細胞反而存活下來。存活的細胞越多，在一定情況下說明該化學物的致突變能力越強。
某些化學物本身並沒有毒性，但其代謝物顯示出較強的毒性作用。對於這些化學物，上述方法不能檢測出它們的毒性。為了克服這一缺點，可在細胞或細菌培養液中加入肝細胞抽提液以幫助代謝毒物。有的實驗室還用少量原代細胞與被檢的傳代細胞混合培養，由引入的原代細胞提供代謝酶。如硝基二甲基胺，用常規的細菌檢測系統顯示不出任何突變作用，但在細菌培養液中加入肝細胞抽提液後，顯示出很強的基因毒性。這些實驗也存在許多問題，如有些代謝物的半衰期很短，來不及進入檢測細胞與其DNA作用就失活了，肝臟抽提液或原代細胞代謝酶活性隨時間下降得很快；肝臟抽提液或原代細胞含多種酶，即使能代謝毒物並顯示出毒性，也不知道是哪種酶起主導作用。很顯然，建立一種細胞株，能合成某種單一的酶，對研究毒物的毒性作用很重要。利用分子生物學技術，把轉錄某種代謝酶的DNA連接，再接到基因載體上（多為質粒或病毒），這段具有調控能力的DNA，能與體外培養細胞的轉錄因子作用，把含有編碼某種代謝酶的DNA的基因載體引入到體外培養細胞，該細胞就能表達這種特異的酶。這方面較突出的例子是細胞多功能性單胺氧化酶（P450）。體外建立能表達P450的細胞株有兩類，一類是能長期穩定表達的細胞株，一類是能短期表達的細胞株。人的多種P450，如1A1，2A6，2E1，3A4等，已成功地引入人的淋巴樣細胞株、鼠的胎盤細胞株、蒼鼠肝癌細胞株等，這些細胞株由於能表達毒物代謝酶，對需要代謝後才有毒性的化學物，其檢測敏感度提高許多倍。如表達2A6的細胞比不表達2A6的同樣細胞株，在檢測硝基二甲基胺的毒性方面要敏感500倍；比表達2E1的細胞也要敏感大約500倍。說明硝基二甲基胺要代謝以後才能顯示毒性，也說明2A6是能將硝基二甲基胺轉化為毒性代謝物的代謝酶，而2E1則不是。
1.2轉基因動物在毒理學中的應用
轉基因動物是在其基因組中含有外來遺傳物質的動物，它被廣泛應用於科學研究的各個方面。由於轉基因動物集整體、細胞和分子水平於一體，更能體現生命整體研究的效果，因此成為毒理學研究的熱點之一。
1.2.1一般毒性研究模型
C-fos-LacZ轉基因小鼠用於神經毒性的研究。金屬硫蛋白（MT）基因的轉基因和基因刪除小鼠用於金屬和某些非金屬的研究。如用MT轉基因小鼠對鎘等的抗性增加，而MT的基因刪除小鼠對鎘、銀、汞、順鉑和四氯化碳的毒性敏感性增強。
1.2.2致突變檢測模型
轉基因動物為解決遺傳毒性研究中長期存在的一些問題提供了可能性。如體外試驗和體內整體動物的定性、定量外推，整體動物基因突變需消耗大量動物和時間，如確定靶器官以及對誘發的遺傳改變做精細分析等。自Gosen等1989年建立了第一個轉基因突變檢測模型以來，已有十多種模型。
1.2.3致癌檢測模型及其在致癌物質作用機制研究中的應用
轉基因動物為快速檢測致癌物、促癌物和研究化學致癌的機制提供了新的重要途徑。目前已建立的檢測模型或研究模型有：①過量表達癌基因的轉基因動物模型如TG，AC小鼠，HK-fos轉基因小鼠，ras-H2轉基因小鼠，攜帶激活的H-ras原癌基因小鼠等。這些轉基因動物對化學致癌劑的敏感性提高了許多倍。如帶有激活Pim-l腫瘤基因的轉基因動物，對乙基硝基脲的致癌作用，較相應的非轉基因動物，其敏感性提高了25倍；②基因刪除動物致癌檢測模型用同源重組的方法，將一段DNA整合到抗腫瘤基因，使該抗腫瘤基因不能表達具有正常功能的蛋白質，用這種方法培養的動物稱基因刪除動物。在這方面研究得最多的是腫瘤抑制基因P53.基因刪除動物P53（+/-）和正常動物P53（+/+）一樣，發育和生長均無異常，但用致癌劑（如二硝基二甲胺）處理後，P53（+/-）基因刪除動物的平均壽命為29周，而P53（+/+）的平均壽命為42周，其腫瘤的發生與分布也有很大的差異。其他如芳香烴受體（AHR）小鼠、過氧化物酶體增殖劑誘導的受體α（PPARα）小鼠等；③轉基因動物用於生殖毒性研究ZP3（編碼）透明帶硫酸糖蛋白基因刪除小鼠、雌激素受體基因或孕酮受體基因刪除小鼠、DNA甲基轉移酶基因刪除小鼠等。
1.2.4用於特定組織毒性研究的轉基因動物
典型的例子是用含乳糖操縱子的噬菌體培育一種轉基因動物，具有乳糖操縱子的噬菌體在感染某些細菌後，菌落為藍色。如果含有乳糖操縱子的噬菌體在體內由於受化學物的處理而受到損害， 不能抄錄正常的半乳糖苷水解酶，這種噬菌體在體外裝配後，其感染細菌的菌落為無色。因此根據藍色和無色菌落的多少，來判斷某些化學物基因毒性的強弱。此外，用質粒作為載體也獲成功，從而提高了檢測的敏感性，更重要的是，化學物處理後的動物，基因載體可以從不同組織細胞分離出來，因此這種動物能顯示化學物的組織細胞特異毒理學作用。
2毒理學預測范疇的新進展
毒理學和流行病學，特別是與分子流行病學相結合應用於危險度的評價。經典方法中對安全系數作了許多附加修正，以提高種屬之內與之間推導預測的精確性，但其後果使毒理學家面臨來自各種行政規定而缺乏科學依據的一連串修正系數。近年來已提出了新的方法，以盡可能使實際數據而不是人為的假設來確定安全系數。如對致癌物質的評定將使用一種定量的模型，它所重視的是從高劑量到低劑量的推導，而不是從動物到人的種屬間的推導。目前最常見的是線性多級LMS模型，它是將耐受量（MTD）的可信限上端延伸到原點，利用該直線的低劑量區域來估計外源性化學物的量效關系曲線或其毒性強度。這種模型使用一個對應於小生物學單位：即分子的劑量值，而不是將零作為劑量軸的原點。
外源性化學物安全性評價的策略新進展還包括用毒性等效性因子或問答式的方法，構效關系的定量分析，以及葯效和葯代動力學模型來研究復雜化學物。
321世紀毒理學的發展趨勢
3.1傳統和現代毒理學研究方法相結合將推動毒理學的發展過程
過去毒理學研究主要以整體動物試驗和人體觀察相結合，在相當一段時期內這仍然是重要和必要的手段。隨著分子生物學的理論和方法應用於毒理學的研究，將使外源性化學物的毒性評價發展到體外細胞、分子水平的毒性測試與人體志願者試驗相結合的新模式，而傳統以動物為基礎的毒理學研究將減少。某些復雜的整體實驗將逐步為體外試驗或構效關系數學模式所代替。目前用於有害因素的毒性試驗系統將被基因工程的動物和細胞所代替；傳統的發病率和死亡率終點將被生化指標所替代；現在需要數月給葯和評價的毒性研究將在幾小時內完成。轉基因動物對外源性化學物的毒性反應將與人體極為一致，例如取分裂中的人組織培養細胞到體外減數分裂，現行毒性試驗的解釋和外推方式將改變。
3.2大量新技術和新方法的應用將使毒理學研究水平更加深入
上面提到的一些體外細胞檢測和轉基因動物或基因刪除動物模型應用於毒理學研究外，其他新技術如系列分析法、DNA晶元或DNA微點陣等可同時測定數千個基因的表達，用於觀察基因的上調和下調；基因誘捕、代表性差異分析等將為研究化學物致畸的分子機制提供可能；應用基因分布圖能區別特異性或非特異性的細胞損傷；應用絡合物形成作用介導的PCR研究DNA損傷和核苷酸水平上的修復；生物標記物在毒理學中的應用顯得越來越重要，如特異的DNA和蛋白質加合物用於有效暴露的生物標記，用NMR分析尿中的代謝產物，可以確定作為毒性反應生物標記物的代謝變化模式。又如外周血（血小板、白細胞、紅細胞）中的生化標記物可用於測定外源性化學物對神經系統損傷的替代標志物。
在毒理學的研究中，重要的問題是如何把從動物所獲得的資料用於人，把體外資料用於體內，把復雜的整體系統化為簡單的並能人為控制的系統，以及如何提高檢測的敏感性等。轉基因技術為解決這些問題提供了嶄新的手段。在代謝途徑上，通過基因轉移能人為控制某一化學物的代謝；在整體水平上，可以人為控制某一基因的表達水平，從而闡明該基因在化學物致毒過程中的作用。可以預言，各種不同的轉基因動物或基因刪除動物的建立，將對闡明化學物的毒性作用機制，起到重大的作用。
3.3採用多種方法結合起來評價化學物的毒性將是一個重要趨勢
過去20多年應用常規的毒理學方法研究外源性化學物，對於大多數化學物是否獲得足夠的毒理學信息值得懷疑。考慮到化學物質的暴露對人類健康的影響，這一問題就顯得更為突出。由於毒理學試驗要消耗大量動物，因此在毒理學研究中盡量減少動物用量是每一個負責任的毒理學家應該考慮的問題。顯然，如果想對如此眾多的外源性化學物有一個合理的改變，就應該建立新的、可供選擇的、耗費動物少、試驗周期較短、花費較少的毒理學研究方法。這些方法應該根據以下標准來衡量：①動物用量減少；②試驗周期縮短；③研究化學物在環境中的實際濃度；④利用統計或數學模型；⑤預先進行有效的實驗設計；⑥發展管理毒理學等。例如，制葯工業將採用嚙齒類動物（主要是大鼠）的微核試驗與2～4周的毒代動力學研究結合起來的方法來評價葯物。
3.4毒理學分支學科形成發展迅速，「二極」分化現象更為突出
近30年來毒理學由於發展迅速及與相關學科的交叉而形成了許多分支。如根據工作任務可分為臨床毒理學、環境毒理學、工業毒理學、管理毒理學、生態毒理學與法醫毒理學等；根據研究手段與終點不同可分為免疫毒理學、分子毒理學、膜毒理學、遣傳毒理學、分析毒理學等；根據研究對象可分為昆蟲毒理學、獸醫毒理學、人體毒理學與植物毒理學；根據不同外源性化學物可分為金屬毒理學、農葯毒理學、食品毒理學、放射毒理學、葯物毒理學與燃燒毒理學；根據研究工作性質可分為描述毒理學（指常規毒性試驗和安全評價）、機理毒理學和管理毒理學等。近年來還出現更多的毒理學分支，如比較毒理學、地理毒理學、急症毒理學等。可以預見，下世紀還將出現一些新的分支。
此外，毒理學分化將更為明顯。一方面毒理學的軟體部分——管理毒理學仍將是毒理學的研究熱點之一，這將從宏觀上為化學毒物的管理提供科學依據；另一方面，研究水平越來越精細，從細胞、分子和基因水平研究毒理學問題將是普通的科學工作。上述二方面既分化，又相互滲透和結合，使毒理學的軟、硬體結合更為突出。
總之，毒理學與人類日常生活和生產勞動關系日益密切，如環境污染、生態環境的惡化、葯物的不良反應、食品的安全性、獸葯及農葯的危害，以及作業環境的有毒物質是世界范圍內的嚴重問題。可以預見，在21世紀毒理學將會獲得更大的發展，為人類作出更大的貢獻。雖然近年來細胞、分子水平的研究取得了很大的進展，但僅從基因分子水平研究外源性化學物的毒性及其機制是不夠的，因為機體還有宏觀的一面，必須把微觀研究與宏觀研究緊密結合起來，也就是將整體試驗與體外細胞、分子水平的研究結合起來才能得出正確結果。