臨床試驗中的分析方法

① 臨床試驗中的意向性分析(ITT)原則介紹

近年來，術語Intention-To-Treat(ITT)，在國外葯品臨床試驗有關的期刊上出現的頻率很高，受到廣泛重視，得到許多實際應用。ICH-E9［1］對該原則的各種表述和不同用法進行了協調。為便於理解和掌握，我們需從ITT的早期文獻開始。ITT是由Austin Bradford Hill（1897-1991）首先引入的，在先後出過12版的著作「醫學統計原理」中，從第6版(1955)開始出現這一用語。我們從該書第7版(1961)找到一段介紹ITT原則的敘述和實例，比較易於理解和接受:患者被分到處理組或對照組(符合倫理原則)以後，在試驗和進一步觀測過程中，會出現出組情況。這 種出組在臨床試驗的特定情況，常常各組之間例數是不平衡的,這種差別影響到它們之間作比較的合理性……舉一個特殊例子，肺癌患者被隨機分配到肺切除和輻射 治療組中，在手術時發現有不可能完成手術的病例，只好因不能手術而出組;但在輻射治療組則肯定沒有這種情況。
通過此例不難看出，肺癌患者只有在手術以後發現病情過重才不能完成手術，如果從該組排除，不僅在數目上與輻射治療組不平衡，而且要比較的兩組在病情構成上也因此改變。由此看來，還是按原來的隨機分組進行分析才較合理，即貫徹原來設計的處理意向。
在我國，至少在1993年，湯旦林和王松柏就介紹過ITT原則的基本思路和做法。他們指出「在臨床試驗的實踐中，特別是 未能採用雙盲法的時候，部分受試者在被隨機地分配到新法組後可能要求採用標准療法。如果不理會這種要求，將違反自願原則。倘若將這種患者轉到對照組中去或 將其試驗結果剔除不計都將破壞隨機化原則並引入選擇性偏性。Ze len為了克服這種困難，於1979年提出了一種新穎的設計方案：將受試者隨機分為標准療法組和新葯組；分到新葯組的受試者如要求採用標准療法應予同意； 最後，當比較兩組療效時，應將原先分到新葯組而後來轉到標准療法組的受試者的數據仍舊放回到新葯組去進行統計分析。這種方法的優點是緩解了隨機分組與知情 同意的矛盾，而且其思路的本身具有啟發性。其局限性在於，當拒絕接受新療法的受試者的數量不小時，新療法的療效可能被歪曲，檢出差異的功效會降低」。陳錚鳴和邵永孚於1994年指出：「臨床情況錯綜復雜，在任何一項臨床試驗中，患者對治療的實施率不可能達到100％……在具體處理時有一個非常簡單而重要的原則，就是不按患者在研究過程中實際所接受的治療分組，而仍按患者入組時的組別分析，也即按治療意向ITT分析，否則就會引入偏差」。
ITT這一題目經常引起爭論。一個患者被隨機地分到A組，而實際上卻接受了處理B，分析時又要按接受處理A來考慮，這對新手來說一開始是完全不能理解的。
下面，根據ICH-E9及其附錄對ITT原則作簡要的介紹，其中參考了高晨燕等對 e9的譯文, 希望讀者在臨床試驗的實踐中能夠應用。
在ICH-E9中，所謂ITT原則主要是基於處理意向（即臨床試驗的設計方案），同時也考慮實際的處理情況對受試者進行評估，其治療（或處理）的效應 才能得到最佳的估計。因此，分配到任一處理組中的受試者都應當作為該組成員被隨訪、評估和分析。ITT原則意味著臨床試驗的原始分析應該包括所有經過隨機 化安排的受試者。
ITT原則的理想情況在臨床試驗的實踐中不易完全達到，然而按這一思想，可具體歸結為如何確定對試驗資料進行分析的數據集。ICH-E9給出「全分析集」（Full analysis sets，FAS）和「符合方案集」（Per-protocol sets，PP）的概念。
「全分析集」是指按ITT原則盡可能接近於理想，通過對所有隨機化受試者的數據作最少和公正的剔除之後所得到的數據集。「全分析集」是在於保持原始隨機化數據集的完整性，防止偏性，並為統計檢驗提供合理（可比）的基礎。
「符合方案集」有時稱「有效病例」、「有效樣本」或「可評估受試者的樣本」,它是全分析集中的一個子集，其受試者對方案具有充分的依從性，能夠用來對 處理的效應進行估計，且其特徵符合如下准則：①完成預定的處理規程有起碼的表現；②可以得到對主要變數的測定；③沒有任何大的違反方案的地方，包括違反入 組標准。
將受試者剔除在符合方案集之外的確切理由應當事先定下來，並在試驗設計方案中寫明。在實踐中，可以既對全分析集又對符合方案集進行分析，當得出實質上是相同的結論時，試驗結果的可信性就增加了。

② 如何在臨床試驗中計劃和實施期中分析

是指正式完成臨床試驗前，按事先制訂的分析計劃，比較處理組間的有效性和安全性所作的分析。由於期中分析的結果會對後續試驗的結果產生影響，因此，一個臨床試驗的期中分析次數應嚴格控制。如果一個期中分析是為了決定是否終止試驗而設計的，則常採用成組序貫設計。期中分析的日程、安排、所採用的α消耗函數等應當事先制訂計劃並在試驗方案中闡明。由於期中分析可能包含了非盲態數據及結果，因此所有參與試驗的人員中，除直接實施期中分析的人員之外，其他人員必須對這類分析的結果保持盲態。研究者僅僅會被告知是否繼續試驗或對試驗方案進行修訂。任何設計知困不良的期中分析都可能使結果有誤，所豎猛稿得結論缺乏可靠性，因此應避免這種分析。如進行了計劃外的期中分析，在研究報告中應解釋其必要性、破盲的必要性，提供可能導致的偏倚的嚴重程度以余孝及對結果解釋的影響。

③ 醫學臨床試驗文獻統計方法解讀（我們需要多少樣本）

在所有的研究開始之前，我們都面臨這么一個決策。

顯然，我們做研究的資源（人力、物力、財力和時間等）都是有限的，如果我們想要研究的問題需要的穗絕數據量遠遠超出我們的能力范圍，那麼我們就面對著一個殘酷的現實：
這個研究還沒有開始，就已經註定失敗了

文獻中的確定樣本統計量的方法如下：「統計功效分析：從我們之前的研究得出，內源性骨質增加的不同分李族如組間的平均值差異為0.8毫米，每一個組別的標准差為1毫米。當我們定義檢測此差異的顯著性水平為0.05，統計功效為0.8時，每一個研究組所需的被試數量至少為20個。
所以，我們需要找到找到文獻中利用統計功效分析計算出所需樣本量的方法。

p值、顯著性水平、統計功效、統計效應等概念相互關聯。

與樣本相同或者更極端的概率，可以想像正態分布的鍾形曲線，p值代表的是包含樣本值及其右側的尾部區域（意為更極端結果）累計概率值（如為雙側檢驗，則包括左、右兩側的尾部區域）。

拒絕原假設的檢驗統計量的值集稱為拒絕域，接受原假設的值域稱為接受域。

案例請讀博客文章：
[你哪啟真的懂p值嗎]( https://www.afenxi.com/23239.html ）

統計功效指的就是：如果我們感興趣的效應或差異的確存在，在給定的顯著性水平的規定下，我們能夠正確地拒絕原假設的概率。也就是不犯第二類錯誤的概率。

統計學家證明，統計功效（1-β）由這些因素決定：標准化的統計效應大小（ES）、樣本量（N）、顯著性水平。
這四個量只要知道其中任意三個，就能求出剩下的一個。因此，如果需要在開展研究之前估計所需的樣本量N，只需知道顯著性水平、1-β和ES，剩下的事情交給計算機軟體就可以完成了（如SAS、SPSS、R等都有利用功效分析來估計數據量的模塊）。
而，顯著性水平、統計功效一般都設定好了。

真實的效應大小在某種意義上說我們是永遠無法知曉的，即使經過了大量研究，我們也只能不斷接近真相。而在功效分析估計數據量時，我們連研究都還沒開始做呢，那怎麼估計呢？
最常用的估計效應大小的方法有兩種：

④ > 什麼是ITT分析什麼是PP..

ITT（Intention-To-Treat，意向性分析），PP（Per-Protocol，遵循研究方案分析），二者是臨床研究結果分析的不同方法。

ITT即intent-to-treat，是對所有符合方案要求經隨機分組進入研究，開始治療的病例進行統計分析(包括對脫落病例的評價)，以評價總的處理效果。
PP即per-protoc01，只對依從性好（一般用葯量在80---120％)，遵照方案基本完成治療計劃的受試者進行統計分析，評價處理措施的效能。

拓展資料

數據集就是指在統計分析時，將哪些數據收集起來進行研究。ITT和PP的不同就體現在所分析的數據集上。其中，ITT所分析的數據集為：全分析集（Full Analysis Set），也就是說，只要受試者已經入組、至少服用了一次研究葯物，即使後期由於不良反應等退出了試驗，僅經歷部分試驗過程，但由此產生的數據仍納入統計分析。PP所分析的數據集為：符合方案集（PerProtocol Set），這是全分析集的一個子集。顧名思義，符合方案集包含的是嚴格按照方案執行試驗過程的受試者，他們完成了方案設計的全過程用葯。

由於臨床試驗分析時有不同的統計分析集可供選擇，而選擇不同分析集將可能使分析結果不一致：其中，ITT通常會使兩組間差異不那麼容易被發現，分析結果通常較為保守；PP則通常會誇大兩組間的差異。不同類型的臨床試驗應選用各自適宜的分析方法。

⑤ 臨床試驗盲法介紹

偏倚（Bias）是臨床試驗在設計、執行、分析評價過程中產生的干擾療效和安全性評價的 系統脊汪誤差 。偏倚可能存在於臨床試驗的各個階段、來自於各方面人員。這就需要在臨床試驗的過程中採取一定的措施，盡可能避免偏倚的發生。 盲法（Blind Methods）是臨床試驗中減少偏倚的重要措施 。

當研究者知曉受試者的用葯情況時，其診斷行為可能帶有傾向性；當受試者知曉自己使用何種葯物時，其心理感受可能有變化，從而導致對療效與安全性的偏性評估。無論研究者或受試者，知曉試驗用葯信息均會對療效、安全性評價產生偏性評估。情況嚴重的情況下，甚至會誤導臨床試驗的結論。在臨床試驗中， 盲法(Blinding) 技術是為了避免觀察者 主觀因素 對結果評定的影響。

根據設盲程度的不同，臨床試驗分為雙盲(Double Blind)臨床試驗、單盲(Single Blind)臨床試驗和非盲即開放(Open Label)臨床試驗 。

在臨床實驗中，我們將研究者、管理人員、統計分析人員等稱為研究者，將受試對象稱為受試者。所謂的雙盲試驗是指研究者和受試者在試驗過程中都不知道受試者接受何種處理(處於盲態)；在單盲試驗中，僅受試者處於盲態；至於非盲試驗，研究者和受試者都知曉病人採取何種處理。

在「雙盲」臨床試驗中，為保證受試者、研究者不能通過研究葯物的感觀知曉具體葯物情況，會 制備與研究葯物感觀相似、但不含試驗葯物有效成分的模擬劑 ，這被稱為「模擬技術」。模擬劑即安慰劑，是用於臨床研究的一種特殊研究用葯。安慰劑的劑型、形狀、顏色、質地、氣味、用法用量等特點，與試驗葯物完全一致，但 不含葯物的活性成分 。

單模擬技術是指： 申辦方僅需制備一種與研究葯物所對應的安慰劑 。在以安慰劑為對照的臨床試驗中，不存在兩組葯物在用法用量上的差異，安慰劑組可以完全按照試驗葯的用法用量。

在以陽性葯為對照的臨床研試驗中，陽性對照葯是已上市或其他廠家的葯品，其外觀、用法、用量與試驗葯很可能完全櫻空仔不一致。在這樣的實驗中，如果要實現雙盲，需採用雙模擬技術， 即由申辦者制備一個與試驗葯外觀相同的安慰劑，稱為試驗葯的安慰劑；再制備一個與對照葯外觀相同的安慰劑，稱為對照葯的安慰劑 。試驗組的受試者服用試驗葯+對照葯的安慰劑；對照組的受試者則服用對照葯+試驗葯的安慰劑。因此每個入組病例所使用的葯物、葯物虧拆劑量、用葯次數等都是一樣的，這就保證了雙盲法的實施。

⑥ 前瞻性的臨床試驗用什麼統計學方法

您好，很多的，前瞻性只是一個收集數據的描述。看試驗設計、評價指標等，才可以知道具體的方法。

下面是一點資料的擴展，希望對您有幫助。
隨機對照臨床試驗是前瞻性研究，是檢驗某種假設最有力的方法。採用隨機化分組，兩組均衡性好，可比性強，排除混雜偏倚；有嚴格的診斷、納入、排除標准，入選對象均質性好，觀察指標與判斷統一，減少入選偏倚；雙盲法又可減少測量偏倚，研究者按研究目的控制整個試驗過程，保證了研究質量，增強結果真實性。但臨床試驗以人為研究對象，很多時候由於客觀存在的問題及倫理道德因素，無法進行隨機對照雙盲的臨床試驗，非隨機對照臨床試驗同樣具有重要價值。
一、病例報告(case report)
是對罕見病進行臨床研究的重要形式。對單個病例或10 例以下病例詳盡的臨床報告，包括臨床、組織化學、細胞學、免疫學、電鏡、遺傳學等各方面資料，由於是個例報告易產生偏倚，在臨床試驗中僅用於早期重大治療措施的闡述。
二、病例分析(case analysis)
數十例以上，分析臨床特點，結論有局限性。在研究初期或外科重大手術仍然是重要的手段。
三、非隨機同期對照研究(non-randomized concurrent control trial)
研究對象接受何種治療由主管研究的醫師決定，或根據病人或病人家屬是否願意接受某種治療而分組。優點是方便、簡單，容易被醫師和病人接受，依從性較高。缺點是難以保證各組間治療前的可比性。治療組和對照組在基本臨床特徵和主要預後因素方面分布不均，可能導致研究結果的明顯偏倚。
四、自身前後對照研究(before-after study)
即同一組病人先後接受兩種不同的治療，以其中一種治療作為對照，比較兩種治療結果的差別，以確定所考核葯物的療效。適用於慢性穩定或復發性疾病，如高血壓和高血脂等。由於同一組病例先後作為治療組和對照組而接受治療，可確切判斷每例患者對研究因素和安慰劑的反映，具有良好的可比性，結果的可靠性亦遠高於不同病例組的前後對照研究。缺點是每一例的研究期限延長一倍，病人的依從性容易受到影響。在前後兩個治療階段之間，需要根據前一階段所用葯物半衰期的5～7倍時間停止給葯，作為洗脫期(washout period)，然後開始第二階段治療，目的使第一階段作用不致於影響第二階段。其他必備條件是第一階段葯物不能對第二階段起作用。如第一階段已治癒或死亡的病例不能進入第二階段，就不能用此方法。
五、交叉對照研究(crossover design)
是對兩組受試者使用兩種不同的治療措施，然後相互交換處理措施，最後比較結果的試驗方法。優點是每例病人先後接受試驗組或對照組的治療，消除了不同個體間的差異。隨機分組可避免組間差異和人為選擇偏倚，需要的病例數較少。缺點是應用病種范圍受限，對於各種急性重症疾患或不能回復到第一階段治療前狀況的疾病(如心肌梗塞)，及那些不許可停止治療讓病情回到第一階段的疾病(如心力衰竭)等，都不能採用交叉對照試驗。兩個階段的治療可能有重疊，故需要一個洗脫期，其長短依所選葯物的半衰期和病種、病情而定。每階段治療期的長短受到限制，有些葯物的有效性可能尚未發揮；整個研究觀察期較長，不能避免病人的病情和觀察指標的自然波動，病人的依從性不容易得到保證。
六、歷史性對照研究(historical control trial)
比較現時給予試驗葯物治療的一組病人結果與既往治療的一組患同種疾病但未給予該葯治療的病人結果，以評價該葯的療效。缺點是特別容易產生偏倚，不能保證兩組病人的病情和所考核的葯物以外的治療是否具有可比性。亦不能排除目前所治療病例結果的改善實際上是由於其它因素的作用而造成結論錯誤。
七、序貫試驗(sequential trial)
試驗樣本數事先不固定，而是每試驗一對研究對象後，立即分析，再決定下一步試驗，直到可以判斷出結果時即停止試驗。優點在於可以避免盲目加大樣本而造成浪費，較適合臨床工作的特點，計算亦較簡便。缺點是僅適用於單指標的試驗。
八、單病例隨機對照試驗(n of 1試驗)
即對臨床單個病例用多種葯物作隨機對照試驗，以隨機化決定病人接受哪一階段的葯物試驗。例如病人隨機接受治療葯物，然後接受安慰劑或其他治療。篩選出確實對該病例有效的葯物，用於治療。單病例試驗要求雙盲試驗，定量評估對病人在每一階段的症狀，試驗將持續到病人和醫師都能決定哪一種療法更有效為止。適用於慢性病需要長期治療者如冠心病、心絞痛，或心理、精神性疾病的治療研究；或患者服用多種葯物，其有效與無效、療效與不良反應相互摻雜，而又不能相互識別，但又必須弄清各自效應，以決定棄舍的情況。這種試驗不能提供治療效果的最可靠證據，不適用於急性病和可以治癒的疾病。

⑦ 對葯品臨床試驗的結果怎樣進行統計分析與數據處理

◆ 疾病知識,醫學知識,臨床知識,健康科普知識,為您疾病康復提供幫助 ( 1 ）葯品在臨床試驗的統計結果的表達及分析過程中，都必須採用規范的統計學分析方法，並應貫徹於臨床試驗始終。各階段均需有熟悉生物統計學的人員參與。葯品臨床試驗方案中要寫明統計學處理方法，此後任何變動御咐必須在臨床試驗總結報告中闡明並說明其理由。若需做中期分析，應說明理由及程序。統計分析結果應著重表達臨床意義，對治療作用的評價應將可信限與顯著性檢驗的結果一並考慮。對於遺漏、未用或多餘的資料，需加以說明。臨床試驗的統計報告必須與臨床試驗總結報告相符。 ( 2 ）數據管理的目的凱侍在於把得自受試者的數據迅速、完整、無誤地納人報告。所有涉及數據管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數據質量及試驗實施進行檢查。用適當的標准操作規程保證資料庫的保密性，應具有計算機資料庫的維護和支持程序。開始試驗前，需設計可被計算機閱讀與輸人的臨床報告表及相應的計算機程序。 ( 3 ）葯品臨床試驗中受試者分配必須按試驗設計確定的隨機方案進行，每名受試者的密封代碼應由申辦者或研究者保存。設盲試驗應在方案中表明破盲的條件和執行破盲的盯拆吵人員。 來源：浙江省醫學會資料提供，版權所有,未經許可,不得轉載

⑧ 臨床試驗過程中 控制偏倚的措施有哪些

偏倚的控制:
1、加強科學設計，在選擇對象時，盡可能採取隨機抽樣原則；進行檢查或調查時盡可能採取盲法；調查的變數盡可能採取客觀性強的指標。並注意研究對象的代表性。如果在醫院選擇病例，則盡可能多選幾所醫院進行。對無應答的對象，要設法補救並在分析時對無應答的影響作出特別分析。
2、對混雜因子的作用，在研究設計階段可採用限制和匹配的方法進行控制。在分析階段可採用分層分析方法，標准化處理或應用多因素分析方法進行處理。

⑨ 葯品的臨床評價方法與應用

葯品的臨床評價是對葯品在治療效果、不良反應、用葯方案、貯存穩定性及葯品經濟學等方面進行實事求是的評估。

葯品的臨床評價可分為兩個階段，即上市前評價、上市後葯品臨床在評價階段。

一、治療葯物評價

1、治療葯物有效性評價

（1）新葯臨床評價的分期

【1】Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床葯理學及人體安全性評價試驗階段。

【2】Ⅱ期臨床試驗：治療作用的初步評價階段。

【3】Ⅲ期臨床試驗：新葯獲得批准生產後進行的擴大化臨床試驗階段。

【4】Ⅳ期臨床試驗：上市後臨床葯品再評價階段。試驗樣本數常見病例不少於2000例。

（2）新葯四期臨床評價的局限性

【1】病例數目少

【2】觀察時間短

【3】特殊人群未納入

【4】考察不全面

【5】管理有漏洞

（3）上市後葯品臨床再評價

上市後再評價主要遵循循證醫學的方法：

【1】實用性和對比性

【2】公正性和科學性

（4）循證醫學與葯品再評價

循證醫學的核心思想是醫療決策應盡量以客觀的研究結果為依據。循證醫學的實踐既重視個人臨床經驗又強調採用現有的、最科學的研究依據。

2、治療葯物的安全性評價

（1）葯品上市前的安全性信息

包括葯品的毒理學、致癌、致畸和生殖毒性、不良反應、禁忌症，新葯臨床試驗期間，用葯單一，用於特定目標人群和針對唯一的適應症，對於出現的不良事件較好歸因。

（2）葯品上市後的安全性信息

可來自上市後大范圍用葯的研究，包括特殊人群（妊娠期及哺乳期婦女、兒童、老年及肝腎功能損害患者等）用葯，葯物相互作用，葯物過量及人種間安全性差異等。

3、葯物經濟學評價

（1）葯物經濟學定義

是通過成本分析對比不同葯物治療方案或葯物治療方案與其他治療方案的優劣，設計合理的臨床葯學服務方案，保證有限的社會衛生保健資源發揮最大的作用。

（2）葯物經濟學評價方法

【1】最小成本分析

【2】成本-效益分析

【3】成本-效果分析

【4】成本-效用分析

4、質量評價

一個安全、有效、穩定、經濟的葯品，其基本前提必須是質量合格。

控制葯品質量的標准一般包括法定標准、企業標准和研究應用標准三類。

葯品生產是將物料加工轉換成產品的一系列過程，產品質量基於物料的質量，形成於葯品生產的全過程。

二、葯物基因組學

1、葯物基因組學基本概念

是以葯物效應及安全性為目標，研究各種基因突變與葯效及安全性的關系。

2、在個體化給葯中的應用

基因檢測可找到被測者的DNA中存在哪些疾病的易感基因。還可能明確知道我們正確的用葯，提高葯物的有效性，避免不良反應的發生。

三、循證醫學與葯物治療

1、循證醫學的基本知識

循證醫學評價是針對某一具體問題，按照規定的方法對現有的相關信息證據進行收集、歸類、分析，並形成一個系統的評價結果的過程。

循證醫學強調任何醫療決策應建立在最佳科學研究證據基礎上。

臨床證據主要來自大樣本的隨機對照臨床試驗（RCT）和系統性評價或薈萃分析。

2、循證醫學的證據分級

推薦強度分為A~D級：

A、結果一致的Ⅰ級臨床研究結論

B、結果一致的Ⅱ、Ⅲ級臨床研究結論或Ⅰ級臨床研究結論

C、Ⅳ級臨床研究結論或Ⅱ、Ⅲ級臨床研究結論的推論

D、Ⅴ級臨床研究的結論或任何級別多個研究有矛盾或不確定的結論

3、循證醫學實踐

循證醫學正在改變著許多醫師多年來形成的單憑書本和經驗進行診治到底習慣和行為。

各國政府的衛生行政機構和葯品監管機構在制定各種疾病的防止指南、國家基本葯物目錄、非處方葯目錄醫療保險目錄等以及葯品篩選與淘汰時都要參考循證醫學的研究結果。