中葯注射劑的研究方法

A. 制備中葯注射劑的常用方法有哪些分別有哪些關鍵操作

中葯注射劑是以中醫葯理論為指導，採用現代科學技術和方法，從中葯、天然葯物的單方、復方制劑中提取的有效物質製成滅菌制劑，是臨床中治療急重症的一種較好的速效制劑。它改變了以往中醫中葯傳統的給葯方式，結合了注射劑劑量准確、療效迅速獨特的劑型優點，給臨床使用中草葯帶來了更廣闊的前景。近年來，中葯注射劑品種日益增多，使用范圍愈加廣泛，在其制備技術及質量控制等方面均有所發展與提高。但由於中葯材原料品種、產地、成分本身的復雜性，中葯注射劑的組分、劑量的特殊性及制備工藝、分析技術的限制等原因，近年來在臨床用葯中發現中葯注射劑滅菌後或在貯存過程中產生色澤變深、渾濁、沉澱、乳光、澄明度降低，甚至降低葯物療效、影響臨床使用等現象。澄明度是中葯注射劑穩定性考核項目之一，也是評價其質量的主要指標，應該符合《中國葯典》的規定。現試分析影響中葯注射劑澄明度的因素，並提出解決法。1影響中葯注射劑澄明度的主要原因1.1雜質的存在中葯注射劑成分復雜，各廠家制備工藝不同，使有效成分的提取和雜質除盡有較大的差異。一般按有效成分或有效部位組方、投料的注射液，澄明度比較好，用凈葯組方、總提取物投料的注射液由於是多種成分的混合液，一些高分子化合物如色素、鞣質、澱粉、蛋白質、樹膠、果膠、黏液質、樹脂等以膠態形式存在於葯液中。這些高分子化合物具熱力學不穩定性及動力學不穩定性，致使中葯注射液在加熱滅菌時的高溫下及放置過程中，會因膠粒凝結而產生葯液渾濁或沉澱。例如：鞣質為多元酚的衍生物，溶於水和乙醇，具有還原性，其水溶液因加熱或長時間放置，會氧化、聚合生成不溶於水的沉澱。鞣質具收斂性，能與蛋白質形成不溶性鞣酸蛋白，肌注含鞣質的注射液，局部組織能產生硬結，並有牽引痛和壓迫痛。乳光的產生常由於含揮發油成分的水溶性較差及成分復雜，或該成分含酚、醛活性基團，遇光及空氣易被氧化聚合引起，同時尚可出現沉澱及葯液色澤變深。1.2pH值的改變葯液的pH值與注射液澄明度關系很大。中葯中某些成分的溶解度與溶液的pH相關，若pH不適當，則易使其穩定性下降，產生沉澱。有效成分是生物鹼、有機酸、酚類、苷類的，在一定的pH值條件下較為穩定，若pH值改變，它們的溶解度也發生改變。若pH值調節不當，葯液的鹼性較強時，生物鹼易析出；反之，酸性較強時，酸性成分及部分苷類易沉澱。另外，在加熱滅菌或貯存過程中，由於一些成分易水解，如酯、苷類；一些成分易氧化，如醛類；一些成分易聚合，如酚類；從而產生酸性物質使溶液的pH值逐漸下降而使原已溶解的有效成分又析出。1.3葯液濃度過高中葯注射劑一般濃度越高，則葯液顏色愈深，溶液中有效成分及雜質的含量也愈高。如不同濃度的復方丹參注射液在5%葡萄糖溶液中的微粒數，會隨著濃度的增加而增加。有的注射劑雖然配製時葯液可暫時處於穩定狀態，若溫度、pH值等條件出現變化，則原來已溶解的成分又析出，澄明度下降。

B. 中葯鑒定學的基礎理論

鑒定中葯的品種和質量，制訂中葯標准，尋找和擴大新葯源的應用學科。「保質尋新，整理提高」
1.1 鑒定中葯的品種質量
1、品種 中葯中泛指物種，物種不同、成分不同、療 效不同。一定品種的中葯，是中醫治病的物質基礎。」雖有良醫而葯為偽葯，則良醫無濟於事」，影響質量的首要因素。 以假充真 1982年陝西省對縣以上葯材系統523個單位調查，全省「偽品」26種，混淆品、誤用品143種，35個縣銷售的巴載天是羊角藤，22個縣的烏梅均為苦李子和山杏。
1995年元月，我們在漢西收到十九種混淆品葯材標本，包括金錢白花蛇（2種）、丹皮、土茯苓、五靈脂、前胡等。
多源現象 石斛 本屬10餘種
大黃 同屬 3種
川貝母 同屬 4種
品種混淆 大黃瀉熱通便，治療急腹症效好，但一段時間發現毫無療效，延誤病情。1980年對陝西種植大黃調查，30%面積是波葉大黃，有一個地區全是波葉大黃，大黃屬波葉組有抗菌作用但不含瀉下成分番瀉葉甙。
半夏商品 有半夏和水半夏，水半夏無止嘔作用。
天南星為天南星屬植物的塊莖，但半夏屬虎掌南星治宮頸癌有效，商品稱虎掌南星。
地區習慣用葯 產生同名異物、同物異名現象。
全國海風藤—————胡椒科風藤和石楠藤
湖北
胡椒科風藤和石楠藤——稱作「岩香藤」
夾竹桃科絡石藤————稱作「石楠藤」
桑科霹靂———————稱作「絡石藤」
松蘿科松蘿——————稱作「海風藤」 物種的本質具有二重性，它既存在又不存在，一方面按形態和生殖的不連續性標准劃分的種在自然界有一定普遍性，另一方面至今還沒有一個把所有有機體都劃分成統一的生物學單位的不連續性標准；種是又間斷又連續的，連續的部分發生在種和種的交叉處，變異是多元化的，中間過渡的。
在生態環境改變的情況下品種也發生變化，優劣是量變，真偽是質變。
4、質量：地道葯材品種退化、有效成分含量、雜質和有毒物含量、霉變程度。
地理變化：內蒙黃芪栽培在河北，分枝多，柴性大，甜味低。
生態變化：柴胡栽培，主根小，須根多，柴性大，顯微結構改變。
不當加工：苦參水泡切制——提不出苦參鹼
偽制假葯：
五味子提取了浸膏；
金銀花粘附雜質40%
海金砂含砂——30%
沒葯含樹皮、砂石要求30~50% 1) 顯微鑒定
針對含有中葯材粉末的成方制劑，藉助顯微鏡觀察檢品種是否含有各組分中葯材的粉末。
2) 理化鑒定
對待檢中成葯中主要葯物的有效成分進行光譜或色譜分析，檢驗是否含有其有效成分及含量的多少。 1）本草考證，理清源流
幾千年來，我們積累了三千多種中葯的寶貴葯學史料，它是指導現代用葯的基礎。但古代文獻浩如煙海，有些又難免出錯，需要本草考證及研究。
虎掌和南星綱目上為一物，根據調查，虎掌為半夏屬掌葉半夏的塊莖，含多量生物鹼，為治療宮頸癌的南星品種；天南星為天南星屬 天南星、東北天南星、異葉天南星的塊莖。
2）整理品種，澄清混亂（一物一名）
我國幅員遼闊，品種繁多，各地用葯習慣和名稱不盡相同，同名異物，同物異名現象嚴重，亟待整理。
例 貫眾 來源6科 35種
東北 綿馬貫眾 含綿馬酸類 殺蟲效好
中南 紫萁貫眾 含促脫皮甾酮，促進代謝
又如金錢草、連錢草、廣金錢草等，分別以不同葯材名入葯。
3）研究調查，繼承發展。參考本草，不唯本草，不以本草為唯一尺度
青蒿：菊科青蒿和黃花蒿，青蒿不含青蒿素，90典刪去
茵陳：茵陳傳統用苗，但花蕾期利膽有效成分6.7 –二甲氧基香豆素和茵陳色酮等含量高，現茵陳蒿與茵陳（苗）同入葯。求同存異，現代與傳統共存，新苗與老莖共存，共同發展。 1、《葯品管理法》
首次 1984.9.20 頒布 1985.7.1實施
2001.2.28修訂 2001.12.1實施
2、中葯質量標准
①中葯標准含義：
是國家對中葯質量及其檢驗方法所作的技術規定，是中葯生產、經營、使用、檢驗和監督管理部門共同遵循的法定依據。
②制定原則：安全有效、技術先進、經濟合理
③適用范圍：新中葯材、新中成葯、老葯再評價
④標准和政策
1994年 衛生部葯政局 《中葯新葯研究指南（葯學、葯理學、毒理學）》
1999年 國家葯品監督管理局 《中葯新葯研究的技術要求》
2002年12月1日實施 SFDA 《葯品注冊管理辦法》
現階段我國中葯材及中葯制劑的質量控制, 主要依據《中華人民共和國葯典》(一部) 規定的常規方法進行, 只是部分葯材和制劑有1個或數個指標成分的含量測定方法。從目前情況看, 僅靠這些方法在許多情況下還不能達到較好控制中葯質量的目的, 如在使用已批准生產的中葯注射劑中常有產生不良反應的現象, 這與制劑質量控制方法不規范, 從而造成制劑質量不穩定有密切關系。
中葯指紋圖譜具有整體、宏觀和模糊分析等特點, 可以通過對中葯整體特性的描述, 採取適當模糊的處理方式, 達到整體質量控制的目的。
以指紋圖譜作為質量控制方法已成為目前的國際共識。為實現中葯質量標准現代化並與國際接軌, 國家食品葯品監督管理局已下發了中葯指紋圖譜研究要求, 首先要求對中葯注射劑進行指紋圖譜研究, 並正在抓緊進行指紋圖譜庫的建立工作, 以逐步實現中葯材、中成葯質量標准現代化。
中葯質量控制方法研究的必然模式: 將全成分指紋圖譜和效標成分定性定量測定相結合,建立起符合中醫用葯特色規律的中葯系列質量控制統一智能方法系統. 1.4.1 中葯資源
4.1 天然資源
（1）品種豐富
據中國葯材總公司歷時10年（1984~1994）的調查表明，我國葯用植物、動物12807種。其中葯用植物11 146 種(約佔87 %) ,葯用動物1581 種(約佔12 %) ,葯用礦物80 種(佔不足1 %)
（《中葯大詞典》1977，5800~6000種，植物5000）
320種大宗植物葯、29種動物葯，總蘊藏量850萬噸，野生資源是最寶貴的資源。
甘草、麻黃、獨活、冬蟲夏草來自野生植物
蟾酥、斑蝥、蜈蚣、蟬蛻來自野生動物
石膏、芝硝、硃砂、自然銅來自天然礦物
（2）發現了原來完全依靠進口的野生資源如胡黃連、馬錢子、安息香、沉香、廣木香、阿魏
4.2 中葯生產
各地常規經銷品種600種，家種大宗葯材150種，可提供的種植面積480萬畝，年產量30-35萬噸。
（1）進口引種成功砂仁、肉桂、丁香、廣木香、訶子、豆蔻。
（2）蛤蚧、金錢白花蛇，梅花鹿、全蠍、珍珠養殖成功。
（3）產量超萬噸的有當歸、茯苓、地黃、山葯等。
（4）合成中葯：冰片、人工牛黃、人工培育牛黃。
4.3 地道葯材 天時、地利、人力（家種+野生）
內蒙：黃芪、甘草
吉林：人參、鹿茸
甘肅：當歸
廣西：蛤蚧 枳殼
青海：大黃
江蘇：薄荷
寧夏：枸杞
安徽：丹皮、芍葯
雲南：三七 、黃連
廣東：砂仁、檳榔、益智、巴戟天
河南：山葯、牛膝、紅花、地黃、菊花
浙江：玄參、浙貝、麥冬、杭菊、鬱金、延胡索、白芍、白術
四川：黃連、附子、川貝、川芎、川烏、川黃柏 被海內譽為「新三珍」的12種葯用動物十分走俏。
在香港：「新三雞」（烏骨雞、珍珠雞、七彩山雞）每隻160港元。
新三鳥（鷓鴣、鵪鶉、肉鴿）每隻40港元。
新三龜（草龜、金錢龜、金頭龜）每公斤300、950、650元。
珍珠屬於傳統養殖業。
我國出口的葯用營養型動物有乳鴿、甲魚、黃鱔、泥鰍、鱖魚、墨魚、草魚等近百種，尤其活甲魚、金錢龜、桂花魚、活黃鱔、活泥鰍等。原因：一是動物類葯材需求急劇增長，二是野生葯用動物資源日趨枯竭，標志養殖葯用動物的黃金時期到來。
據行家預測，今後較長時期營養型葯用動物價挺貨緊，大力發展葯用動物前景廣闊。 1、以親緣關系為線索，根據生物科屬親緣相近，一般含有近似成分的規律，尋找類似療效的中葯
進口阿魏、馬錢子、沉香——國內
東北滿山紅（興安杜鵑）治氣管炎，西北小葉枇杷（烈香杜鵑）廣東紫花杜鵑，療效類似；
貝母屬，新疆貝母、伊黎貝母、平貝母、湖北貝母均潤肺平喘。
人參、三七、西洋滲、珠子參含人參皂甙；（還有非人參屬的膠股蘭）
湖北麥冬，短葶山麥冬多糖和皂苷含量與麥冬相近，但抗缺氧和免疫功能與麥冬相同或更優一籌，「山麥冬」進入95以後的葯典。
2、以有效成分為線索
薯蕷皂甙元——薯蕷屬穿龍蕷薯、黃姜、粉萆薢（粉背薯蕷）尚有綿萆薢和福州薯蕷。
芸香科黃柏屬、毛茛科唐松草屬、小檗科小檗屬均可作小檗鹼的資源植物。
岩白菜素為紫金牛科紫金牛中所含有的鎮咳成分，該成分首次發現於虎耳草科岩白菜中，後從虎耳草科篩選，發現落新婦屬含量較多。
青黛——菘藍、蓼藍、馬藍 葉製成
3、以葯理和臨床療效為線索
五味子、垂盤草等
4、擴大葯用部位
烏龜腹甲（龜板）——背甲+腹甲（龜甲）
5、老葯新用
丹參、川芎、葛根、山楂、三七、銀杏葉——心血管疾病
6、人工栽培、養殖
野轉家 射干、金錢白花蛇、鹿、麝、蜈蚣、蠍、土鱉蟲。
7、人工合成，代用品研究
人工牛黃、體外培育牛黃——天然牛黃
新阿膠——驢皮膠
8、組織培養、生物工程（生物技術）： 紫杉醇 地大物博、物產豐富、品種繁多
數量減少迅速，種群繁殖困難，瀕危品種增加。
全球性原因：熱帶森林破壞嚴重（馬達加斯加，90%森林被毀），20年前地球上每天消失一個物種，今天每小時消失一個物種。
地區性原因：
1）生態環境破壞嚴重，人口↑耕地↓沙化↑水土↓
57~86年，790萬畝/年↓，937萬畝/1993年↓（一個青海省耕地）
人口/1600萬/年，澳大利亞1480萬，3.5倍青海省人口
2）野生動植物保護意識差，法制不健全。
海洋動物(鯨、海豹等)限捕，陸地野生動物一般禁捕。
我國野生葯用動物大量捕殺，熊↓、虎↓、蛇類↓、麝↓
一級珍稀動物黿當鱉賣（晴川飯店94.8購黿80公斤，置冰庫內）
3）不科學的濫采濫伐
野生珍稀植物在未大量栽培前，不得進入制葯工業應用（保護企業、保護植物）。
相關課程：中葯資源學，葯用植物學，中葯拉丁語，中葯商品學......
中葯鑒定學是一門重要的學科，在各類考試中也佔有很重要的地位；在中葯學專業的本科階段，中葯鑒定學佔6學分，分兩個學期；執業葯師資格考試、衛生專業資格考試的考試科目中都有中葯鑒定學。因此，學好中葯鑒定是必要

C. 注射劑的注射劑-其他

【注射液的裝量】
灌裝注射液時，應按下表適當增加裝量，以保證注射用量不少於標示量。除另有規定外,供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過10次注射量,增加的裝量應能保證每次注射用量。
━━━━━━━━━━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━
│增加量
├────────┬─────────
標示裝量│易流動液│粘稠液
───────────────┼────────┼─────────
0.5ml│0.10ml│0.12ml
1.0ml│0.10ml│0.15ml
2.0ml│0.15ml│0.25ml
5.0ml│0.30ml│0.50ml
10.0ml│0.50ml│0.70ml
20.0ml│0.60ml│0.90ml
50.0ml│1.0ml│1.5ml
━━━━━━━━━━━━━━━┷━━━━━━━━┷━━━━━━━━━
檢查法
注射液的標示裝量為2ml或2ml以下者取供試品5支，2ml以上至10ml者取供試品3支，10ml以上者取供試品2支；開啟時注意避免損失，將內容物分別用相應體積的乾燥注射器（預經標化）抽盡，在室溫下檢視；測定油溶液或混懸液的裝量時，應先加溫搖勻，再用乾燥注射器抽盡，放冷至室溫檢視。每支注射液的裝量均不得少於其標示量。
【注射用無菌粉末的裝量差異】除另有規定外，注射用無菌粉末的裝量差異限度應符合下表規定。
━━━━━━━━━┯━━━━━━━━
檢查法取供試品5瓶（支），平均裝量│
除去標簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇│裝量差異限度
洗凈，乾燥，開啟時注意避免玻璃─────────┼────────
屑等異物落入容器中，分別迅速精0.05g以下或0.0g│±15%
密稱定,傾出內容物，容器可用水、0.05g以上至0.15g│±10%
乙醇洗凈,在適宜的條件下乾燥後，0.15g以上至0.5g│±7%
━━━━━━━━━┷━━━━━━━━
再分別精密稱定每一容器的重量，求出每瓶（支）的裝量與平均裝量。將每瓶（支）的裝量與平均裝量相比較,應符合上表的規定。如有1瓶（支）不符合，應另取10瓶(支)復試，均應符合規定。
【注射劑的澄明度】
照衛生部關於注射劑澄明度檢查的規定檢查，應符合規定。
【無菌】
照無菌檢查法項下的方法（附錄ⅩⅢB）檢查，應符合規定。
中葯注射劑研製簡況
在中葯傳統劑型中沒有注射劑這種劑型，由於注射劑具備很多獨特的優點，故在幾十年以前便有人開始研製中葯注射劑。早在30年代已研製成功「柴胡注射劑」，用於治療感冒、發熱等疾病收到了較好效果。建國後從50年代中期又進行中葯注射劑研製，到家60年代初期研製出「抗議601注射劑」、「茵梔黃注射液」、「201-2（板藍根）注射液等二十幾個品種」，大多數應用於臨床，有的已正式投產，至今仍在廣泛使用。由於質量不斷提高，療效穩定，為中葯注射劑的發展開辟了道路。
中葯注射劑在70年代是一個大發展時期，不僅科研、教學、生產單位進行研製，而且很多城鄉醫療單位亦開展了試制工作。據統計，中葯注射劑在此期間經過臨床試用。有資料報道的就有700多種，《中華人民共和國葯典》1977年版（一部）收載23種。其中質量較好療效亦可靠的有幾十種，如單方注射液有丁公藤、七葉蓮、人參、大黃、山豆根總鹼、天花粉結晶、丹參、毛冬青、漢防己總鹼、地錦草、當歸、陸英、魚腥草素、穿心蓮、夏天無、莪術油、鹿茸精等；復方注射液有生脈、當歸紅花、復方柴胡、復方板藍根、消痔靈、清開靈等，在臨床上均收到了較好的療效。有的療效顯著，已成批生產，質量穩定，滿足中醫臨床尤其是對急症治療的要求。
中葯注射劑的質量控制是一個關鍵問題，因為注射劑是採取注射給葯的途徑，不經消化管吸收而直接進入機體中，故質量控制必須嚴格。但是中葯注射劑大多數是以葯材或飲片為原料經提取精製後配製而成，客觀上存在雜質，有效物質含量差異較大，容易帶進熱原等問題，在這些方面近幾年來國內外做了不少深入研究工作，給合具體品種逐一攻關。如天花粉已提純蛋白結晶，生脈注射液、清開靈注射液等規定含量測定標准嚴格熱原檢查；大黃、白頭翁、黃苓素等注射液進行穩定性實驗等。另外，針對中葯注射劑的特點，規定了一系列的常規質檢項目與標准，使一些中葯注射劑質量已經過關。說明中葯注射劑作為中葯的一種劑型，已經基本定型，並顯示出它獨特的優點，是一種大有前途的中葯劑型。尤其在發展中醫、解決中醫急症治療等方面，將是必不可缺的一種主要劑型。不但「小針」品種要增加，而且輸液劑亦將逐步過關，進而投產滿足中醫臨床用葯的要求。

D. 注射劑的制備方法

配製原料的形式：
①以中葯中提取的單體有效成分為原料
②以中葯中提取的有效部位為原料
③中葯中提取的總提取物為原料（現狀）
（一）中葯材的預處理
葯材原料必須確定品種與來源，鑒定符合要求後，預處理（挑選、洗滌、切制、乾燥、粉碎、滅菌）。
（二）中葯注射用原液的制備
1、要求：最大限度地除去雜質，保留有效成分。
2、提取與純化路線選擇依據：
（1）根據處方組成中葯物所含成分的基本理化性質；
（2）結合中醫葯理論確定的功能主治與現代葯理研究；
（3）處方的傳統用法、劑量；
（4）製成注射劑後應用的部位與作用時間。
3、用途： 蒸餾法是制備注射用水最可靠最經典的方法。葯典要求供蒸餾法制備注射用水的水源應為純化水，故原水需經過濾、除離子等過程純化後方可使用。
注射用水的制備工藝流程：
（1）原水處理。原水通常為經過預處理的自來水，其質量應符合國家關於生活飲用水的衛生標准。原水中含有懸浮微粒、可溶性無機鹽、有機物、微生物、熱原及揮發性氣體等雜質，必須經處理成為純化水後方可作為蒸餾法制備注射用水的水源。原水處理方法有離子交換法、電滲析法和反滲透法。
①離子交換法 離子交換法處理原水是通過離子交換樹脂進行的。最常用的離子交換樹脂是732苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂和717苯乙烯強鹼性陰離子交換樹脂。一般採用陽離子樹脂床、陰離子樹脂床、混和樹脂床串聯的組合方式，在陽離子樹脂床後加一脫氣塔，除去水中二氧化碳，以減輕陰離子樹脂的負擔。此法 所得水化學純度高，比電阻可達100萬ω。cm以上，設備簡單，節約燃料和冷卻水，成本低；離子交換一段時間後樹脂老化，出水質量不合格，可用酸鹼液將樹 脂再生後繼續使用。
②電滲析法 電滲析法是依據離子在電場作用下定向遷移和交換膜的選擇透過性而除去離子的。此法不需消耗離子交換樹脂再生所用的酸和鹼，較離子交換法經濟，但製得的水純度較低，比電阻一般為5萬～10萬ω。cm；
③反滲透法 在u形管內設置一個半透膜，半透膜兩側分別放入鹽溶液和純水，純水一側的水分子通過半透膜向鹽溶液一側轉移，使鹽溶液液面升高，此為滲透過程（osmosis）。兩側液柱的高度差形成的壓力即為此鹽溶液具有的滲透壓。若在鹽溶液上施加一個大於該鹽溶液滲透壓的壓力，則鹽溶液中的水分子向 純水一側滲透，達到鹽、水分離，此為反滲透（reverse osmosis）。反滲透法純化原水一般選用的半透膜膜材為醋酸纖維膜和聚醯胺膜。
（2）蒸餾。小量生產一般用塔式蒸餾水器，主要包括蒸發鍋、隔沫裝置和冷凝器三部分。大量生產時，常用多效蒸餾水器或氣壓式蒸餾水器。制備注射用水的蒸 餾水器，應安裝有效的隔沫裝置，以確保不帶入熱原。（3）注射用水的收集與貯存。棄去初餾液，檢查合格後採用帶有無菌過濾裝置的密閉收集系統收集，在 80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下無菌狀態下貯存，並於制備12h內使用。 1、物理檢查
①外觀：安瓿的身長、身粗、絲粗、絲全長等符合規定;外觀無歪絲、歪底、色澤、麻點、砂粒、疙瘩、細縫、油污及鐵銹粉色等。
②清潔度：將潔凈烘乾的安瓿，灌入合格的注射用水，封口。經檢查合格者用121℃、30分鍾熱壓滅菌，再檢查澄明度應符合規定。
③耐熱性：將洗凈的安瓿，灌注射用水，熔封，熱壓滅菌後檢查安瓿破損率，1～2ml的安瓿不超過l%，5～20ml安瓿不超過2%.
2、化學檢查
①耐酸性：取安瓿110支，洗凈烘乾，灌入0.01mol/l鹽酸液至正常裝量，封口，剔除含玻璃屑、纖維及白點等異物的安瓿，置121℃熱壓滅菌30分鍾，取出檢查，全部安瓿均不得有易見的脫片。
②耐鹼性：取安瓿220支洗凈，烘乾，分別注入0.004%氫氧化鈉溶液至正常裝量，熔封，剔除含有玻璃屑、纖維及白點等異物的安瓿，121℃熱壓滅菌30分鍾，取出檢查，全部安瓿均不得有易見到的脫片。
③中性檢查：取安瓿11支，用煮沸過的冷蒸餾水洗凈。10支安瓿中注入甲基紅酸性溶液至正常裝量，熔封。另1支安瓿注入甲基紅酸性溶液10ml與0.1mol/l氫氧化鈉液0.1ml混合液至正常裝量，熔封。將上述10支安瓿121℃熱壓滅菌30分鍾，放冷，取出與未經熱壓的安瓿內溶液比較，其色不得相同或更深。 （1）稀配法：將原料加入所需的溶劑中一次配成注射劑所需濃度。本法適用於原料質量好，小劑量注射劑的配製。
（2）濃配法：將原料先加入部分溶劑配成濃溶液，加熱溶解過濾後，再將全部溶劑加入濾液中，使其達到規定濃度。本法適用於原料質量一般，大劑量注射劑的配製。
①配成濃溶液可用熱處理與冷藏法保證質量，亦稱變溫法，注射液中的某些高分子雜質，如樹脂、鞣質等如未除盡，在水中呈膠體狀態，不易凝聚和沉澱，但經加熱處理，煮沸30分鍾或115℃加熱15～20分鍾，能破壞其膠體狀態而使之凝聚，再在0℃～4℃冷藏24小時，又能降低其動力學穩定性，使沉澱析出，即可濾過除去雜質。
②幾種原料的性質不同，溶解要求有差異，配液時可分別溶解，在混合，最後加溶劑至全量。 濾過是保證注射液澄明的重要操作，一般分為初濾和精濾。如葯液中沉澱物較多時，特別加活性炭處理的葯液須初濾後方可精濾。以免沉澱堵塞濾孔。
常用於初濾的濾材有：濾紙、長纖維脫脂棉、綢布、絨布、尼龍布等。常用的濾器有：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、濾棒。精濾常用濾器有：垂熔玻璃漏斗、微孔濾膜及濾器等。砂濾棒適用於大生產初濾（粗濾）；垂熔玻璃濾器G3常壓過濾，G4加壓或減壓過濾，G6滅菌過濾，此類濾器可熱壓滅菌，用後要用水抽洗，並以清潔液或1%～2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理；板框壓濾機用於大生產預濾；微孔濾膜用於精濾（0.45～0.8μm）或無菌過濾（0.22～0.3μm）。濾過方式有三種：
（1）自然濾過：通常採用高位靜壓濾過裝置。該裝置適用於樓房，配液間和儲液罐在樓上，待濾葯液通過考試,大收集整理管道自然流入濾器，濾液流入樓下的貯液瓶或直接灌入容器。利用液位差形成的靜壓，促使經過濾器的濾材自然濾過。此法簡便、壓力穩定、質量好，但濾速慢。
（2）減壓濾過裝置：是在濾液貯存器上不斷抽去空氣，形成一種負壓，促使在濾器上方的葯液經濾材流入濾液貯存器內。
（3）加壓濾過裝置：系用離心泵輸送葯液通過濾器進行濾過。其特點是：壓力穩定、濾速快、質量好、產量高。由於全部裝置保持正壓，空氣中的微生物和微粒不易侵入濾過系統，同時濾層不易松動，因此濾過質量比較穩定。適用於配液、濾過、灌封在同一平面工作。
不論採用何種濾過方式和裝置，由於濾材的孔徑不可能完全一致，故最初的濾液不一定澄明，需將初濾液回濾，直至濾液澄明度完全合格後，方可正式濾過，供灌封。 （1）垂熔玻璃濾器：吸附性低，不影響葯液的pH，易清洗，但價格高，易破。3號濾器用於常壓、4號用於減壓或加壓，6號用於無菌濾過。
（2）沙濾棒：價廉易得，但易脫砂，對葯液的吸附性強，難清洗，適用於大生產中的初濾。注射劑生產中常用中號（500~300ml/min）
（3）板框式壓濾機：面積大，截留量多，可用於粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過濾，特別適用於含少量微粒的待濾液，在注射劑生產中多用於預濾，缺點是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。
（4）微孔濾膜：微孔孔徑小，截留能力強；孔徑大小均勻，無顆粒泄露；濾速快；沒有介質遷移，不影響葯液的pH；吸附性小，不影響主葯的含量；用後棄去，無污染。但易堵塞，有些濾膜化學性質不理想。 灌封包括葯液的灌注和容器的封口。灌封間是無菌制劑生產的關鍵區域，其潔凈度要求特別嚴格，應達到100級。
（一）注射液的灌裝
為了保證注射劑使用時有足夠的劑量，以補償在給葯時由於瓶壁粘附和注射器及針頭在吸液時造成的損失，安瓿中注射液的實際灌注量應等於標示量加上附加量。《中國葯典》對注射劑附加量的規定見表10－5（P259）。
灌注時要求做到：
（1）裝量准確，每次灌注前必須先校正灌注器容量，試灌若干支，按照《中國葯典》規定的「注射劑的裝量檢查法」進行檢查，符合規定後再行灌注；
（2）灌注時應注意盡量不使灌注針頭與安瓿頸內壁碰撞，以免玻屑落入安瓿；
（3）葯液不可粘附在安瓿頸壁上，以免產生焦頭或爆裂。
灌裝方法：手工灌裝與機器灌裝。
常用的灌注器有：手工豎式灌注器、手工橫式灌注器、雙針或多針灌注器、電動灌封機等。
若需充入惰性氣體以防葯液氧化時，要讓惰性氣體完全置換掉安瓿中的空氣，一般認為2次充氣比1次充氣的效果好。
（二）注射液的熔封
1、要求：安瓿的熔封應嚴密，無縫隙、不漏氣；安瓿封口應長短一致，頸端應圓整光滑，無尖銳易斷的尖頭及易破碎的球狀小泡。
2、方法：
（1）手工熔封：單火焰法與雙火焰法，屬「攔腰封口」 ，小量生產。
（2）機器熔封：多採用自動安瓿灌封機，為頂端自然熔封。但目前多採用拉封法，大量生產時，操作方便，生產效率高。
灌裝與封口時，一些主葯遇空氣易氧化的產品，要通入惰性氣體置換安瓿中的空氣。常用的有氮氣與二氧化碳。 注射劑
按分散系統，注射劑可分為四種類型：
1、溶液型注射劑對於易溶於水且在水中穩定的葯物，可製成水溶液型注射劑，如氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等。有些在水溶液中不穩定的葯物，若溶於油，可製成油溶液型注射液，如黃體酮注射液。根據分子量的大小又可將其分為低分子溶液型注射劑和高分子溶液型注射劑。
2、混懸型注射劑水難溶性葯物或注射後要求延長葯效的葯物，可製成水或油混懸液，如醋酸可的松注射液。這類注射劑一般僅供肌內注射。溶劑可以是水，也可以是油或其他非水溶劑。
3、乳劑型注射劑水不溶性液體葯物或油性液體葯物，根據醫療需要可以製成乳劑型注射劑，例如靜脈注射脂肪乳劑等。
4、注射用無菌粉末注射用無菌粉末亦稱粉針，系將供注射用的無菌粉末狀葯物裝入安瓿或其他適宜容器中，臨用前加入適當的溶劑（通常為滅菌注射用水）溶解或混懸而成的制劑。例如遇水不穩定的葯物如青黴素G的Na鹽和K鹽的無菌粉末。 中葯注射劑系指從中葯材中提取的有效成分，經採用現代科學技術和方法製成的可供注入體內包括肌肉、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌溶液，以及供臨用前配製溶液的滅菌粉末或濃縮液。
注射劑在生產與貯藏期間均應符合下列有關規定：
一、注射劑所用的溶劑包括水性溶劑、植物油及其他非水性溶劑等。最常用的水性溶劑為注射用水，亦可用氯化鈉注射液或其它適宜的水溶液。
常用的油溶劑為麻油、茶油等，除應符合各該油項下的規定(見本葯典正文)外，並應精製使符合下列規定。
(1)應無異臭、無酸敗味；除另有規定外，色澤不得深於黃色6號標准比色液，在10℃時應保持澄明。
(2)碘值為79～128；皂化值為185～200；酸值不大於0.56。
其他溶劑必須安全無害，用量應不影響療效。
二、配製注射劑時，可按葯物的性質加入適宜的附加劑。附加劑如為抑菌劑時，用量應能抑制注射液內微生物的生長。常用的抑菌劑與用量(g/ml)為0.5%苯酚，0.3%甲酚，0.5%三氯叔丁醇等。加有抑菌劑的注射液，仍應用適宜的方法滅菌。注射量超過5ml的注射液，添加的抑菌劑必須特別審慎選擇。供靜脈(除另有規定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌劑。
三、除另有規定外，容器應符合國家標准中有關葯用玻璃容器的規定。容器膠塞應符合有關規定。
四、配製注射液時，灌注的葯液必須澄明，容器應潔凈乾燥後使用。
配製注射用油溶液時，應先將精製的油在150℃乾熱滅菌1～2小時,並放冷至適宜的溫度。
除另有規定外，注射用混懸液中葯物的細度應控制在15μm以下，15～20μm（間有個別20～50μm）者不得超過10%。
供直接分裝成注射用無菌粉末的原料葯應無菌，凡用冷凍乾燥法者,其葯液應無菌,灌裝時裝量差異應控制在±4%以內。
五、注射劑在配製過程中，應嚴密防止變質與污染微生物、熱原等。已調配的葯液應在當日內完成灌封、滅菌，如不能在當日內完成，必須將葯液在不變質與不易繁殖微生物的條件下保存；供靜脈及椎管注射用的注射劑，更應嚴格控制。
六、接觸空氣易變質的葯物，在灌裝過程中，容器內應排除空氣，填充二氧化碳或氮等氣體後熔封。
七、熔封或嚴封後，可根據葯物的性質選用適宜的方法滅菌，必須保證成品無菌。
八、熔封的注射劑在滅菌時或滅菌後，應採用減壓法或其他適宜的方法進行容器檢漏。
九、注射劑應按規定的條件遮光貯藏。

E. 中葯注射劑的技術要求中對制備工藝有何要求

一、葯學研究

(一)原料

1.中葯注射劑的處方組成及用量應與國家標准一致。

2.中葯注射劑處方中的原料應為具有法定標準的有效成份、有效部位、提取物、葯材、飲片等。無法定葯品標準的原料應建立其質量標准，並附於制劑質量標准後，僅供製備該制劑用。

3.應採取有效措施保證原料質量的穩定。應固定葯材的基原、葯用部位、產地、採收期、產地加工、貯存條件等，建立相對穩定的葯材基地，並加強葯材生產全過程的質量控制，盡可能採用規范化種植(GAP)的葯材。葯材標准中包含多種基原的，應固定使用其中一種基原的葯材。無人工栽培葯材的，應明確保證野生葯材質量穩定的措施和方法。如確需固定多個基原或產地的，應提供充分的研究資料，並保證葯材質量穩定。

處方中飲片的生產企業、炮製方法和條件應固定，葯材來源及飲片質量應具有可追溯性，葯材的要求同上。

4.中葯注射劑所用原料應根據質量控制的要求，完善其質量標准，必要時增加相關質量控制項目，如指紋圖譜、浸出物檢查等，以體現原料的特點以及與制劑質量控制的相關性，保證原料的質量。

5.處方中含有批准文號管理原料的，應固定合法來源，嚴格進行供應商審計，其生產條件應符合GMP要求；應提供生產企業資質證明文件、原料執行標准、批准文號、檢驗報告、購貨發票、供貨協議等。

(二)輔料及包裝材料

1.中葯注射劑用輔料的種類及用量應與國家標准一致。包裝材料應與批準的一致。

2.注射用輔料、直接接觸葯品的包裝材料應固定生產企業，嚴格進行供應商審計，應提供生產企業資質證明文件、執行標准、檢驗報告、購貨發票、供貨協議等，進口輔料還應提供進口注冊證。

3.注射劑用輔料應符合法定葯用輔料標准(注射用)或注射用要求。應加強輔料的質量控制，保證輔料的質量穩定。必要時應進行精製，並制訂相應的質量標准。應提供詳細的精製工藝、內控標准及其依據。

4.注射劑用直接接觸葯品的包裝材料應符合相應質量標準的要求，必要時應進行相容性研究。

(三)生產工藝

1.中葯注射劑的生產工藝不得與法定質量標準的【製法】相違背。否則應提供相關的批准證明文件。

2.中葯注射劑應嚴格按工藝規程規定的工藝參數、工藝細節及相關質控要求生產，並強化物料平衡和偏差管理，保證不同批次產品質量的穩定均一。關鍵生產設備的原理及主要技術參數應固定。應提供實際現行生產工藝規程、近期連續5批產品生產記錄及檢驗報告。

3.生產工藝過程所用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等應固定來源，並符合葯用要求。用於配液的還應符合注射用要求，必要時應進行精製，並制訂相應的標准。

4.法定標准中明確規定使用吐溫-80作為增溶劑的，應規定使用劑量范圍，並進行相應研究和質量控制。

5.生產工藝過程中應對原輔料、中間體的熱原(或細菌內毒素)污染情況進行研究，根據情況設置監控點。應明確規定除熱原(或細菌內毒素)的方法及條件，如活性炭的用量、處理方法、加入時機、加熱溫度及時間等，並考察除熱原效果及對葯物成分的影響。應提供相關研究資料。

6.生產工藝過程中應對高分子雜質進行控制。如採用超濾等方法去除注射劑中的高分子雜質(包括聚合物等)的，應不影響葯品的有效成分。應明確相關方法和條件，如濾器、濾材的技術參數(包括濾材的材質、孔徑及孔徑分布、流速、壓力等)等，說明濾膜完整性測試的方法及儀器，提供超濾前後的對比研究資料。

生產工藝過程中可在不影響葯品有效成分的前提下，去除無效的已知毒性成分，並進行相應研究。

7.注射劑生產的全過程均應嚴格執行GMP相關要求，並採取措施防止細菌污染，對原輔料、中間體的微生物負荷進行有效控制。應採用可靠的滅菌方法和條件，保證制劑的無菌保證水平符合要求(小容量注射劑及粉針劑的微生物存活概率不得高於10-3；大容量注射劑的微生物存活概率不得高於10-6)，並提供充分的滅菌工藝驗證資料。

(四)質量研究

注射劑的質量研究是指根據工藝、質量標准和穩定性研究的需要而進行的基礎研究。

1.質量研究包含文獻研究、化學成份研究、定性定量分析方法研究、生物學質控方法的研究等。

2.注射劑中所含成份應基本清楚。應對注射劑總固體中所含成份進行系統的化學研究。有效成份製成的注射劑，其單一成份的含量應不少於90%，多成份製成的注射劑結構明確成份的含量因品種而異，同品種中應以質量控制水平較好的作為評價依據。

3.應結合產品的安全性、有效性及均一性，進行相關質控方法的研究。

(五)質量標准

應根據注射劑質量控制的需要，結合質量研究情況，建立合理的檢測項目和檢測方法，完善和提高質量標准。

1.質控項目的設置應考慮到注射給葯以及中葯注射劑自身的特點，並能全面地、靈敏地反映葯品質量的變化情況。

以葯材或飲片投料的，為保證質量穩定，應制訂中間體的質量標准。質控項目至少應包括性狀、浸出物或總固體、專屬性鑒別和含量測定、指紋圖譜、微生物等指標。

2.質量標准所用方法應具有充分的科學性和可行性，並經過方法學的驗證，符合相應的要求。

3.製法項應明確各工藝步驟及技術參數，明確所用輔料的種類、規格及用量等。

4.檢查項除應符合《中國葯典》一部附錄制劑通則「注射劑」項下要求外，還應符合「中葯注射劑安全性檢查指導原則」所規定的項目，此外，有效成份注射劑應對主成份以外的其他成份的種類及含量進行必要的限量檢查。

對於具體品種的工藝條件下可能存在、而質量研究中未檢出的大類成份，應建立排除性檢查方法。揮發性成份製成的制劑，應採用揮發性成份總量替代總固體檢查。必要時，應建立高分子量物質檢查項。

5.原料(葯材、飲片、提取物、有效部位等)、中間體、制劑均應分別研究建立指紋圖譜。還應進行原料、中間體、制劑指紋圖譜的相關性研究。指紋圖譜的研究應全面反映注射劑所含成份的信息。注射劑中含有的大類成分，一般都應在指紋圖譜中得到體現，必要時應建立多張指紋圖譜，以適應檢測不同大類成分的需要。經質量研究明確結構的成份，應當在指紋圖譜中得到體現，一般不低於已明確成份的90%，對於不能體現的成份應有充分合理的理由。指紋圖譜的評價可採用相對峰面積、相對保留時間、非共有峰面積或者相似度等指標進行評價。同時，也可根據產品特點增加特徵峰比例等指標及指紋特徵描述，並規定非共有峰數及相對峰面積。指紋圖譜的評價還可選用對照提取物對照的方法。

6.有效成份製成的注射劑，主葯成份含量應不少於90%。多成份製成的注射劑結構明確成份的含量因品種而異，同品種中應以質量控制水平較好的作為評價依據。

多成份製成的注射劑應分別採用專屬性的方法(如HPLC和/或GC等定量方法)測定各主要結構類型成份中至少一種代表性成份的含量，還應建立與安全性相關成份的含量測定或限量檢查方法，如毒性成份、致敏性成份等。處方葯味中含有單一已上市注射劑成份的，應建立其含量測定方法。含量測定項應確定合理的含量限度范圍(上下限)。

(六)穩定性研究

1.注射劑的穩定性研究應根據處方、工藝及其所含成份的理化性質、葯品的特點和質量控制的要求等選擇能靈敏反映葯品穩定性的指標進行研究。

2.應對中葯注射劑生產涉及的葯材、提取物、中間體等進行穩定性考察，規定貯存條件及貯藏時間。應提供上市後產品留樣穩定性考察及回顧性分析研究資料。

3.給葯時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的，應對稀釋液種類、濃度及與臨床常用葯品的配伍穩定性進行研究。

二、非臨床安全性研究

1.對於在臨床使用中已發現安全性風險信號的，須有針對性的進行非臨床安全性研究，並注意研究方法的設計。

2.中葯注射劑如果沒有充分、規范的臨床安全性數據支持，應進行一般葯理學試驗、急性毒性試驗、長期毒性試驗、制劑安全性試驗、遺傳毒性試驗。根據遺傳毒性試驗結果考慮是否進行生殖毒性試驗、致癌試驗。

3.長期毒性試驗應採用嚙齒類和非嚙類兩種動物。2005年7月1日以後進行的急性毒性試驗應採用嚙齒類和非嚙類兩種動物。

4.制劑安全性試驗主要包括刺激性、過敏性、溶血性試驗。過敏性試驗至少應進行全身主動過敏試驗和被動皮膚過敏試驗。刺激性試驗、溶血性試驗應根據臨床使用的需要，對稀釋溶液的種類、給葯濃度、給葯速度進行考察，並提供三批樣品相關研究資料。

5.如注射劑所用輔料用量超過常規用量，應提供非臨床安全性試驗資料或文獻資料。如使用了未經國家食品葯品監督管理局按注射途徑批准生產或進口的輔料，應提供可用於注射給葯途徑的依據，必要時提供相關的非臨床安全性試驗資料或文獻資料。

三、臨床研究

對中葯注射劑臨床安全性、有效性的研究和評價應基於葯品說明書功能主治范圍。說明書中的功能主治、給葯途徑和用法用量等都應有充分的臨床試驗數據支持。

中葯注射劑在上市前應完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，對已經完成上述研究的應按《中葯、天然葯物注射劑基本技術要求》提供相應的臨床研究總結資料。上市後已按法規要求正在進行或已經完成Ⅳ期臨床試驗的，應提供相應的臨床研究總結資料。未進行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗的，應進行上市後臨床研究。

(一)以安全性評價為主要目的的臨床研究主要考察廣泛使用條件下葯品的安全性，主要研究不良反應情況(包括不良反應類型、不良反應發生率、不良反應影響因素等)及對特殊人群的影響。不良反應影響因素主要研究稀釋溶液的種類、葯液配製後的存放時間、給葯濃度、給葯速度、與臨床常用葯品的配伍禁忌。

以安全性評價為目的的臨床研究可採用觀察性或實驗性多種葯物流行病學設計方法。可採用主動監測研究方法，並結合自發報告系統數據和文獻研究數據進行研究。主動監測為非干預性、觀察性研究，對一定時間、一定范圍內收集的病例進行回顧性研究，或根據需要進行前瞻性監測研究，獲取與安全性相關的監測信息。為達到研究目的，主動監測應遵循葯物流行病學的研究方法，並且需要足夠的樣本量。對於每個特定目的，其樣本量也應符合統計學要求。

對於在非臨床安全性研究中和臨床使用或監測中已經發現安全性風險信號的，應結合研究目的有針對性的開展干預性的臨床試驗。

對上市後葯品臨床研究要充分考慮研究的目的、設計、實施、數據管理、統計分析、結果報告、質量控制等方面因素，以便判定證據是否充分、證據是否支持研究結論。

(二)以有效性為主要目的的臨床研究應結合臨床研究的目的進行設計和研究。臨床有效性研究一般應為隨機盲法對照試驗，臨床研究需符合《葯物臨床試驗質量管理規范》。

1.單純證明已上市中葯注射劑的有效性為目的的臨床研究，在符合倫理學的前提下，應盡量採用注射給葯途徑的安慰劑作為對照研究。根據已上市品種適應症的情況，合理選擇驗證的適應症，每個適應症單獨進行臨床研究，病例數需符合統計學要求。臨床研究結果主要療效指標需優於安慰劑，且具有臨床價值。

2.對已上市同類注射劑進行比較的臨床研究：相同給葯途徑、相同適應症的已上市注射劑，相互對照，臨床試驗目的是證明該注射劑與同類注射劑比較在有效性或安全性方面的優勢與特色，病例數需符合統計學要求，主要療效指標需優於對照葯。
(三)臨床研究與葯品說明書

葯品說明書的內容應符合《葯品說明書和標簽管理規定》(局令第24號)的要求，並應有研究數據的支持，特別是臨床研究數據，葯品說明書中功能主治、用法用量等項內容應與國家批準的葯品說明書一致。除增加安全性信息外，變更功能主治、用法用量等項內容應提供批准證明文件。

1.功能主治：應有充分的數據支持。

2.用法用量：應詳細描述臨床應用前葯物的配製、稀釋的方法、稀釋的溶液、稀釋的濃度，葯液配製後的存放時間、使用前需要對葯物性狀的觀察，滴注的速度、每次用葯的間隔時間，必要時應提供研究和文獻資料。

3.不良反應：應說明產品上市後安全性研究中涉及關聯性評價為「可能」、「很可能」、「肯定」的全部不良反應，並註明十分常見、常見、偶見、罕見的不良反應發生率，不良反應類型，不良反應的嚴重程度和轉歸。應特別注重對過敏反應以及臟器損害情況的研究。

4.禁忌：應說明由於安全性原因不能使用的人群，配伍禁忌。

5.注意事項：應說明給葯方式、合並用葯對過敏反應的影響、不適宜人群、救治方法等。

6.葯物相互作用：應說明可影響中葯注射劑安全性和有效性的葯物或食物配伍信息。重點觀察與臨床常用葯品配伍禁忌。

7.兒童用葯：應說明兒童用葯的安全性信息及注意事項，並提供相應的研究資料或文獻資料。如果不能提供此方面的資料，說明書應闡明尚未有兒童使用的臨床研究資料。

8.孕婦及哺乳期婦女用葯：應說明孕婦及哺乳期婦女用葯的安全性信息及注意事項，並提供相應的研究資料或文獻資料。如果不能提供此方面的資料，說明書應闡明尚未有孕婦及哺乳期婦女使用的臨床研究資料。

9.老年患者用葯：應說明老年患者用葯的安全性信息及注意事項，並提供相應的研究資料或文獻資料。如果不能提供此方面的資料，說明書應闡明尚未有老年患者使用的臨床研究資料。

四、企業對葯品風險的控制能力

在上述工作的基礎上，應主動跟蹤葯品上市後的安全性信息，按照《葯品不良反應報告和監測管理辦法》的要求主動開展監測工作，制定《風險管理計劃》，提供可行有效的風險控制措施。有關要求如下：

1.應主動收集報告。應根據銷售范圍確定主動收集報告的對象，並主動收集用葯信息。

2.應輔導醫生根據說明書內容正確使用葯品，並告知患者用葯的風險。

3.應建立嚴重不良事件及群體不良事件處理程序。建立有效的工作機制及時獲知、報告及處理嚴重不良事件及群體不良事件。告知用葯單位在使用前應制定有效的搶救預案。

4.可疑即報及定期報告。出現任何用葯後的安全性信息都要本著可疑即報的原則進行報告，嚴重事件及群體事件要立即報告。

5.及時分析評價不良事件，開展相關研究。及時分析不良事件與葯品的相關性及成因，控制風險相對應的因素。繼續開展相關安全性研究，包括文獻研究、試驗研究、上市後研究等。根據研究評價結果採取必要的風險控制措施。

6.應建立有效的專項組織機構，保障監測工作順利開展。專項組織機構應落實工作負責人及具體實施人員，建立相關工作制度，形成常規工作態勢。告知用葯單位、營銷單位、監管部門專項組織機構涉及人員的聯系方式。

五、企業對本品的研究綜述

應說明本品葯學研究、非臨床研究、臨床研究、上市後監測情況、文獻研究情況，並對其安全性、有效性和質量可控性進行總體評價。

F. 思考中葯注射劑安全性醫院集中監測研究倫理學相關問題論文

思考中葯注射劑安全性醫院集中監測研究倫理學相關問題論文

無論是在學習還是在工作中，大家都有寫論文的經歷，對論文很是熟悉吧，論文是描述學術研究成果進行學術交流的一種工具。相信寫論文是一個讓許多人都頭痛的問題，下面是我整理的思考中葯注射劑安全性醫院集中監測研究倫理學相關問題論文，供大家參考借鑒，希望可以幫助到有需要的朋友。

隨著中葯注射劑使用頻率日益增加，中葯注射劑不良事件報告不斷出現，其安全性問題受到廣泛關注。2009年，國家食品葯品監督管理局發布的《中葯注射劑安全性再評價基本技術要求》指出：企業對葯品風險的控制能力，應主動跟蹤葯品上市後的安全性信息，按照《葯品不良反應報告和監測管理辦法》的要求主動開展監測工作，制定《風險管理計劃》，提供可行有效的風險控制措施。葯物臨床安全性監測分為被動監測與主動監測2種類型，醫院集中監測屬於主動監測的一種方法。與病歷回顧法、文獻研究法、自發呈報法相比較，該方法是短時間內較全面認識中葯注射劑安全性的較理想方法，可在「真實世界」條件下，前瞻、客觀、定量分析中葯注射劑不良事件/ 反應(ADE/ADR)發生情況。開展醫院集中監測研究，分析中葯注射劑安全性風險、分析相關危險因素，認識不良反應和禁忌症，是完善說明書的重要依據，可促進中葯注射劑的合理使用，保障患者的用葯安全。近年來，中葯注射劑安全性集中監測研究陸續開展，本文結合前期工作的經驗和問題，探討中葯注射劑安全性集中監測研究的倫理學設計相關問題。

1 臨床研究的基本倫理要求

保障受試者權益是醫學倫理的基本要求，也是開展葯物臨床試驗的首要前提。受試者的權益包括知情同意權、生命健康權、自主參與權、醫療信息獲得權、隱私權、補償權和要求賠償權等。從國際頒布《紐倫堡法典》、《赫爾辛基宣言》、《涉及人的生物醫學研究的國際倫理准則》、《臨床試驗管理規范指導原則》，到中國的《葯品臨床試驗管理規范》、《涉及人體的生物醫學研究倫理審查辦法(試行)》等一系列倫理規范和法律條例的出台，均對受試者權益的保護起到了重要作用。中葯注射劑安全性醫院集中監測的對象為住院或者門診使用中葯注射劑的患者，在開展臨床試驗前需申請醫學倫理審查，以審查其科學價值和倫理的可接受性。

2 中葯注射劑安全性醫院集中監測文獻中的倫理問題

為了解目前醫院安全性集中監測研究的倫理要求執行情況，我們檢索了中國知網(cnki.net)，以「注射劑」、「注射液」、「粉針」、「針劑」和「集中監測」為主題詞進行檢索，納入大樣本(樣本例數> 1000例)、多中心(中心數>1)的研究。截止到2016年7月，共檢索到文獻82 篇，排除學位論文和報紙，剩餘文獻58篇，通過進一步閱讀題目、摘要及全文，排除非中葯注射劑3篇，排除非集中監測研究和回顧性研究32篇，排除相同試驗研究4篇，排除單中心研究8篇，最終有11個研究納入分析。

最終納入分析的11篇文獻中，共涉及到10個常見中葯注射劑品種。監測例數1 萬例以上的有6個研究，3萬例以上的有3個研究;大樣本的研究集中在2015-2016年發表，平均監測周期是23個月。研究結果報告不良反應發生率0.06%-1.19%，基本屬於罕見或偶見。但不同研究得出的數據差異較大，如4個研究不良反應發生率在0.1%以下，4個研究不良反應發生率在0.5%以下，而1個研究不良反應發生率達到1.19%。

在這些文獻報道中，說明有臨床試驗注冊的僅有1篇;說明通過醫院倫理審查的有2篇，但未說明具體各個醫院的倫理審查情況;提到簽署知情同意的文獻有2篇，其餘文獻均未報告倫理審查、知情同意和試驗注冊相關信息。由此可見，中葯注射劑安全性集中監測研究的倫理學相關問題還缺乏足夠重視和相應的操作規范。

3 中葯注射劑安全性集中監測研究的特點

中葯注射劑安全性集中監測研究與傳統新葯研究相比較，兩者在研究對象、干預措施、對照方法、臨床檢查項目、結局指標等方面均有明顯不同。中葯注射劑安全性集中監測屬於觀察性研究，主要是對一定時間內患者應用某一品種的總體情況進行記錄，並不幹預臨床診療行為，也不要求患者隨訪。因此，安全性集中監測研究僅僅是觀察記錄，不會對患者帶來新的風險，也不增加患者的負擔。因此，需要考慮的`醫學倫理學相關內容較臨床試驗研究要少得多，審查也相對容易。值得一提的是，如果項目研究方案規定需要隨訪受試者是否出現安全性問題，可能會增加患者的時間負擔。

中葯注射劑安全性集中監測研究並不幹預患者治療，但為了分析不良事件及危險因素，仍需要採集患者的一些基本信息，包括人口學資料、既往史、家族史、過敏史、合並用葯情況等，以做出不良反應是否與觀察葯物有因果關系的判定。這些資料可以通過對接醫院HIS(Hospital Information System)、LIS(Laboratory Information Management System)系統，或者通過醫院、門診病歷來獲得。這些信息的獲取均涉及患者的隱私保護問題。

安全性集中監測通常不需要附加醫學檢查指標，以醫護人員臨床診療記錄和患者反饋信息為主，結合臨床實踐中的檢測指標，發現使用注射劑過程中出現的不良事件，並結合相關因素分析，判斷不良事件發生情況及危險因素，並確定葯品不良反應發生的可能原因。一般不會增加患者診療過程的負擔。如果要分析個體差異，可能需要附加血液樣本分析，這也就涉及到受試者權益保護問題。因此，中葯注射劑安全性監測研究需要進行倫理審查，但由於新葯臨床試驗研究有所區別，考察的側重點也有不同。

4 倫理要求執行的要點與建議

基於對中葯注射劑安全性集中監測文獻的倫理情況及中葯注射劑安全性集中監測研究特點的分析，我們對中葯注射劑安全性集中監測研究的倫理學相關內容提出以下建議。

4.1 方案審查要求及內容

雖然中葯注射劑安全性集中監測研究並不幹預臨床診療行為，但涉及到患者的基本信息和相關隱私問題，有些研究還會要求增加檢查項目。因此，注射劑安全性集中監測研究方案需要通過倫理委員會的審查。由於集中監測研究涉及的樣本量大、參加醫院多，如果每個參加單位都過一遍倫理審查，將增加醫院的負擔，也浪費研究時間。因此，建議由具有新葯臨床研究經驗的牽頭單位對研究方案進行倫理審查，其他參加醫院備案，不必每個單位都開倫理審查會議。需要注意的是，由於目前不同單位的倫理審查水平參差不一，一個中心是否能代替其他中心的倫理審查要根據具體的情況而定。

中葯注射劑安全性集中監測倫理審查的內容與葯物臨床試驗也不相同，主要關注5個方面的內容：①患者隱私信息的保護問題;②是否額外增加患者負擔，如附加檢查、隨訪等;③研究方案是否提示了中葯注射劑合理使用的辦法及注意事項(從受試者保護角度，應該在方案中對中葯注射劑合理使用的相關問題進行提示);④是否需要簽署知情同意書;⑤研究注冊情況。

4.2 知情同意書的簽署問題

由於安全性集中監測研究納入的樣本量大，通常1-3萬例，如果每個患者都簽署知情同意書，勢必增加研究難度，也有可能增加患者疑慮或擔心，可能影響結果的真實性。因為研究方案已經有倫理審查的批准，不幹預臨床診療過程，患者的隱私及相關權益將得到保障。根據《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法(試行)》規定(第十條)，倫理委員會可以根據研究人員的請求，批准免除知情同意程序。因此，如果研究不附加檢查內容，不額外增加患者的負擔，不公開患者的個人信息，建議免簽知情同意書。如果涉及到抽血或增加其他檢查，或者對個別特殊病例進行分析報道，或者要求患者隨訪等情況，需要讓患者簽署知情同意書。

4.3 研究方案注冊

《赫爾辛基宣言》明確要求：「每個臨床試驗必須在招募第一例受試者前在公開可及的資料庫中注冊」。為了增加安全性集中監測研究的透明度，促進研究過程管理的質量提升，推進研究方案的科學性，維護公眾知情權並促進信息共享，此類研究也應該在啟動前將研究方案注冊並公開。目前的臨床研究注冊庫主要是適用於臨床試驗性研究，如WHO臨床試驗注冊平台和FDA臨床試驗注冊平台等。這些平台注冊內容主要用於有對照的臨床試驗研究，內容比較全面，要求也比較多。為了推進安全性研究的試驗注冊，需要專門的注冊平台。目前，天津中醫葯大學臨床評價研究所已經搭建了中葯安全性研究注冊平台，可供此類研究注冊使用*。

4.4 數據統計與報告階段

中葯注射劑安全性集中監測進行中，重點需要對患者的個人生活隱私以及疾病診療相關信息等隱私進行相應的保護。包括在臨床診療中收集到的資料，病案室查閱的資料，實驗室指標的復印件等。需要研究者及相關各方簽署保密協議，要求在數據統計與報告過程中保護患者隱私，可通過軟體編碼代替個人信息並進行加密。

5 討論

倫理審查和知情同意的根本目的是維護受試者的權益，倫理審查是審查方案是否符合科學性和倫理原則要求、研究者是否有足夠資質開展研究、相關設備條件是否符合試驗要求等一系列研究關鍵環節的重要手段。知情同意是在受試者得到完全告知、充分理解的基礎上，沒有受到強迫、不正當影響或勸誘、或脅迫的情況下，自主做出是否參與試驗的決定，知情同意是一個過程，以受試者簽署同意書為結束，但不能將知情同意歸結為獲得同意書。臨床試驗注冊是保證臨床試驗的透明度、知曉度，避免不必要的重復研究，保證數據資料真實、客觀、准確，減少或避免發表偏倚和選擇性報告的重要方法。這些方面是研究的關鍵環節，然而，目前研究對於倫理學相關問題重視不夠，也缺乏相應的規范和要求。有學者對2010年中文期刊發表的穩定型心絞痛的隨機對照試驗的觀察發現，倫理審查，臨床試驗注冊以及知情同意在此類研究中並沒有得到很好的實施和報告，提示臨床研究對於倫理規范的重視度不夠。安全性評價研究也不例外，通過我們以上的檢索發現，文獻報道過程中，僅有寥寥幾篇報道了知情同意、倫理審查、臨床試驗注冊的內容。中葯注射劑安全性集中監測研究涉及到的數據樣本量非常大，需要對這些內容進行充分考量，重視倫理學要求的執行，本文提出的建議供同類研究參考，也希望在今後研究的實施過程中，不斷完善相關研究，形成共識，更好保護受試者權益，也有利於提高研究的質量。

G. 中葯臨床葯學工作研究

中葯臨床葯學工作研究

中葯臨床葯學工作不能完全套用西葯臨床葯學的模式，因為中醫辨證有寒熱虛實，中葯有四氣五味，治病要辨證施治，中醫葯是具有自己獨特理論體系的。下面是我為您搜集整理的中葯臨床葯學工作研究論文，希望能對您有所幫助。

摘要： 我國絕大多數地區的三甲醫院已普遍開展臨床葯學工作。作為擁有我國獨特資源優勢的中葯也逐漸進入臨床葯學人員的視線，但在中葯臨床葯學開展過程中難免存在一些問題。本文從問題出發，分析當前中葯臨床葯學存在的不足，對中葯臨床葯學的發展提出自己的觀點，並提出相應對策，為開展中葯臨床葯學工作提供參考與借鑒。

關鍵詞： 中葯;臨床葯學;合理用葯

臨床葯學(Clinical Pharmacy) 的主要任務是保證病人用葯安全、經濟、有效，其核心是指導臨床合理用葯。自20世紀80年代以來，通過我國醫葯工作者的不斷探索和努力，當前我國絕大多數地區的三甲醫院已普遍開展臨床葯學工作。我國臨床葯學研究的內容主要以有關血葯濃度監測、抗菌葯物合理應用等的西葯臨床葯學為主，但對於具有悠久歷史傳統和我國獨特資源優勢的中醫葯的重視還不夠，開展中葯臨床葯學的規范標准及方法存在一定缺陷[1]。

當前，中葯臨床葯學工作主要從以下兩方面展開：一是對傳統中醫葯理論(如中葯的性、味、歸經、配伍等理論)，採用現代科技手段對其進行的再研究;二是在傳統中醫葯理論的指導下，採用先進的技術和方法(如新制劑的研究、葯代動力學研究等)來研究中葯[2]。但相比西葯的臨床葯學工作，中葯臨床葯學工作的開展更復雜，更有挑戰性[3]，由此中葯臨床葯學在開展過程中不免存在一些問題。

1 中葯臨床葯學工作存在的問題

1.1 相關法規不完善

盡管我國衛生部在2002年頒布了《醫療機構葯事管理暫行規定》，但其對臨床葯師的義務和責任規定的不夠明確，在實際工作中難以操作。加之臨床葯師工作形勢和內容也無標准化規范，使得介入臨床用葯工作的途徑比較模糊，只能在《執業醫師法》、《葯品管理法》中的法規許可范圍內工作，無處方權及修改處方權，臨床葯師工作時難以擺正自身位置，導致臨床葯學的實施難以踐行。

1.2 人才培養工作不到位

由於中葯必須在中醫理論指導下用葯，中醫師豐富的臨床經驗又是目前臨床中葯師最為缺乏的，加上中醫強調個體化用葯方案，這些又增加了開展中葯臨床葯學工作的難度，很大程度上局限了中葯師的作用。雖然我國已經在大部分中醫葯院校成立了有關中葯臨床葯學的重點學科，也出現了一批優秀的學科帶頭人，但這些中葯臨床葯學的人才培養工作才剛剛起步，必然會存在一些問題，比如學制不夠長，難以安排醫學基礎和臨床課程，缺少像西葯臨床葯師那樣的培訓基地，臨床實踐能力培養較缺乏等等。

中葯臨床葯學人才培養工作的不足使得葯學專業人員的整體素質有待提高，尤其是基層醫院的中葯從業人員普遍存在第一學歷和職稱結構偏低，知識面較窄、知識運用率不高，專業知識老化等問題，專業人數和人才水平遠遠不能滿足中葯臨床葯學服務的實際工作需要，中葯臨床葯學人員如不努力進行自我強化訓練學習，並由有關職能部門和醫院從組織、經費上予以重點保證，難以造就高水平臨床中葯學人才。

1.3 中葯安全性認識不足

目前中葯應用情況較為混亂，不僅多種中葯同服、中葯與西葯同服現象非常普遍。

首先，對中葯注射劑的不良反應監測存在不足。本來中葯的成分有很多還不明確，在注射劑使用過程中應注意在連續用葯時中間追加間隔液，但由於中葯注射劑的監管力度不夠強，在臨床實際使用時大部分都沒有做到這一點。

其次，當前中葯葯代動力學研究大多是為了新葯的開發而開展的，且大多是在動物體內進行的.，對人體的臨床葯代動力學研究及真正為臨床開展用葯監測的研究目前還很少，限制了進一步促進中葯臨床葯學的展開。

再次，全國各地醫院開展中成葯的處方點評工作不太多，對中葯與中成葯的合理應用難以把握，在“中葯安全無毒”的錯誤思想影響下，中葯及中成葯超劑量、超時間使用的現象也時有發生，這歸咎於我國對中成葯和中葯安全性在的認識不足。

2 發展中葯臨床葯學的對策

2.1 重視和遵循中醫葯的獨特理論

中葯臨床葯學工作不能完全套用西葯臨床葯學的模式，因為中醫辨證有寒熱虛實，中葯有四氣五味，治病要辨證施治，中醫葯是具有自己獨特理論體系的，所以要想促進中葯臨床葯學的發展，就必須依據中醫葯理論，發揮中醫葯的特點。採用現代方法對傳統中醫葯理論進行研究時要注意應採用不同方法多方面進行考察，多學科聯合進行研究。

由於中葯的有效成分比較復雜，質量標準的制訂仍不完善，所以一定要提高對中葯不良反應的認識，加強監管，尤其是對中葯注射劑和中葯傳統劑型改造的新劑型[4]。降低中葯用葯風險，規范臨床使用，遵循中葯配伍禁忌。

2.2 中葯臨床葯學人員應積極參與臨床

為促進中葯飲片、中成葯和中葯注射液的合理使用，中葯臨床葯學人員需要下臨床參與臨床活動，這也是臨床葯學工作的核心內容，可採用定期跟隨科室主任、主管醫生一起查房會診、共同參與病例討論、及時提供葯學信息咨詢和不良反應報告信息服務等方式開展中葯臨床葯學活動。此外，中葯臨床葯師還應加強與患者的溝通， 建立良好的醫、患信任與協作關系，對不合理用葯及時提出自己的見解，改變每天按方抓葯、只以葯物為中心的觀念和現象，不斷提高臨床葯師自身的專業價值。

2.3 加強人才培養

在中葯臨床葯學人才培養方面，中醫葯院校首先應承擔基礎人才的培養重任，應廣泛開設中葯臨床葯學專業。專業課設置上，在本科的前兩年重點學習葯學專業的基礎課，在後兩年就相對削減現有的化學課程，加強中醫學、中醫臨床學等學科知識的學習。同時還要加強畢業後醫學教育和繼續醫學教育工作，從力所能及的培訓和教育入手，如培訓班、函授班等方式，多層面加大臨床中葯師培訓力度，盡快提高現有中葯臨床葯學人員的專業技術水平，以適應臨床的需求。

3 結語

臨床葯學是葯學發展的方向，而中葯臨床葯學也逐漸會成為中葯學的一項重點工作。中葯是具有中國特色的醫葯衛生事業，所以無論是大型醫院還是基層醫院，都應重視中葯臨床葯學的展開，注重中葯的合理應用，發揮我國的傳統醫葯的優勢。

參考文獻

1 陳茂華,陳仁美,談發明. 中醫院開展臨床葯學工作特殊性的思考.中國執業葯師,2011,8(9):42-43.

2 王麗霞,牟稷征,陸麗珠.中葯臨床葯學研究現狀及所面臨的問題.中國葯房,2001,12(9):570-572.

3 吳劍宏,陳幸誼.探討開展中葯臨床葯學模式.中國醫葯導報,2011,8(10):139-142.

4 吳淑站.中醫院開展中葯臨床葯學工作存在的問題及對策.中國中醫葯信息雜志,2008,15(2):108-109.