常用的臨床研究方法

A. 健康管理｜流行病學的基礎知識（4）常用的研究方法

（一）現況調查

現況調查屬於描述性流行病學研究方法之一。是指在某一人群中應用普查或抽樣調查的方法，收集特定時間內有關變數疾病或健康狀況的資，一描述目前疾病或健康狀況的分布，以及某因素與疾病的關聯。

描述性流行病學研究是指利用已有的資料或特殊調查的資料（包括實驗室檢查結果），描述疾病或健康狀況在不同時間，地點和人群中的分布特徵，為進一步開展分析流行病學研究，提供病因或流行因素的線索。

現況調查，從時間上說，是在特定時間點進行的，即在某一時點或在短時間內完成，這個時間點猶如一個斷面，故又稱之為橫斷面研究。

目的：

描述疾病或健康狀況的分布。

發現病因線索。

適用於疾病的二級預防。

評價疾病的防治效果。

疾病監測。等，其他。

方法有普查和抽樣調查兩種。

（二）隊列研究

探討疾病的病因是醫學研究的重要任務之一。而現況研究由於其因與果同時存在，所以其在病因研究中的作用有限。

而分析性流行病學，方法則更常用於驗證病因假設，最常見的兩類為隊列研究和病例對照研究。

對內研究也叫群組研究。是將特定的人群按其是否暴露於某因素或按不同暴露水平分為n個群組或隊列，追蹤觀察一定時間，比較兩組和各組發病率或死亡率的差異，以檢驗該因素與某疾病有無因果聯系及聯系強度大小的一種觀察性研究方法。

類型有

前瞻性隊列研究，研究對象的確定與分組有研究開始時是否暴露來決定研究結局需隨訪觀察一段時間才能得到。

歷史性隊列研究，研究工作跟現在開始，而研究對象是過去某個時間進入隊列的。

雙向性隊列研究，該方法是以上兩個方法的結合。根據歷史檔案確定暴露與否，隨訪至將來的某個時間確定結局，故又稱混合性隊列研究。

（三）病例對照研究

隊列研究的結果可靠，科學性強，然而耗時和花費比較大。病例對照研究，省時省力，故應用更為廣泛。

病例對照研究為選擇一組換鎖，研究疾病的患者與一組無此病的對照組，調查其發病前對某個因素的暴露狀況，比較兩組中暴露率和暴露水平的差異，以研究該疾病與這個因素的關系。

（四）實驗性研究

實驗性研究的基本性質是研究者在一定程度上掌握著實驗的條件，主動給予研究對象某種干預措施。所以又稱之為干預研究。

其主要研究類型有臨床試驗，現場試驗，社區試驗和類實驗等。

（五）診斷試驗的評價研究。

診斷試驗是對疾病進行診斷的試驗方法。

它包括各種實驗室檢查病史，體檢所獲得的臨床資料，x線超聲診斷等各種公認的診斷標准，並且利用這些資料和技術標准，對疾病和健康的狀況得出確切的結論。

（六）篩檢試驗的評價研究。

篩檢試驗通過快速的檢驗，檢查或其他措施，將可能有病，但表面上健康的人，同那些可能無病的人區分開來。

篩檢試驗不是診斷試驗，僅是一種初步檢查，對篩檢試驗陽性者或可疑陽性者必須進行進一步的確診，以便對確診患者採取必要的措施。

篩檢試驗或篩檢方法，應當簡單易行，敏感，廉價和有效，且要應用廣泛。

B. 臨床研究分類：前瞻性/隊列/病例對照研究

前瞻性的研究(prospective study)是以現在為起點追蹤到將來的研究方法，可彌補回顧性研究的缺陷。 例如臨床心理學實驗中，對一批A型行為類型者使用自我行為管理策略指導，並追蹤此後整個行為干預策略實施過程中被A型行為的改變情況，從而證明這種治療技術的實際效果。

是將某一特定人群來源的研究對象，根據現在或者過去是否暴露於某危險因素或其暴露程度，形成不同的亞組，研究者不對觀察人群的暴露因素進行任何控制或干預，隨訪一段時間後，觀察各個亞組結局的差異，從而分析暴露因素與結局之間的因果關聯。 屬於觀察性研究的范疇。 常用於病因研究、治療性研究、預後研究等

病例對照研究是以確診的患有某特定疾病的病人作為病例，以不患有該病但具有可比性的個體作為對照，通過詢問，實驗室檢查或復查病史，搜集既往各種可能的危險因素的暴露史，測量並比較病例組與對照組中各因素的暴露比例，經統計學檢驗，若兩組差別有意義，則可認為因素與疾病之間存在著統計學上的關聯。

隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）是一種對醫療衛生服務中的某種療法或葯物的效果進行檢測的手段，特別常用於醫學，生物學，農學。 隨機對照試驗的基本方法是，將研究對象隨機分組，對不同組實施不同的干預，以對照效果的不同。

C. 臨床檢驗的研究方法

臨床檢驗主要是運用物理學、化學和生物學等的實驗方法對各種標本（包括血液和其他體液標本、分泌物標本、排泄物標本以及組織標本等）進行定性或定量分析，以獲得反映機體功能狀態、病理變化或病因等的客觀資料。
臨床檢驗應提供有臨床價值的並且盡可能准確的結果，以使臨床醫生能對病人的疾病作出正確的診斷和及時的治療，並為觀察療效、推測預後以及疾病的預防等提供有關信息。同時，還應為臨床提供必要的咨詢，正確解釋檢測結果並最大限度地利用各種信息。欲達到此目的，除了檢驗人員應具有良好的素質之外，臨床檢驗所採用的分析方法和檢驗儀器也很重要，包括按分析檢測要求選用適當的標本，正確地分離和保存標本，選用合乎要求的各種器具，應用符合分析檢測要求的試劑，採用質量和性能可靠的分析方法和檢測設備，適當的檢測速度以及科學、准確地理解和解釋檢驗結果等。當然，嚴格和有效的實驗室質量管理體系是必不可少的。近幾十年來，有關基礎科學飛速發展，新的分析檢測的方法和儀器不斷涌現，大大推動了臨床檢驗的發展，使臨床檢驗在疾病的預防、診斷和治療中發揮著越來越大的作用。

D. 臨床流行病學主要研究方法有哪些

分析流行病學主要有病例對照研究和隊列研究兩種方法,目的都是檢驗病因假設。

E. 臨床最廣泛應用的病理學研究方法是

A.活檢
理由：
用局部切除、鉗取、穿刺針吸以及搔刮、摘除等手術方法，由患者活體採取病變組織進行病理檢查，以確定診斷，稱為活體組織檢查（biopsy），簡稱活檢。
這是被廣泛採用的檢查診斷方法。這種方法的優點在於組織新鮮，能基本保持病變的真像，有利於進行組織學、組織化學、細胞化學及超微結構和組織培養等研究。對臨床工作而言，這種檢查方法有助於及時准確地對疾病作出診斷和進行療效判斷。特別是對於諸如性質不明的腫瘤等疾患，進行准確而及時的診斷，對治療和預後都具有十分重要的意義。

F. 病理學研究最常用的方法

是屍體剖檢。

對死亡者的遺體進行病理剖檢（屍檢）是病理學的基本研究方法之一。屍體剖檢（autopsy）不僅可以直接觀察疾病的病理改變，從而明確對疾病的診斷，查明死亡原因，幫助臨床探討、驗證診斷和治療是否正確、恰當，以總結經驗，提高臨床工作的質量。

而且還能及時發現和確診某些傳染病、地方病、流行病、為防治措施提供依據，同時還可通過大量屍檢積累常見病、多發病、以及其他疾病的人體病理材料，為研究這些疾病的病理和防治措施，為發展病理學作貢獻。

顯然，屍檢是研究疾病的極其重要的方法和手段，人體病理材料則是研究疾病的最為寶貴的材料。

(6)常用的臨床研究方法擴展閱讀：

病理學與臨床醫學之間的密切聯系，明顯地在對疾病的研究和診斷上。臨床醫學除運用各種臨床診察、檢驗、治療等方法對疾病進行診治外，往往還必須藉助於病理學的研究方法如活體組織檢查、屍體剖檢以及動物實驗等來對疾病進行觀察研究，提高臨床工作的水平。

病理學則除進行實驗研究（實驗病理學）外，也必須密切聯系臨床，直接從患病機體去研究疾病，否則也不利於病理學本身的發展。

病理學長期以來被形象地喻為「橋梁學科」，這充分表明了它在醫學中，特別是在臨床醫學中佔有不可替代的重要地位。其理由主要是由病理學的性質和任務所決定的。

G. 臨床研究中常用的研究方法不包括

臨床試驗常用的研究實驗方法介紹

一、非干預性研究（Non Interventional Study,NIS）

指不幹涉患者日常的診療，只是觀察性地收集記錄患者的數據。通常分為兩類，一類是回顧性研究，指從疾病資料庫中或者病歷中收集需要的數據進行分析；另一類是前瞻性研究，需要入選合適的病人，然後收集記錄相關的臨床數據。

二、 雙盲試驗

指在試驗過程中，測驗者與被測驗者都不知道被測者所屬的組別（實驗組或對照組），分析者在分析資料時，通常也不知道正在分析的資料屬於哪一組。旨在消除可能出現在實驗者和參與者意識當中的主觀偏差和個人偏好。

四、三盲法是雙盲法的擴展

即受試對象、研究人員和資料分析人員均不知道受試對象的分組和處理情況。這種方法在理論上可以減少資料分析上的偏差，但在分析時減弱了對整個研究工作的全局了解，對研究的安全性要求較高，在執行時也較嚴密，難度較大。

H. 常用的醫學研究方法

預防醫學 第二節 描述流行病學方法 現況研究 優點：簡便易行；樣本在總體中的分布均勻，代表性比較好；抽樣誤差一般小於單純隨機抽樣。 局限性：總體較大時，抽到的個體分散，資料難以收集；總體各單位排列有某種規律、而且與研究結果有關時，若利用該排列抽樣，可產生系統誤差（偏倚）。 . 預防醫學 第二節 描述流行病學方法 分層抽樣 將調查的總體按照某種特徵分成若干層，然後在每層中進行隨機抽樣的方法。 可按年齡、性別、職業、種族等分層 在各層內再進行隨機分組 層 層 層 總體 . 預防醫學 第二節 描述流行病學方法 . 預防醫學 第二節 描述流行病學方法 分層抽樣 優點：抽樣誤差小；便於對不同層採用不同的抽樣方法；便於對各層獨立進行分析；當層間變異大、層內變異小時，最適合用分層抽樣的方法。 局限性：總體較大時，抽到的個體分散，資料難以收集，不適於大型流行病學研究 . 預防醫學 第二節 描述流行病學方法 現況研究 整群抽樣 從總體中隨機抽取若干群體為抽樣單位，對其中所有人進行調查的方法。 將總體分成若干群組 以群組為抽樣單位進行隨機抽樣 被抽到的群組中的全部個體均為調查對象 . 預防醫學 第二節 描述流行病學方法 現況研究 cluster sampling . 預防醫學 第二節 描述流行病學方法 現況研究 整群抽樣 優點：易於組織、實施方便，易為研究對象所接受，節省人力和物力。 局限性：抽樣誤差較大，通常要比其他方法增加1/2的樣本含量，分析工作量也較大。 . 預防醫學 第二節 描述流行病學方法 現況研究 多級抽樣 抽樣過程分階段進行，每個階段可採用以上任意一種方法抽樣，即將上述抽樣方法綜合運用，優勢互補。常用於大型流行病學調查。 先將總體分成若干層，然後整群抽樣 按行政區域逐級進行整群抽樣。從總體中抽取范圍較大的單元（一級抽樣），從一級單元中抽取范圍較小的單元（二級抽樣），依此

I. 臨床研究中統計方法的選擇

目錄

例子1：假設檢驗及臨床優效性檢驗
一研究者宣布找到一種治療某病的新葯，試驗結果如下，問：該新葯是否值得推廣？

例子2：分析中混雜因素的控制
英國某年全人口統計資料如下，矛盾：移民組的發病率在各個年齡組均高於英格蘭和威爾士組，為什麼它的合計發病率反而低？

例子3：假設檢驗及判別診斷
為鑒別胃癌、胃炎、非胃病患者，各測定了50名患者的銅蘭蛋白等指標，其中銅蘭蛋白的觀察結果如下，問：三種人的銅蘭蛋白有無不同？能否根據測定的銅蘭蛋白數據對患者進行初步診斷？

例子4：影響因素篩選-回歸分析
研究心肌梗死患者預後的的影響因素，以是否發生心性死亡作為觀察結果指標，對116名心梗患者的22個可能影響預後的因素進行觀察和記錄。

結局指標：心性死亡
預後因素：年齡、性別、高血壓病、心梗位置、心梗分級、傳導阻滯、溶栓治療，……等

問：哪些預後因素與發生心性死亡有關系？關系的強度如何？

【瑞麟】研究目的（4）+設計類型（4）+數據類型（3）+數據特徵（4）→統計方法

——↑瑞麟總結——

醫學統計分析方法選擇的核心三要素（3-5-3）

"方法看變數、設計看類型、目的定乾坤"

「大怕踢、二怕鏢、老三怕剪刀」
老大指數值型變數、老二指等級變數、老三指無序分類變數

大怕踢：T（腳踢）、F（旋風腿）
數值型變數一般選用t檢驗（兩組變數）、方差分析（3組及以上資料）

二怕鏢：非參數（飛鏢）
等級變數一般選用非參數檢驗

老三怕剪刀：卡方（剪刀）
無序分類變數一般選用卡方檢驗

統計指標、統計圖或統計表
如，均數、中位數、標准差、百分比、頻數分布等

參數估計、假設檢驗
估計總體參數、95%可信區間

對幾組資料進行差異性檢驗
假設檢驗方法，如，t檢驗、卡方檢驗、方差分析、秩和檢驗等

研究某因素與另一因素的依存關系
探討變數之間的關系及影響大小
具體說，探討自變數（影響因素）對應變數（結果變數）的影響大小
多變數分析方法
如，線性相關、線性回歸、Logistic回歸、Cox回歸、生存分析等。

最常見，最易實施的實驗設計方案
將研究對象隨機分配到幾個組，然後做實驗

將具有相似特徵的研究對象配成對子，然後再將每個對子的對象隨機分配到兩個組進行實驗
常見形式：同源配對（如樣品一分為二）；異源配對（按性別、體重、年齡進行配對）；自身前後配對（試驗前後的對比）

同時研究多個實驗因素對結果的影響
例如，研究葯物劑量（3mg、6mg）及給葯方式（口服、肌注）對結果的影響，每種組合均需要做試驗（3mg+口服，3mg+肌注，6mg+口服，6mg+肌注）

同一對象在不同時間點上進行某個指標的觀測，以分析該指標在時間上的變化。
【瑞麟疑問】如只進行兩個時間點上的測量，是否與自身前後配對的設計相同？

每一個觀察對象都有一個數值，且大小差異有意義。
例如，血紅蛋白（g/L）、住院天數、產前檢查次數、住院費用等。

數值變數資料的描述

論文中最常用的組合

以比代率，即誤將構成比（proportion）當作率（rate）來描述某病發生的強度和頻率。

把各種不同的率相混淆，如把患病率與發病率、死亡率與病死率等概念混同。

指類別或屬性間無順序、程度之分。
例如，性別（男、女）為二分類、血型（A、B、AB、O）為多分類。

指類別間存在著次序，或程度上的差異。
例如，治療效果（無效、好轉、顯效、治癒）、實驗室檢驗（-、+、++、+++）

分類變數資料的描述：通常需要描述各個類別的頻數及頻率（百分比）

任何統計方法都有自己的適用條件，只有當某個或某些條件滿足時，統計計算公式才成立。

適用條件可根據 數據特徵 來判斷

數值變數資料的描述：通過繪制直方圖可以直觀了解數據的分布

研究中，右偏態分布更常見，如住院時間、住院費用、病程等；左偏態分布較少見，如考生成績有時呈左偏態分布。

R語言中如何進行頻數分布直方圖

得到的圖表如下

方差是否齊同（相等）
粗略判斷：兩組標准差之比在2.5倍以上，就得警惕方差不齊

假設檢驗是反證法原理的統計應用

假設兩個樣本均數可能來源於同一總體，然後計算出在此假設下的某個統計量的大小，當這個統計量在其分布中的概率較小時（如p≤0.05）我們就拒絕其假設，而接受其對立假設，認為兩樣本分別來自不同的總體。

1）當p≤α時，做出「拒絕其無差別的假設，可認為各總體間有差別」的結論時就有可能犯錯誤，這類錯誤稱為第一類錯誤（type I error）。其犯錯誤的概率用α表示，若α取0.05，此時犯I型錯誤的概率≤0.05，若假設檢驗的p值比0.05越小，犯第一類錯誤的概率就越小。

2）當p>α時，做出「不拒絕其無差別的假設，還不能認為各總體間有差別」的結論時就有可能犯第二類錯誤（type II error）。其犯錯誤的概念用β表示，通常β為未知數，但假設檢驗p值越大，犯第二類錯誤的概率就越小。

計量資料 的假設檢驗：t檢驗、F檢驗（方差分析）、Z檢驗、秩和檢驗（Wilcoxon秩和檢驗、H檢驗、Friedman檢驗）等。

計數資料 的假設檢驗：卡方檢驗、Z檢驗（瑞麟疑問：z檢驗即u檢驗？）

等級資料 的假設檢驗：秩和檢驗（Wilcoxon秩和檢驗、H檢驗、Friedman檢驗）

單個自變數資料

兩個或以上自變數資料

兩組比較：t檢驗、u檢驗、兩組秩和檢驗、四格表和較正四格表的卡方檢驗等

多組比較：方差分析、多組秩和檢驗、行×列卡方檢驗等。

差異分析/數據資料的比較，是同一指標在不同處理間的比較。

臨床研究中，經常需要分析某些因素與疾病之間的關系，探討疾病的危險因素。

注意，相關關系並不等於因果關系。

前瞻性研究：相對危險度（RR）、歸因危險度（AR）
回顧性研究：比值比（OR）

參數檢驗：積矩相關系數（Pearson's sγ）
非參數檢驗：Spearman等級相關系數

1）確定金標准
診斷性試驗的金標准（gold standard）是指當前臨床醫師公認的診斷疾病最可靠的方法，也稱為標准診斷。應用金標准可以正確區分「有病」和「無病」。

擬評價的診斷性試驗對疾病的診斷，必須有金標准為依據，所謂金標准包括活檢、手術發現、細菌培養、屍檢、特殊檢查和影像診斷，以及長期隨訪的結果。

2）選擇研究對象
診斷性試驗的研究對象，應當包括兩組：一組是用金標准確診「有病」的病例組，另一組是用金標准證實為「無病」的患者，稱為對照組。所謂「無病」的患者，是指沒有金標准診斷的目標疾病，而不是完全無病的正常人。

病例組應包括各型病例：如典型和不典型的，早、中與晚期病例，輕、中與重型的，有和無並發症者等，以便使診斷性試驗的結果更具有臨床實用價值。

對照組可選用金標准證實沒有目標疾病的其他病例，特別是與該病容易混淆的病例，以期明確其鑒別診斷價值。正常人一般不宜納入對照組。

3）盲法比較診斷性試驗與金標準的結果
評價診斷性試驗時，採用盲法具有十分重要的意義，即要求判斷試驗結果的人，不能預先知道該病例用金標准劃分為「有病」還是「無病」，以免發生疑診偏倚。

新的診斷性試驗，對疾病的診斷結果應當與金標准診斷的結果進行同步對比，並且列出格表，以便進一步評估，其方法如下：
①用金標准診斷為「有病」的病例數為a+c；
②上述「有病」的病例經診斷性試驗檢測，結果陽性者為a，陰性者為c；
③金標准診斷「無病」的倒數為b+d，其中經診斷性試驗檢測陽性者為b，陰性者為d；
④列出四格表，將a,b,c,d的倒數分別填入下列四格表。

敏感度（sensitivity, SN）是正確診斷的真陽性病例在中風組中所佔的百分率，計算公式為為：SN=a/(a+c)×100%

特異度（specificity, SP）是正確診斷的真陰性部分所佔百分率，計算公式為：SP=d/(b+d)×100%

准確性(accuracy,AC)反映了診斷試驗結果與金標准試驗結果的符合或一致程度，計算公式為：AC = (a+d)/N

陽性預測值(positive predictive value,PPV)是診斷試驗為陽性結果中金標准證實患中風者所佔的百分率，計算公式為： PPV = a/(a+b)×100%

陰性預測值(negative predictive value,NPV)是診斷試驗為陰性結果中金標准證實未患中風者所佔的百分率，計算公式為：NPV = d/(c+d)×100% .

陽性似然比(positive likelihood ratio, LR+)為患中風組真陽性率和未患中風組假陽性率的比值，計算公式為：LR+ =SN/(1-SP) ，表明診斷性試驗為陽性時患病於不患病的比值,比值越大則患病的概率越大.

陰性似然比(negative likelihood ratio, LR-)為患中風組假陰性率與未患中風真陰性率的比值，計算公式為：LR- =(1-SN)/SP,表明診斷試驗為陰性時,患病與不患病時機會的比值.

1）ROC曲線
ROC曲線(receiver operator characteeristic curve)又稱受試者工作特徵曲線,在診斷性試驗中,用於正常值臨界點的選擇,對臨床實驗室工作尤為重要.

診斷資料可以按資料的等級或性質歸納成2X2表（四格表）或行列表。一般地說，如果診斷資料本身為二值變數，即診斷的結果為陽性和陰性，則歸納成四格表最合理。如果診斷資料為等級或連續變數，歸納成四格表就會造成信息的浪費，所以，最好將資料歸納成行列表，這樣可以最大限度地利用信息。

如果診斷實驗的資料為連續變數，可以將資料按一定的等級分級，歸納成行列表進行分析。

像這樣的行列表，我們可以將其分割成表3形式的四格表，分別計算各指標，計算的結果見表3。

由表3可見，靈敏度和假陽性率隨界值的降低而生高，但特異度則隨界值的降低而降低。根據這樣的關系，我們可以用假陽性率為橫坐標，靈敏度為縱坐標做ROC曲線，見下圖。

曲線左上角靈敏度是1.0（100%），假陽性率是0，即所有的病人全部被確診，所有無病者都不會誤診。距左上角距離越近的曲線實驗效果越好；
在ROC曲線上，靠坐上角距離最近的界點作為界值最好。（Q：為什麼？）
在左上角處（靈敏度+特異度）/2的值最大，可以根據此及實際工作的需要來確定具體診斷實驗的界值。
用ROC曲線可以比較不同診斷實驗的優劣（Q：解釋理由）。

2）似然比的臨床應用
似然比(likelihood ratio)是診斷試驗綜合評價的理想指標,它綜合了敏感度與特異度的臨床意義,而且可依據試驗結果的陽性或陰性,計算患病的概率,便於在診斷試驗檢測後,更確切地對患者作出診斷.
真陽性率越高,則陽性似然比越大.

參考文獻：
1. 《臨床研究中統計方法的選擇》 ，（微信公眾號）臨床科研與meta分析，2015-12-18
2.武松 《SPSS中級統計實戰教程》之《醫學統計方法選擇秘籍（5秒判讀法）》 （丁香園公開課）,2018-3-6
3.雞小販. 臨床科研中如何選擇統計學方法（PPT） . 網路文庫.2014-3-13