新葯臨床研究方法

① 新葯臨床前研究內容有哪些,新葯臨床試驗分為幾期,各期研究的目的

分為4期。

1、I期臨床試驗。其目的是研究人體對葯物的耐受程度，並通過葯物代謝動力學研究，了解葯物在人體內的吸收、分布、消除的規律，為制定給葯方案提供依據，以便進一步進行治療試驗。

2、II期臨床試驗。本期臨床研究重點在於葯物的安全性和療效。應用安慰劑或已上市葯物作為對照葯物對新葯的療效進行評價，在此過程中對疾病的發生發展過程對葯物療效的影響進行研究；確定III期臨床試驗的給葯劑量和方案；獲得更多的葯物安全性方面的資料。

3、III期臨床試驗。 增加患者接觸試驗葯物的機會，既要增加受試者的人數，還要增加受試者用葯的時間； 對不同的患者人群確定理想的用葯劑量方案；評價試驗葯物在治療目標適應症時的總體療效和安全性。

4、IV期臨床試驗。主要目的是通過這些研究讓更多的醫生了解其新產品並鼓勵醫生處方，為此，他們經常要將剛上市新葯和同類競爭葯品相比較，這樣的研究往往在試驗方案設計、實施及研究結果評價和報道上不夠規范和科學，在許多國家是被葯品法規明令禁止的。

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1998年3月2日，中華人民共和國《葯品臨床試驗管理規范》(試行)出台，我國葯品臨床試驗管理規范的制定，也參照了WHO(世界衛生組織)和ICH的臨床試驗指導原則，其中各項要求基本實現與國際接軌。

在葯物臨床試驗的過程中，必須對受試者的個人權益給予充分的保障，並確保試驗的科學性和可靠性。受試者的權益、安全和健康必須高於對科學和社會利益的考慮。倫理委員會與知情同意書是保障受試者權益的主要措施。

臨床試驗必須更為慎重，防止嚴重毒副作用發生，也要防止生產無效甚至有害的葯品。臨床試驗的重要性要遠大於臨床前的實驗研究（但臨床前研究也很重要，因為他們都是新葯開發中不可缺少的環節），因為葯品的最基本屬性--有效性及安全性最終都是靠它檢驗的。

② 葯品的臨床評價方法與應用

葯品的臨床評價是對葯品在治療效果、不良反應、用葯方案、貯存穩定性及葯品經濟學等方面進行實事求是的評估。

葯品的臨床評價可分為兩個階段，即上市前評價、上市後葯品臨床在評價階段。

一、治療葯物評價

1、治療葯物有效性評價

（1）新葯臨床評價的分期

【1】Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床葯理學及人體安全性評價試驗階段。

【2】Ⅱ期臨床試驗：治療作用的初步評價階段。

【3】Ⅲ期臨床試驗：新葯獲得批准生產後進行的擴大化臨床試驗階段。

【4】Ⅳ期臨床試驗：上市後臨床葯品再評價階段。試驗樣本數常見病例不少於2000例。

（2）新葯四期臨床評價的局限性

【1】病例數目少

【2】觀察時間短

【3】特殊人群未納入

【4】考察不全面

【5】管理有漏洞

（3）上市後葯品臨床再評價

上市後再評價主要遵循循證醫學的方法：

【1】實用性和對比性

【2】公正性和科學性

（4）循證醫學與葯品再評價

循證醫學的核心思想是醫療決策應盡量以客觀的研究結果為依據。循證醫學的實踐既重視個人臨床經驗又強調採用現有的、最科學的研究依據。

2、治療葯物的安全性評價

（1）葯品上市前的安全性信息

包括葯品的毒理學、致癌、致畸和生殖毒性、不良反應、禁忌症，新葯臨床試驗期間，用葯單一，用於特定目標人群和針對唯一的適應症，對於出現的不良事件較好歸因。

（2）葯品上市後的安全性信息

可來自上市後大范圍用葯的研究，包括特殊人群（妊娠期及哺乳期婦女、兒童、老年及肝腎功能損害患者等）用葯，葯物相互作用，葯物過量及人種間安全性差異等。

3、葯物經濟學評價

（1）葯物經濟學定義

是通過成本分析對比不同葯物治療方案或葯物治療方案與其他治療方案的優劣，設計合理的臨床葯學服務方案，保證有限的社會衛生保健資源發揮最大的作用。

（2）葯物經濟學評價方法

【1】最小成本分析

【2】成本-效益分析

【3】成本-效果分析

【4】成本-效用分析

4、質量評價

一個安全、有效、穩定、經濟的葯品，其基本前提必須是質量合格。

控制葯品質量的標准一般包括法定標准、企業標准和研究應用標准三類。

葯品生產是將物料加工轉換成產品的一系列過程，產品質量基於物料的質量，形成於葯品生產的全過程。

二、葯物基因組學

1、葯物基因組學基本概念

是以葯物效應及安全性為目標，研究各種基因突變與葯效及安全性的關系。

2、在個體化給葯中的應用

基因檢測可找到被測者的DNA中存在哪些疾病的易感基因。還可能明確知道我們正確的用葯，提高葯物的有效性，避免不良反應的發生。

三、循證醫學與葯物治療

1、循證醫學的基本知識

循證醫學評價是針對某一具體問題，按照規定的方法對現有的相關信息證據進行收集、歸類、分析，並形成一個系統的評價結果的過程。

循證醫學強調任何醫療決策應建立在最佳科學研究證據基礎上。

臨床證據主要來自大樣本的隨機對照臨床試驗（RCT）和系統性評價或薈萃分析。

2、循證醫學的證據分級

推薦強度分為A~D級：

A、結果一致的Ⅰ級臨床研究結論

B、結果一致的Ⅱ、Ⅲ級臨床研究結論或Ⅰ級臨床研究結論

C、Ⅳ級臨床研究結論或Ⅱ、Ⅲ級臨床研究結論的推論

D、Ⅴ級臨床研究的結論或任何級別多個研究有矛盾或不確定的結論

3、循證醫學實踐

循證醫學正在改變著許多醫師多年來形成的單憑書本和經驗進行診治到底習慣和行為。

各國政府的衛生行政機構和葯品監管機構在制定各種疾病的防止指南、國家基本葯物目錄、非處方葯目錄醫療保險目錄等以及葯品篩選與淘汰時都要參考循證醫學的研究結果。

③ 新葯臨床前研究內容有哪些方面

Ⅱ期臨床試驗是對治療作用的初步評價階段，該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務最集中的部分，還要確定在不同劑量時不良反應的發生率的高低、遲發毒性和不同的葯物代謝動力學性質等特點，允許從兒童開始葯理評價,對那些影響腸.可見，也是為葯品注冊申請獲得批准提供依據的關鍵階段,給少量試驗葯物於少數經過謹慎選擇和篩選出的健康志願者(對腫瘤葯物而言通常為腫瘤病人)、Ⅳ期臨床試驗 主要是I期安全性 II期有效性 Ⅰ期臨床試驗 在新葯開發過程中.但是;排泄性質和任何有益反應或不良作用，權衡療效和葯物不良反應應當是一個需要特別關注的問題，以確定疼痛得到充分緩解但不良反應最小的劑量，稱之為Ⅲ期臨床試驗，美國食品與葯品管理局允許Ⅰ期臨床試驗真接從兒童開始,還可以得到一些葯物最高和最低劑量的信息,以評價葯物在人體內的性質，Ⅱ期臨床研究的基礎上,將給葯於少數病人志願者，即在不存在成人數據參照的情況下，使得他們對不良反應的耐受性更差.Ⅰ期臨床試驗通常要求健康志願者住院以進行24小時的密切監護。在國外.即在嚴格控制的條件下，將試驗葯物用於更大范圍的病人志願者身上。 可以說。除了對成年病人研究外，並且很嚴重又沒有其他治療方法，進行擴大的多中心臨床試驗,稱之為Ⅰ期臨床試驗,並可以多劑量給葯。 以一個新的治療關節炎的止通葯的開發為例.通過Ⅰ期臨床試驗。而兒童人群具有突變敏感性、肝，進一步評價葯物的有效性和耐受性（或安全性）,以便確定將來在病人身上使用的合適劑量。一般來講、胃。臨床試驗將對試驗葯物和安慰劑（不含活性物質）或已上市葯品的有關參數進行比較，所以應當進行特別的研究來確定劑量,即葯代動力學數據,將新葯第一次用於人體以研究新葯的性質的試驗,目的在於觀測人體對新葯的耐受程度和葯代動力學。我國對此尚無明確規定，因此在決定葯物應用於兒童人群時,為制定給葯方案提供依據，該期試驗一般為具有足夠樣本量的隨機化盲法對照試驗。 Ⅲ期臨床試驗 在Ⅰ，有時還要包括兒童的安全性,給葯的劑量可逐漸提高、和腎的葯物尤其如此,在健康人身上得到了為達到合理的血葯濃度所需要的葯品的劑理的信息,通常在健康的人體上是不可能證實葯品的治療作用的. 在臨床研究的第二階段即Ⅱ期臨床試驗，兒童參加的臨床試驗一般放在成人試驗的Ⅲ期臨床後才開始,然後重新評價葯物的葯代動力學和排泄情況，因為他們的身體不能有產地清除葯物。Ⅲ期臨床試驗可以說是治療作用的確證階段,然生仔細監測葯物的血液濃度\。如果一種疾病主要發生在兒童。Ⅱ期臨床研究將確定該葯緩解關節炎病人的疼通效果如何. Ⅱ期臨床試驗 通過Ⅰ期臨床研究.這是因為葯物在患病狀態的人體內的作用方式常常是不同的，對新葯的有效性和安全性作出初步評價，並為設計Ⅲ期臨床試驗和確定給葯劑量方案提供依據。試驗結果應當具有可重復性,Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床葯理學及人體安全性評價試驗，老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些。Ⅱ期臨床試驗一般通過隨機盲法對照試驗（根據具體目的也可以採取其他設計形式）、Ⅱ.隨著對新葯的安全性了解的增加，還要特別研究葯物對老年病人、Ⅲ。 可以說臨床前 小試產品--葯效篩選--制備工藝優化數據---質量標准---中試放大---葯理毒理----葯劑工藝----穩定性實驗----資料整理報批 臨床 各類新葯視類別不同進行Ⅰ

④ 新葯臨床試驗分幾期各期的主要特點是什麼

新葯臨床試驗分為I、 II、 III、 IV期。

I 期臨床試驗：初步的臨床葯理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對於新葯的耐受程度和葯代動力學,為制定給葯方案提供依據。

II 期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性,也包括為III期臨床試驗研究設計和給葯劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的,採用多種形式,包括隨機盲法對照臨床試驗。

III 期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性,評價利益與風險關系,最終為葯物注冊申請的審查提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。

IV 期臨床實驗：新葯上市後應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下葯物的療效和不良反應,評價在普通或特殊人群中使用的利益與風險關系一級改進給葯劑量等。

(4)新葯臨床研究方法擴展閱讀

新葯臨床試驗程序規范

1、新葯臨床研究必須由國家食品葯品監督管理總局（簡稱CFDA）審查批准。

2、必須在國家食品葯品監督管理局認可的「葯物臨床試驗機構」進行。

3、必須由有資格的醫學專家主持該項臨床試驗。

4、必須經獨立倫理委員會的審查批准，確認該項研究符合倫理原則，並對臨床試驗全過程進行監督以及確保受試者的合法權益。

5、所有患者參加新葯臨床研究前，都有充分的知情權，並簽署知情同意書。

6、抗腫瘤葯物的臨床研究，通常選擇經常規標准治療無效的患者。

7、進行臨床研究的新葯應免費提供給受試者。

⑤ 論新葯臨床試驗各期的目的、主要任務、各期特點

一、I期臨床試驗

目的：初步的臨床葯理學及人體安全性評價試驗。

主要任務：早期人體試驗。

特點：為新葯人體試驗的起始期。

二、II期臨床試驗

目的：是初步評價葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性

主要任務：III期臨床試驗研究設計和給葯劑量方案的確定提供依據。

特點：II期臨床試驗為治療作用初步評價階段。

三、III期臨床試驗

目的：進一步驗證葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系。

主要任務：為葯物注冊申請的審查提供充分的依據。

特點：治療作用確證階段。

四、IV期臨床試驗

目的：進行進一步的研究，在廣泛使用條件下考察其療效和不良反應。

主要任務：檢驗新葯特性。

特點：在國際上多數國家稱為「 IV期臨床試驗」。

(5)新葯臨床研究方法擴展閱讀：

葯物臨床試驗程序規范：

1、新葯臨床研究必須由國家食品葯品監督管理總局（簡稱CFDA）審查批准。

2、必須在國家食品葯品監督管理局認可的「葯物臨床試驗機構」進行。

3、必須由有資格的醫學專家主持該項臨床試驗。

4、必須經獨立倫理委員會的審查批准，確認該項研究符合倫理原則，並對臨床試驗全過程進行監督以及確保受試者的合法權益。

5、所有患者參加新葯臨床研究前，都有充分的知情權，並簽署知情同意書。

6、抗腫瘤葯物的臨床研究，通常選擇經常規標准治療無效的患者。

7、進行臨床研究的新葯應免費提供給受試者。

一個好的臨床研究隊伍不僅應包括醫學、葯學、葯理學、生物學、生物統計學等專業人員，還應包括非醫學專業的但富有經驗的文檔管理人員。

為了充分發揮這些人員的作用，他們應當充分了解葯物臨床試驗的研究過程和有關的法規、標准和原則。由於葯物臨床研究的方法、手段、目的的特殊性。

所有葯物臨床試驗必須遵循下列三項基本原則：

1、倫理道德原則。

2、科學性原則。

3、GCP與現行法律法規。

⑥ 一種新葯從研究到上市有幾個步驟

新葯的自主研發過程指的是從新化合物的發現到新葯成功上市的過程，其中包括以下四個步驟：——通過計算機葯物分子設計或通過植物、動物、礦物、微生物、海洋生物等各種途徑獲取新的化學物質，然後將這些物質在特定的體外或體內葯理模型上進行篩選評價，以發現具有新穎結構類型和顯著葯理特性的先導化合物。——合成一系列與先導化合物結構類似的物質，進行構效關系研究，以優化化合物的治療指數，選擇一個最佳化合物作為臨床候選葯物。——提出新葯臨床研究申請，並嚴格遵循GCP進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，如果證明新葯是安全、有效、穩定的，則可申請注冊。——新葯的注冊申請。與新葯自主研發相比，一種難度和風險都較小的研發方式——模仿創新已日益受到業內人士的關注。模仿創新是一種漸進性創新活動。它以市場上已獲得成功的率先研究者的創新思路和創新行為為榜樣，並以其創新產品為示範，跟隨它的思路，充分吸收率先者的成功經驗和失敗教訓，並在此基礎上對率先創新進行改進和完善，進一步開發和生產富有競爭力的產品參與競爭。相對於率先創新而言，模仿創新的優勢主要體現在以下三方面：第一，由於有現成的成功範例，模仿創新者可以從中學習到先進的方法並吸取失敗的教訓，因此降低了技術難度。第二，曼斯費爾德曾對美國化工、醫葯、電子等行業的48項產品的率先創新和模仿創新的成本進行了比較，結果發現，模仿創新相對於率先創新而言，成本約為前者的65％，耗時約為前者的70％，研發成本較低。第三，模仿創新在其產品市場佔有率上與率先創新者基本相當。也有學者認為模仿創新者在市場份額、市場引導性方面具有一定的優勢，主要原因可能是由於率先者產品的不完善及市場開發具有一定的難度影響了其一部分利益市場。模仿創新之所以具有如此多的優勢，其根本原因在於率先創新者的一部分利益溢出：如新思想對跟進者的啟迪、創新中的經驗教訓以及對新市場的開辟等。模仿創新者可以無償地擁有這一部分利益溢出，促進其自身創新活動的進行。對於新葯研發而言，模仿創新是在別人專利葯物的基礎上，以已知葯物結構作為先導化合物進行化學結構修飾和改造，並通過系統的臨床前及臨床研究，獲取自己的專利葯，它不同於完全照抄他人化學結構的仿製葯。同時，這種方法無需經歷發現先導化合物這一過程，而且有可供借鑒的葯理評價體系，目的性強，投資少，周期短，成功率高，目前已得到廣泛的使用。據統計，1975年～1994年間，全世界共上市1061個新化學實體，其中屬於模仿創新的共802個，占總數的7 6％。由此可見，模仿創新是國際上流行的一種後發優勢明顯的新葯研發方法。 B、研發難度降低新葯研發是一項涉及到化學、生物學、葯學、生理學、醫學和經濟學等學科的復雜的系統的創新活動。作為一項創新活動，它具有一定的累積性，也就是說：第一，在大多數情況下，企業、組織以及國家實現創新的可能性是由它們已達到的技術水平決定的；第二，隨著創新活動的不斷進行，從業人員可以不斷地獲取新的經驗以進行更新的創新活動。因此新葯研發的進步歷程大致遵循滯後性模仿－跟隨性模仿－模仿創新－率先性創新的發展模式。目前新葯研發過程中一個關鍵的瓶頸是候選化合物的確定。常規的方法是在化合物經葯效學篩選確定後，再進行葯代動力學和安全性的逐項評價。其中產生的各種不定參數又導致反復的結構優化，最終得到一個最佳的臨床候選葯物。由於很少有率先性創新葯物R＆D的經驗，我國在構效關系研究和葯物篩選方面的水平是相當低的。從這個角度看，就目前的現狀而言，我國直接進行率先創新葯物的研發工作還有相當大的困難。而模仿創新的技術積累有相當一部分是通過「看中學」，即通過觀察、選擇、借鑒、模仿已有專利葯的發明過程，在觀察率先者的成功和失誤中學習，在模仿中吸取大量的外部知識，培養、提高自身技能，從而促進自身創新能力的提高，因此它特別適用於科學技術相對落後的國家或企業。由此可見，對於研發實力不強的中國制葯企業來說，模仿創新則是一條突破瓶頸，自主進行研發的捷徑。通過模仿創新可明顯降低新葯研發的難度。另一方面，作為世界上最大的發展中國家，我國在化學、生物學等基礎學科方面具有相當的實力，且在實施新葯專利保護和葯品行政保護之前，我國從事新葯研發的科技工作者已積累了大量的仿製經驗，合成工藝也具有相當的基礎。現在我們不能像過去一樣無條件地仿製新葯，客觀條件要求我國的科研機構把過去的仿製能力轉化為創新能力。而在這種轉化過程中，模仿創新無疑是一個很好的切入點，因為通過模仿創新可以有效地整合我國研發方面的優勢資源，可在模仿發達國家研發新葯研發思路、吸取其失敗經驗的基礎上有效地開發擁有自主知識產權的新葯。 C、投資風險減少從經濟效益上看，新葯研發是一種投資大、周期長、風險高的工作。目前在美國，一個新葯從研究到上市的平均費用超過3億美元，研究周期為10年左右，甚至還更長。而且一個新化合物能最終成為新葯上市的幾率僅為萬分之一。經濟學上有一個重要的概念：機會成本。這一概念是指如果一種生產要素被用於某一特定用途，它便放棄了在其它替代用途上可能獲取的利益。從機會成本的角度考慮問題，就要求人們把每種生產要素集中於可能取得最佳經濟效益的用途，做到物盡其用、人盡其才。與率先性創新葯物的研發相比，在進行模仿創新的過程中，由於已經有現成的先導化合物，可節省大量的人力和資金投入。另一方面，已有的同類新葯的各種試驗方案、試驗數據可作為參考對照，使模仿創新減少了不必要的投資和彎路。因此，模仿創新相對來說減少了投資，縮短了周期，也降低了風險。在我國新葯研發資金投入嚴重不足的情況下，進行模仿創新更符合機會成本原則。此外，作為一項創新活動，新葯研發活動是以其成果的廣泛應用為預期和根本目的的。就整個研發過程而言，新思想、新理論的引入固然很重要，但如何使其成果進一步地投入商業化應用，並向社會擴散，轉化為現實的生產力，真正實現研發目標，獲取巨額利潤，同樣非常重要。模仿創新與率先性創新研發相比，可以把更多的人力、物力、財力等資源集中於更具應用性的過程。因此，特別適合於中國這種資金投入不足、技術相對落後的國家。在制葯界，模仿創新取得極大成功的例子是雷尼替丁和法莫替丁。為尋找抑制胃酸分泌，治療消化道潰瘍的葯物，史克公司對組胺H、2受體展開深入研究，經歷漫長過程，最終於1976年上市第一個H2受體阻滯劑西咪替丁。隨後，葛蘭素和默克公司均在其基礎上進行進一步研究，很快便分別開發出了雷尼替丁和法莫替丁，在其後的市場營銷中，雷尼替丁的年銷售額大大超過西咪替丁，成為世界最暢銷的葯品之一。這一戰略的實施將推動我國新葯研發駛入快行道

⑦ 新葯臨床研究的分期及各期特點

臨床試驗的原則和方法——新葯臨床試驗的分期和主要內容

一、新葯臨床試驗方案設計要求
1．遵守有關的法規體系
臨床試驗應遵守有關法規和指南，如葯品管理法、葯品注冊管理辦法、新葯審批辦法、葯品臨床試驗管理辦法(附3)等。同時所有以人為對象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》(附4)和國際醫學科學組織委員會頒布的《人體生物醫學研究國際道德指南》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。法規是履行法律，具有強制性、比法律更具體、具可操作性；指南比法規更詳細具體、與法規保持一致，但指南的要求是非強制性的。
2．試驗方案的制定
試驗方案依據「重復、對照、隨機、均衡」的原則制定。實例見附錄2：莫沙必利治療功能性消化不良雙盲、雙模擬、多中心隨機對照臨床試驗
二、新葯臨床試驗的分期和主要內容
新葯臨床通常分為4期，每一期均有不同要求和目的，需要的病例數也不盡相同，表2列出了4期新葯臨床試驗的主要內容和特點。
1．新葯臨床I期
為初步的臨床葯理學及人體安全性評價，是在大量實驗室研究、試管實驗與動物實驗基礎上，將新療法開始用於人類的試驗。目的在於了解劑量反應與毒性．進行初步的安全性評價，研究人體對新葯的耐受性及葯代動力學，以提供初步的給葯方案。受試對象一般為健康志願者，在特殊情況下也選擇病人作為受試對象。方法為開放、基線對照、隨機和盲法。一般受試例數為20至30例。
2．新葯臨床II期
主要對新葯的有效性、安全性進行初步評價，確定給葯劑量。一般採用嚴格的隨機雙盲對照試驗，以平行對照為主。通常應該與標准療法進行比較，也可以使用安慰劑。我國現行法規規定，試驗組和對照組的例數都不得低於100例。需注意診斷標准、療效標準的科學性、權威性和統一性。要根據試驗目的選擇恰當的觀測指標，包括診斷指標、療效指標、安全性指標。選擇指標時，應注意其客觀性、可靠性、靈敏度、特異性、相關性和可操作性。參照臨床前試驗和Ⅰ期臨床試驗的實際情況制定葯物的劑量研究方案。應有符合倫理學要求的中止試驗的標准和個別受試對象退出試驗的標准。對不良事件、不良反應的觀測、判斷和及時處理都應作出具體規定。應有嚴格的觀測、記錄及數據管理制度。試驗結束後，對數據進行統計分析，由有關人員對葯物的安全性、有效性、使用劑量等作出初步評價和結論。
3．新葯臨床III期
為擴大的多中心隨機對照臨床試驗，旨在進一步驗證和評價葯品的有效性和安全性。試驗組例數一般不低於300例，對照組與治療組的比例不低於1：3，具體例數應符合統計學要求。可根據本期試驗的目的調整選擇受試者的標准，適當擴大特殊受試人群，進一步考察不同對象所需劑量及其依從性。
4．新葯臨床IV期
Ⅳ期臨床試驗是在新葯上市後的實際應用過程中加強監測，在更廣泛、更長期的實際應用中繼續考察療效及不良反應。可採用多形式的臨床應用和研究。Ⅳ期臨床試驗一般可不設對照組，但應在多家醫院進行，觀察例數通常不少於2000例。 本期試驗應注意考察不良反應、禁忌症、長期療效和使用時的注意事項，以便及時發現可能有的遠期副作用，並評估遠期療效。此外，還應進一步考察對患者的經濟與生活質量的影響。
表2. 新葯臨床研究分期和主要內容
分期研究類型研究目的舉例
I期人體葯理學評價耐受性；葯物動力學/葯效學的定義和描述；葯物代謝和葯物相互作用；評價葯物活性。單劑量、多劑量的耐受性研究；單劑量、多劑量的葯物動力學和/或葯效學研究；葯物相互作用研究。
II期探索治療作用研究對目標適應證的作用；為後續研究估計給葯方案；為療效確證研究(III期研究)的設計、終點、方法學提供依據使用替代或葯理學終點或臨床措施，在小范圍的精選患者中進行相對短期的最早期試驗；劑量-效應探索研究。
III期確證治療作用說明/確定療效；建立安全性資料；為利益/風險關系評價提供足夠依據以支持注冊；確立劑量-效應關系。良好的對照研究以確證療效；隨機平行的劑量-效應研究；臨床安全性研究；死亡率/發病率結果的研究；大規模試驗。
IV期臨床應用改進對葯物在一般患者、特殊患者和/或環境的利益/風險關系的認識；確定較少見的不良反應；改進劑量推薦。死亡率/發病率結果的研究；比較療效研究；其他治療終點的研究；大規模試驗；葯物經濟學研究

三、新葯臨床試驗應注意的事項
在臨床試驗的實施過程中，必須注意：
1. 設立倫理委員會並明確其職能，參試者的篩選標准，參試者的知情同意(知情同意書)，參試者人數；
2. 分配參試者到各組去的隨機化方法，隨機化編碼表的制定和管理(特別是盲底的管理)，出現緊急情況時緊急解盲的程序；
3. 對照葯物選擇(安慰劑)，療效指標的選取；
4. 隨訪計劃，不良事件的定義和處理程序；
5. 病例報告表的設計、填寫、管理；
6. 數據的核對、錄入和計算機資料庫的設計、維護和管理；
7. 出現失訪和中途退出等事件時的對策；
8. 第三方監察機構的設立和職責；
9. 中期分析計劃，中期分析解盲程序，統計分析計劃，ITT(意圖治療分析)原理，處理可疑值的操作程序；
10. 整個實施過程中所有資料的歸檔、責任人的簽名等。

⑧ 新葯的臨床試驗方案需要包括哪些內容

應該要求包括以下諸點：
1.試驗的標題和理由。
2．試驗的目標與目的的闡述。
3．試驗的地點，申辦者的姓名。
4．每一名研究者的姓名、通訊地址和資格。
5．描述試驗的類型（對照、開放）、試驗的設計（平行組、交叉法）、設盲法（雙盲、單盲）、隨機化（方法與程序）。
6．描述受試者的入選與排除標准，招募過程，受試者分配的方式、方法和時間。
7．以統計學為基礎，需完成試驗的受試者人數。
8．試驗葯品和對照品的給葯途徑、劑量、劑量間隔和療程的描述及其理由，應考慮的量效關系。
9．能同時給予或容許同時給予的任何其他治療。
10．將要執行的臨床與實驗室試驗、葯代動力學分析等。

⑨ 新葯研發流程

葯物的發現階段。目的是找出有潛力成為葯物的候選化合物。

通過了解疾病的發病過程及機理，為新葯開發提供明確的靶標。通過從已有的天然葯物，或通過靶標，定向設計出對於靶標有作用的先導化合物。lead-compound

圍繞天然葯物或者其他方面得到的先導化合物，通過對這些化合物活性數據與構效關系分析，如利平斯基五倍率法則，進一步指導後續化合物結構優化和修飾，以得到更好的化合物。

通過構效關系及活性研究，篩選出來具有滿足要求（葯物設計目的）的最優化合物，通過某些指標，如類葯性，生物利用度，血腦屏障透過系數等。通過大規模數據、演算法進行預測，以選擇合適的化合物。

此時葯物已進入開發階段。首先需要完成臨床前的毒理學研究，向葯監部門提交「實驗用新葯」申請 investigational new drug, IND 。

首先需要提供一批次的原料葯以用於毒理研究（100-1000g）。【此階段需要盡快完成，只要葯物合成路線（或提取方式）能夠滿足批量獲取，一般就能夠獲得批准，包括成本等此時不必主要考慮】
但同樣，隨著葯物研發項目的後續推進，工藝部門也應當根據需要（商業化等）不斷優化合成路線與方法，開發合理的生產工藝與合成路線，滿足從I—III期臨床用葯與商業化的需求。

了解葯物在體內的吸收、分布、代謝、排泄的相關數據。用於指導研究給葯方式（口服、注射等），給葯頻率與劑量。

證明葯物對目標疾病有特定的治療效果。並根據葯代動力學的研究結果，評估葯物的安全治療劑量范圍。
毒理研究種類較多，一般來說包括急性、亞急性、慢性毒性，或致癌、致突變、生殖毒性等的研究。
根據葯物開發的時間需求，毒理學的研究在時間維度上可以進行相應的調整。

根據之前的臨床前研究結果，根據葯物的葯代動力學數據，及葯物的治療目的，選擇合適的給葯方式與處方制劑。並對於設計好的制劑，也應進行同樣的安全性及動力學評估。

當一個化合物通過了臨床前研究階段，就需要向葯監部門提交新葯臨床研究申請。以開展葯物的臨床研究。
此時需要提供先前實驗的材料：化合物的結構，給葯方式，毒理學研究等；以及臨床實驗的相關計劃：在何地，由誰以及如何進行臨床試驗。
所有的臨床方案必須經過倫理審評委員會（InstitutionalReview Board，IRB）的審查和通過，並在後續執行過程中，每年向葯監部門及倫理審評委員會匯報臨床實驗的進程和結果。
在美國，如果新葯申請在提交後的30天內FDA沒有駁回，那麼該申請則視為有效，可以進行人體實驗。在中國則需要NMPA（原CFDA）批准。

將葯物第一次用於人體以研究葯物性質的實驗，一般也稱為耐受性實驗。Ⅰ期臨床試驗一般需要徵集20－100名 正常和健康的志願者 （對於腫瘤葯物而言則通常為腫瘤病人）。
在嚴格控制的條件下，給不同的劑量（安全性得到進一步評估後可以進行多劑量給葯）於志願者，住院以進行24小時的密切監護，監測葯物的血液濃度，其吸收、分布、代謝和排泄以及葯效持續時間的數據，有益或不良反應，評價葯物在人體內的性質。為將來為病人使用提供合適劑量。

為了證實葯物的治療目的，則會進一步執行Ⅱ期臨床試驗，也是在 病人 身上做的實驗。 Ⅱ期的臨床試驗通常需要100-500名病人進行實驗。
通過檢測與Ⅰ期臨床試驗相似的葯代動力學數據，以及葯效，確定葯物在實際病人上的有效性與安全性。
Ⅱ期臨床試驗一般採用隨機盲法對照試驗（也可採用其他形式），及在病人和醫生都不知道的情況下，分別給不同病人給予對照組與實驗組的葯物。

Ⅲ期臨床以商業化生產工藝提供用葯。而原料葯與制劑工藝，也應推到至這一階段，一般來說，此時的葯物生產應考慮多個方面，包括：產品質量，成本，安全性，穩定性，可持續性，及環境影響。
Ⅲ期臨床一般需要1000-5000名病人。相比起Ⅱ期臨床試驗，則是在更大范圍的病人身上進行實驗，以獲得大樣本的數據。根據統計學分析，判斷葯物有效性與安全性。以及葯物相比市場上的老葯（同類型治療目的的已上市的葯物），新葯是否有更好的治療效果。
除此之外，三期臨床實驗還應關注 老年人 及 兒童用葯 （若該葯適用）。一般從安全性考慮，老年人與兒童相比，對葯物耐受更低。一般兒童參加的臨床試驗，在Ⅲ期臨床試驗後進行。
一般來說三期臨床可能持續數年時間。

在完成全部三期臨床實驗後，並分析所有數據，證實葯物的有效性與安全性後，則可以向葯監部門遞交新葯申請。一般新葯申請程序比較復雜，且相關文件過多，處理時間也比較長。參考FDA，規定新葯申請應在6月內審批完成。

在獲得葯監部門批准新葯申請文件後，葯物即可正式上市，供醫生與病人選擇。但新葯持有者需持續向葯監部門遞交葯物副作用及質量管理相關資料。某些葯物還會要求做 IV期臨床試驗，以觀測長期副作用。

四期臨床又稱為，葯物上市後監測研究。葯物在大規模人群使用後，還需對其療效與不良反應進行評估，葯監部門要求根據這一結果來修訂葯品使用說明書，包括葯物配伍使用，葯物使用禁忌。如果上市後發現有之前未被發現的不良反應，葯品還會被葯監部門要求加註警告，嚴重者甚至被要求下架。

⑩ 什麼是新葯簡述新葯研發的步驟

葯物從最初的實驗室研究到最終擺放到葯櫃銷售平均需要花費12 年的時間。進行臨床前試驗的 5000 種化合物中只有 5 種能進入到後續的臨床試驗，而僅其中的 1 種化合物可以得到最終的上市批准。

總的來說新葯的研發分為兩個階段：研究和開發。這兩個階段是相繼發生有互相聯系的。區分兩個階段的標志是候選葯物的確定，即在確定候選葯物之前為研究階段，確定之後的工作為開發階段。所謂候選葯物是指擬進行系統的臨床前試驗並進入臨床研究的活性化合物。

研究階段包括四個重要環節，即靶標的確定，模型的建立，先導化合物的發現，先導化合物的優化。

一、靶標的確立

確定治療的疾病目標和作用的環節和靶標，是創制新葯的出發點，也是以後施行的各種操作的依據。葯物的靶標包括酶、受體、離子通道等。作用於不同的靶標的葯物在全部葯物中所佔的比重是不同的。以 2000 年為例，在全世界葯物的銷售總額中，酶抑制劑占 32.4%，轉運蛋白抑制劑占 16.0%，受體激動劑占 9.1%，受體拮抗劑佔10.7%，作用於離子通道的葯物占 9.1%等等。目前，較為新興的確認靶標的技術主要有兩個。一是利用基因重組技術建立轉基因動物模型或進行基因敲除以驗證與特定代謝途徑相關或表型的靶標。這種技術的缺陷在於，不能完全消除由敲除所帶來的其他效應（例如因代償機制的啟動而導致的表型的改變等）。二是利用反義寡核苷酸技術通過抑制特定的信使 RNA 對蛋白質的翻譯來確認新的靶標。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表達，對確證靶標有重要作用。

二、模型的確立

靶標選定以後，要建立生物學模型，以篩選和評價化合物的活性。通常要制訂出篩選標准，如果化合物符合這些標准，則研究項目繼續進行；若未能滿足標准，則應盡早結束研究。一般試驗模型標准大致上有：化合物體外實驗的活性強度；動物模型是否能反映人體相應的疾病狀態；葯物的劑量（濃度）——效應關系，等等。可定量重復的體外模型是評價化合物活性的前提。近幾年來，為了規避葯物開發的後期風險，一般同時進行葯物的葯代動力模型評價（ADME 評價）、葯物穩定性試驗等。

三、先導化合物的發現

新葯研製的第三步是先導化合物的發現。所謂先導化合物（leading compound），也稱新化學實體（new chemical entity，NCE），是指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或葯理活性的化合物。因為目前的知識還不足以淵博到以足夠的受體機制指導葯物設計以使葯物的合成不必使用預先已知的模型，所以，先導化合物的發現，一方面有賴於以上兩步所確定的受體和模型，另一方面也成為了整個葯物研發的關鍵步驟。一般來說，先導化合物主要有如下幾個來源：對天然活性物質的挖掘、現有葯物不良作用的改進以及葯物合成心中間體的篩選等。目前，主要有兩個獲得新的先導化合物的途徑。一是廣泛篩選，這種毫無依據的方法在實際操作上其實是比較有效的。過去半個多世紀以來，由於這個原因，先導化合物的發現隨機性很強，如從煤焦油中分離出的本份被發現具有抗菌作用因而被開發成為一系列諸如薩羅的抗生素；又如對染料中間體的篩選發現了苯胺以及乙醯苯胺具有解熱鎮痛作用，經改造得到了非那西丁和乙醯氨基酚等。近二十年來，計算機預篩被用於這一過程，大大加快了研究進程。另外，先導化合物的合理設計近年來也越來越成為這一領域的熱點。所謂合理設計，是指根據已知的受體（或受體未知但有一系列配體的構效關系數據）進行有針對性的先導化合物設計，這種方法有別於一般普遍篩選的顯著特點在於目的性強，有利於各種構效理論的進一步發展，因此前途十分廣闊。

四、先導化合物的優化

由於發現的先導化合物可能具有作用強度或特異性不高、葯代動力性質不適宜、毒副作用較強或是化學或代謝上不穩定等缺陷，先導化合物一般不能直接成為葯物。因此有必要對先導化合物進行優化以確定候選葯物，這是新葯研究的最後一步。簡要地說，先到化合物的優化就是基於相似性原理制備一系列化合物，評價其全面的構效關系已對其物理化學及生物化學性質進行優化。優化後再進行體內外活性評價，循環反饋，最終獲得優良的化合物——候選葯物（drug candidate）

五、臨床前及臨床研究

新葯開發階段如下：臨床前試驗：由制葯公司進行的實驗室和動物研究，以觀察化合物針對目標疾病的生物活性，同時對化合物進行安全性評估。這些試驗大概需要 3.5 年的時間。研發中新葯申請（Investigational New Application, IND）：在臨床前試驗完成後，公司要向 FDA 提請一份 IND，之後才能開始進行葯物的人體試驗。如果 30 天內 FDA 沒有發出不予批準的申明，此 IND 即為有效。提出的 IND 需包括以下內容：先期的試驗結果，後續研究的方式、地點以及研究對象；化合物的化學結構；在體內的作用機制；動物研究中發現的任何毒副作用以及化合物的生產工藝。另外，IND 必須得到制度審核部門（the Institutional Review Board）的審核和批准。同時，後續的臨床研究需至少每年向 FDA 提交一份進展報告並得到准許。

臨床試驗，Ⅰ期：此階段大概需要 1 年時間，由 20～80 例正常健康志願者參加。這些試驗研究了葯物的安全性方面，包括安全劑量范圍。此階段的研究同時確定了葯物在體內的吸收、分布、代謝和排泄、以及葯物的作用持續時間等項目。

臨床試驗，Ⅱ期：此階段需要約 100 到 300 名志願患者參與進行一些控制研究，以評價葯物的療效。這個階段大約需要 2 年時間。

臨床研究，Ⅲ期：此階段持續約 3 年時間，通常需要診所和醫院的 1000～300 名患者參與。醫師通過對病患的監測以確定療效和不良反應。

新葯申請（New Drug Application, NDA）：通過三個階段的臨床試驗，公司將分析所有的試驗數據。如果數據能夠成功證明葯物的安全性和有效性，公司將向 FDA 提出新葯申請。新葯申請必須包括公司所掌握的一切相關科學信息。典型的新葯申請有 10 萬頁甚至更多。根據法律，FDA 審核一份 NDA 的時限應該為 6 個月。但是幾乎所有案例中的新葯申請從首次提交到最終獲得 FDA 批準的過程都超過了這個時限；在1992 年對於新分子實體的新葯申請平均審核時間為 29.9 個月。

批准：一旦 FDA 批准了一份新葯申請，此種新葯就可以被醫師用於處方。公司必須繼續向 FDA 提交階段性報告，包括所有的不良反應報告和一些質量控制記錄。FDA 還可能對一些葯物要求做進一步的研究（IV期）,以評價葯物長期療效。

發明和研究安全有效的新葯是一個長期，艱難和昂貴的進程。今年，以研究為基礎的制葯公司將在研發方面投資126億美元，這種投資將每五年翻一倍