化學毒物致突變作用的研究方法

1. 舉例說明化學致癌物致癌的成因和作用機制。

化學致癌物按照作用機理可分為能引起正常細胞發生癌變的引發劑（或稱始發劑）和可使已經癌變細胞不斷增殖而形成可見瘤塊的促長劑。有些化學物質同時具有引發作用和促長作用，稱為完全致癌物，致癌作用較強的化學物質大多是完全致癌物。僅具有引發作用而不具有促長作用的引發劑稱為不完全致癌物。較為常見而重要的促長劑有巴豆油中的巴豆醇二酯、苯酚、膽汁酸、某些色氨酸代謝物以及糖精等。
有些化學物質既非引發劑，也非促長劑，本身並不致癌，但能增強引發劑和促長劑的作用，即能加速致癌作用的過程，此種物質稱為助致癌物。比較常見的助致癌物有二氧化硫、乙醇、兒茶酚、芘和十二烷等。具有促長作用的巴豆醇二酯同時也是一種助致癌物。助致癌物與促長劑不同。促長劑只能促進已發生癌變細胞的增殖，對引發劑並無影響；而助致癌物對與其同時接觸機體引發劑和促長劑都具有增強促進作用。嚴格說來，助致癌物並非致癌物，但致癌物往往是在助致癌物協同作用下誘發腫瘤。在鑒定化學物質的致癌作用和評定它們對機體的危害時，應充分考慮各種助致癌物的作用。
有些化學致癌物直接有致癌作用，在機體內不經過生物轉化即可致癌，稱為直接致癌物。有些化學致癌物本身並不直接致癌，在體內經過生物轉化，所形成的衍生物具有致癌作用的，稱為間接致癌物，其轉化過程稱為致癌物的代謝活化。已知化學致癌物大多是間接致癌物。
直接致癌物和間接致癌物形成的具有致癌作用的衍生物統稱為終致癌物。必須經過代謝活化才具有致癌作用的間接致癌物則稱為前致癌物。前致癌物代謝活化所形成的一系列中間代謝物中，有的已具有一定的致癌作用，但還不是終致癌物，此種物質則稱為近致癌物或半致癌物。
致癌物按照對人類和哺乳動物致癌作用的不同，可分為確證致癌物、懷疑致癌物和潛在致癌物。確證致癌物通過動物實驗和人群流行病學調查都已確認具有致癌作用。懷疑致癌物在動物，而且在多種動物，特別是在與人類血緣較近的靈長類動物機體上呈現致癌作用，但在人類僅有個別致癌臨床報告，在人群流行病學調查中尚未能證實。潛在致癌物對動物致癌，但無任何資料表明對人類具致癌作用，只是對人類有致癌可能性。
世界衛生組織所屬國際癌症研究機構(IARC)自1971年開始，將各國有關化學致癌物資料匯編成書，到1980年已出版25卷。書中報告有 140餘種化學物質經鑒定對動物有致癌作用。經流行病學調查確認，其中僅有21種[如苯並(a)芘和某些亞硝基化合物等]對人致癌,另有18種被懷疑對人有致癌作用。
國際癌症研究所(IARC)對已進行致癌研究的化學物分為四類：1類，對人致癌性證據充分；2類，A組對人致癌性證據有限，但對動物致癌性證據充分，B組人致癌性證據有限，對動物致癌性證據也不充分；3類，現有證據未能對人類致癌性進行分級評價；4類，對人可能是非致癌物。
自1981年起， Weisburger和Williams等主要按照致癌物的作用特點提出致癌物的分類表，以後又多次修改該表。現在認為致癌物可分為三大類 。
編輯本段
遺傳毒性致癌物
大部分「經典」的有機致癌物基本上屬於這一大類。
(1)直接致癌物 其化學結構的固有特性是不需要代謝活化即具有親電子活性（有極少例外），能與親核分子(包括DNA)共價結合形成加合物(adct)。這類物質絕大多數是合成的有機物，包括有：內酯類（如β-丙烯內酯，丙烷磺內酯和a,β-不飽和六環丙酯類）；烯化環氧化物（如1,2,3,4-丁二烯環氧化物）；亞膠類；硫酸類酯；芥子氣和氮芥等；活性鹵代烴類（如雙氯甲醚、苄基氯、甲基碘和二甲氨基甲醯氯），其中雙氯甲醇的高級鹵代烴同系物隨著烷基的碳原子增多，致癌活性下降。除前述烷化劑外，一些鉑的配位絡合物(如二氯二氨基鉑,二氯(吡咯烷)鉑，以及二氧-1、2-二氨基環己烷鉑)也有直接致癌活性，通常其順式異構體的活性較反式異構體高。
(2)間接致癌物 這類致癌物往往不能在接觸的局部致癌，而在其發生代謝活化的組織中致癌。前致癌物可分為天然和人工合成兩大類。人工合成的包括有：多環或雜環芳烴〔如苯並(a)芘、苯並(a)蒽、3-甲基膽蒽、7,12-H甲苯並(a)蒽、二苯並(a,h)蒽等〕；單環芳香胺（如鄰甲苯胺、鄰茴香胺）；雙環或多環芳香胺（如2-萘胺、聯苯胺等）；喹啉（如苯並（g）喹啉等）；硝基呋喃；偶氮化合物(如二甲氨基偶氮苯等)；鏈狀或環狀亞硝胺類幾乎都致癌。但隨著烷基的不同,作用的靶器官也不同；烷基肼中二甲肼可致癌，肼本身有弱致癌力；甲醛和乙醛；氨基甲酸酯類中的乙酸、丙酯和丁酯均致癌，其中，以氨基甲酸乙酯(烏拉坦，亦稱脲烷)致癌能力最強，鹵代烴中的氯乙烯的致肝癌作用在近年受到廣泛注意。其特點是誘發肝血管肉瘤。
天然物質及其加工產物在國際抗癌聯盟(IARC)1978年公布的34種人類致癌物中佔5種，取黃麴黴毒素、環孢素A、煙草和煙氣、檳榔及酒精性飲料。
黃麴黴毒素B1已是最強烈的致癌物之一，黃麴黴毒素G1的致癌能力低得多。黃麴黴毒素B2和G2本身不致癌，但認為B2可在體內經生物轉化小部分成為B1，故也有一定致癌能力。黃麴黴毒素B1對人和各種實驗動物除小鼠外都能誘發肝癌，在特殊條件下仍可誘發腎癌和結腸癌。小鼠不易感可能是 GSH轉移酶的活力水平較高，能有效地解毒。
一些毒菌的產物，如環孢素A、阿黴素、道諾黴素、更生黴素也是前致癌物。這些物質常作為葯物使用。煙草即使未經燃燒和熱解也會含有亞硝基去甲菸鹼等致癌物。煙草的煙氣中更含有多種致癌物，如多環芳烴、雜環化合物、酚類衍生物等致癌物。煙草的煙氣中還含有大量促癌物，這就是提倡戒煙的原因之一。嚼食煙葉和使用鼻煙時所含的亞硝胺能誘發口腔癌和上呼吸道癌。檳榔中的檳榔鹼可形成亞硝胺，口嚼檳榔使口腔癌和上消化道發癌率和死亡率增高。
（3）無機致癌物 鈷、鐳、氡可能由於其放射性而致癌。鎳、鉻、鉛、鈹及其某些鹽類均可在一定條件下致癌，其中鎳和鈦的致癌性最強。
編輯本段
非遺傳毒性致癌物
指根據目前的試驗證明不能與DNA發生反應的致癌物。
（1）促癌劑 雖然促癌劑單獨不致癌，卻可促進亞致癌劑量的致癌物與機體接觸啟動後致癌，所以認為促癌作用是致癌作用的必要條件。
TPA是二階段小鼠皮膚癌誘發試驗中的典型促癌劑，在體外多種細胞系統中有促癌作用。苯巴比妥對大鼠或小鼠的肝癌發生有促癌作用。色氨酸及其代謝產物和糖精對膀胱癌也有促癌作用。近年來廣泛使用丁基羥甲苯(butylated hydroxy-toluene, BHT)作為誘發小鼠肺腫瘤的促癌劑，對肝細胞腺瘤和膀胱癌也有促癌作用。DDT、多鹵聯苯、氯丹、TCDD是肝癌促進劑。
值得注意地是, 可能是由於對代謝酶的誘導作用，解毒過程特別是結合反應增強，有些促癌劑當與啟動劑同時攝入時, 則可能減少腫瘤發生，如苯巴比妥、DDT和BHT等。但發現它們起助癌劑的作用。
（2）細胞毒物 最老的理論認為慢性刺激可以致癌，目前認為導致細胞死亡的物質可引起代償性增生，以致發生腫瘤。其確切機理尚不清楚，但可能涉及機體對環境有害因素致癌作用的易感性增高。一些氯代烴類促癌劑作用機理可能與細胞毒性作用有關。
氮川三乙酸（nitrilotriacetic acid, NTA）可致大鼠和小鼠腎癌和膀胱癌，初步發現其作用機理是將血液中的鋅帶入腎小管超濾液，並被腎小管上皮重吸收。由於鋅對這些細胞具有毒性，可造成損傷並導致細胞死亡，結果是引起增生和腎腫瘤形成。 在尿液中NTA還與鈣絡合，使鈣由腎盂和膀胱的移行上皮滲出，以致刺激細胞增殖，並形成腫瘤。
（3）激素 40年前就發現雌性激素可引起動物腫瘤。以後發現多數干擾內分泌器官功能的物質可使這些器官的腫瘤增多。雌激素的致癌機理尚不清楚，但很可能與促癌作用有關；一般認為需要長期在體內維持高水平激素才能在內分泌敏感器官中誘發腫瘤。
孕婦使用人工合成的雌激素（已烯雌酚，DES）保胎時，可能使青春期女子發生陰道透明細胞癌。其機理相當復雜。
（4）免疫抑制劑 免疫抑制過程從多方面影響腫瘤形成。硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等免疫抑制劑或免疫血清均能使動物和人發生白血病或淋巴瘤，但很少發生實體腫瘤。環孢素A是近年器官移植中使用的免疫抑制劑，曾認為不致癌。但現已查明，使用過該葯患者的淋巴瘤的發生率增高。
（5）固態物質 嚙齒動物皮下包埋塑料後，經過較長的潛伏期，可導致肉瘤形成。其化學成分並不重要，只要是薄片，即使是金屬也和各種塑料同樣可導致腫瘤形成。關鍵是大小和形狀，而且光滑者比粗糙者更有效，有孔的比無孔的效果差。其作用機理可能是固態物質可對上皮成纖維細胞增殖提供基底。石棉和其他礦物粉塵，如鈾礦或赤鐵礦粉塵，可增強吸煙致肺癌的作用。
（6）過氧化物酶體增生劑 具有使嚙齒動物肝臟中的過氧化物酶體增生的各種物質都可誘發肝腫瘤。已發現的過氧化物酶體增生劑有, 降血脂葯物安妥明(對氯苯氧異丁酸乙酯 Clofribate)、降脂異丙酯(fenofibrate)、 gemfibrate、哌磺氯苯酸(tibric acid)、增塑劑二-(2-乙基己基)苯二甲酸酯和有機溶劑1,l,2-三氯乙烯。安妥明和二(2-乙基巴基)苯二甲酸酯對肝腫瘤有促進作用，但不能以促癌作用來概括這類物質的致癌機理。目前認為，肝過氧化物酶體及H202增多，可導致活性氧增多，發生信號轉導作用，造成 DNA損傷並啟動致癌過程。
編輯本段
未確定遺傳毒性致癌物
前已述及某些鹵代烴類為遺傳毒性致癌劑，另一些為促癌劑。還有一些則致癌方式尚未完全闡明，例如四氯化碳、氯仿、某些多氯烷烴和烯烴等。這些物質在致突變試驗中為陰性或可疑，體內和體外研究又未顯示出能轉化為活性親電子性代謝產物。硫脲、硫乙醯胺、硫脲嘧啶和相似的硫醯胺類都有致癌性。靶器官是甲狀腺，有時可為肝臟。噻吡二胺(methapyrine)這種抗組織胺葯物曾在美國廣泛用作催眠葯，後來發現能誘發大鼠肝癌。
此外，有些學者和研究機構還將致癌物分為確認致癌物(proved carcinogen)、可疑致癌物(suspected carcinogen)、潛在致癌物(potential carcinogen)。此外還有按化學結構分類，如烷化類、多環芳烴類、亞硝胺類、植物毒素類和金屬類等。
一級致癌物
一級致癌物有四種：黃麴黴素、亞硝胺、二惡英、尼古丁。
註：有時亞硝酸鈉等亞硝酸鹽（－NO2、含「偶氮基（N＝N）」的有機物等也可以認為是一級致癌物。
一級致癌物的來源
黃麴黴素：來自爛花生、花生油、玉米、大米、棉籽中最為常見
亞硝胺：來自腐爛的糧食、蔬菜、魚肉、蛋奶
二惡英：來自焦油、瀝青（所以不要去剛鋪好的馬路）、塑料燃燒（危害巨大）
尼古丁：來自煙草
亞硝酸鈉：來自工業鹽、剛腌的腌菜
偶氮基：例如假豬肉等

2. 什麼是農葯的致突變作用呢

農葯的致突變作用是指農葯損傷生物遺傳物質造成不可逆誘變的作用。這種誘變如發生在體細胞上則影響個體本身，如發生在生殖細胞上則可遺傳給下一代。化學物（包括農葯）誘發突變的機理還未完全闡明，因為脫氧核糖核酸(DNA)復制和基因表達的每一階段都可能受到化學物的直接或間接的影響。

農葯的「三致」作用指的致畸、致突變和致癌。致畸是指農葯干擾胚胎或胎兒的正常生長發育，造成器官形態結構的異常而形成畸胎或畸形兒的毒性。廣義的致畸還應包括生理功能或精神活動的發育缺陷，為了保護下一代的身心健康，婦女在孕期、哺乳期應避免接觸具有致畸作用的農葯。致突變是指農葯損傷生物遺傳物質造成不可逆誘變的作用。這種誘變如發生在體細胞則影響個體本身，如發生在生殖細胞則可遺傳給下一代。化學物(包括農葯)誘發突變的機理還未完全闡明，因為脫癢核糖核酸(DNA)復制和基因表達的每一階段都可能受到化學物的直接或間接的影響。致癌是指農葯能引起人或動物發生惡性腫瘤的作用，可表現為發癌率增高、發癌時間縮短，或兩者均有。由於加強了農葯的毒理安全性評價研究，目前使用的農葯品種基本上不存在「三致致突變作用(mutagenesis):污染物或其他環境因素引起生物體細胞遺傳信息發生突然改變的作用。這種變化的遺傳信息或遺傳物質在細胞分裂繁殖過程中能夠傳遞給子代細胞，使其具有新的遺傳特性。具有這種致突變作用的物質，稱為致突變物(或稱誘變劑)。

3. 毒理學試驗方法有哪些

現代毒理學的研究方法，由於其本身包括眾多的分支學科，分別在相應的學科領域里建立了自己的研究方法，現歸納為兩大類。(一)實驗研究(微觀研究)動物實驗的方法仍是現代毒理學實驗的重要方法之一，傳統的毒理學通過整體動物實驗已為人類提供了大量的以劑量-效應(反應)為主的資料庫，結合人群接觸水平對許多化學物質進行了安全性(危險度)評價。
由於外源物的數量巨大，整體動物實驗需要消耗大量的時間和經費，也不能滿足數以萬計的外源化學物質的毒性評價要求，另一方面為了保護動物，盡量減少動物的使用，所以由過去以整體動物試驗佔主導地位的觀念，轉向以體外試驗為主導地位的趨勢。但也需指出，體外試驗的發展並不排斥整體實驗的重要性，兩者相互補充，互為驗證才能為科學研究提供可靠數據，隨著生命科學的發展，分子生物學的理論及技術被引入現代毒理學，近年來在分子水平上建立了許多新方法。

1．體內試驗
哺乳動物體內試驗，也稱整體動物實驗，一般包括：急性毒性試驗、亞急性毒性試驗、亞慢性毒性試驗及慢性毒性試驗。還有特殊毒性實驗，如哺乳動物致突變試驗、致畸試驗、致癌試驗。以上試驗在毒理學中統稱「三性」和「三致」試驗。

常用的試驗動物：大鼠、小鼠、豚鼠、地鼠、家兔、狗、猴等。檢測環境污染物的毒性試驗，常選用魚、蚤類或其他水生生物。還可用鳥類、昆蟲進行試驗。
近年來為了從分子水平探討致突、致癌機制，轉基因動物已開始在毒理學試驗中應用。
轉基因動物是一種集整體水平、細胞水平和分子水平於一體的實驗動物，更能體現生命整體研究的效果，它是把經典的與現代的毒理學研究方法相結合，無疑會推動現代毒理學實驗研究的發展。
2．體外試驗
利用游離器官、培養的細胞、細胞器以及利用微生物等進行毒性研究的方法為體外試驗，此方法多用於觀察外源物對生物體特殊毒性的初步篩檢及作用機制和代謝轉化過程的深入研究。

體內與體外試驗各有優點和局限性，應根據試驗目的和要求，選擇一組試驗，才能互相彌補優缺點。(二)人群調查(宏觀研究)人群調查也稱為人群毒理學，是在人群中研究外源物對人體產生毒作用的規律，為人群檢測和制訂預防措施提供比動物試驗更直接更可靠的毒理學資料，主要包括以下3個方面：
1．中毒臨床觀察
常見於偶然發生的事故，如誤服、自殺、毒性災害等，通過急性中毒事故的處理和治療，可直接觀察到中毒的症狀並分析可能的毒效應的靶器官。

2．志願者試驗
在不損害人體健康的原則下，有時可設計一些不損害人體健康的受控試驗，僅限於低劑量、短時期的接觸毒性作用可逆的化學品，目前國際上提倡健康志願者的毒性試驗，減少由動物試驗結果外推於入的不確定性，特別是一些神經毒物出現的毒性效應，如頭暈、目眩、復視等需要表達的中毒症狀，只有人才能真實地反映出來，所以國外健康志願者的毒理學研究資料倍受重視。

3．流行病學調查
將動物試驗的結果，進一步在人群調查中驗證，可以從人群的直接觀察中，取得動物試驗所不能獲得的資料，優點是接觸條件真實，觀察對象是一個大的群體，為人群檢測和防治措施提供比動物試驗更直接、更可靠的科學資料，但是也存在許多難點：①人群中觀察外源物的毒性效應大多數為慢性毒性效應，特別是人類致癌物質其致癌效應所需時間過長；②接觸人群中所用的觀察指標是非特異性的，與對照人群比較需要足夠例數：③外環境因素混雜，外源物的種類繁多而且多種化學物質可出現聯合作用，難以確定某種特定的化學物質毒性效應和其因果關系。
近年來由於分子生物學的發展和滲透，在傳統流行病學調查方法中引進了細胞、分子水平的人群檢測方法，如生物標志物作為癌症早期判斷的信息，把分子生物學與流行病學結合為一體發展為分子流行病學。這門新興學科利用分子生物學、分子遺傳學、生物化學、免疫學等手段研究，評價不同人群或個體致癌危險度及其機制，從而使現代毒理學由實驗動物研究發展到人群和個體易感性研究的新階段。
它可以解答人體從接觸化學物質到發生疾病的過程中所發生的一系列連續性的變化，從中提取更多的癌前病變的信息，為癌症的早期判斷、早期防治提供科學依據。可以預測，分子流行病學在21世紀將會得到更大的發展。
綜上所述，正確的方法是將宏觀研究與微觀研究有機地結合起來，宏觀研究為微觀研究提供線索，微觀研究為宏觀研究提供依據，兩者結合起來才能對外源化學物質作出准確的危險度評價。

4. 什麼是環境化學物的致突變作用致突變作用的類型有哪些

致突變作用是指生物細胞內DNA的改變，引起的遺傳特性突變。
致突變作用又分為基因突變和染色體突變。

基因突變是指DNA中鹼基對的排列順序發生改變。包括鹼基對的轉換（同型鹼基的置換），顛換（異型鹼基的置換），插入和缺失。
染色體突變是染色體的結構或數目的改變。

常見的致突變環境污染物有：苯、甲醛、敵敵畏、烷基汞化物、甲基對硫磷、苯並（a）芘等等。

5. 什麼是環境化學物的致突變作用致突變作用的類型有哪些

外源化學物致突變的類型主要有：基因突變、染色體畸變及染色體數目變化。
（一）基因突變
基因突變指基因核苷酸序列或數目的改變。
（二）染色體畸變及染色體數目變化
染色體畸變指染色體的結構改變，它是指遺傳物質大的改變，一般可用光學顯微鏡檢查細胞有絲分裂中期相染色體（細胞遺傳學檢測）來發現。損傷發生在dna復制前可誘導染色體型畸變，復制後，則誘導染色單體型畸變。

6. 食品毒理學的研究方法

毒理學的研究方法可分為兩大類。一類是微觀方法，另一類是宏觀方法。根據採用方法的不同，可分為體內實驗和體外實驗 。
食品毒理學主要是藉助於動物模型模擬引起人體中毒的各種條件，觀察實驗動物的毒性反應，再外推到人。
1.體內試驗(in vivotest) ：也稱為整體動物試驗。可嚴格控制接觸條件，測定多種類型的毒作用。實驗多採用哺乳動物，例如大鼠、小鼠、脈鼠、家兔、倉鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情況下，也採用魚類或其他水生生物、鳥類、昆蟲等。檢測外源化學物的一般毒性，多在整體動物進行，例如急性毒性試驗，亞急性毒性試驗、亞慢性毒性試驗和慢性毒性試驗等。哺乳動物體內試驗是毒理學的基本研究方法，其結果原則上可外推到人；但體內試驗影響因素較多，難以進行代謝和機制研究。
2.體外試驗(in vitrotest)：利用游離器官、培養的細胞或細胞器進行毒理學研究，多用於外源化學物對機體急性毒作用的初步篩檢、作用機制和代謝轉化過程的深入觀察研究。體外試驗系統缺乏整體毒物動力學過程，並且難以研究外源化學物的慢性毒作用。 (1)游離器官：利用器官灌流技術將特定的液體通過血管流經某一離體的臟器(肝臟、腎臟、肺、腦等)，藉此可使離體臟器在一定時間內保持生活狀態，與受試化學物接觸，觀察在該臟器出現有害作用，以及受試化學物在該臟器中的代謝情況。(2)細胞：利用從動物或人的臟器新分離的細胞(原代細胞，primarycell)或經傳代培養的細胞如細胞株(cellstrain)及細胞系(cellline)。(3)細胞器(organelle)：將細胞製作勻漿，進一步離心分離成為不同的細胞器或組分，例如線粒體、微粒體、核等，用於實驗。
3.限定人體試驗：通過中毒事故的處理或治療，可以直接獲得關於人體的毒理學資料，這是臨床毒理學的主要研究內容。有時可設計一些不損害人體健康的受控的實驗，但僅限於低濃度、短時間的接觸，並且毒作用應有可逆性。保健食品的人體試食試驗。
4.流行病學調查：通過流行病學調查的方法，不僅可以研究已知環境因素(外源化學物)對人群健康的影響(從因到果)，而且還可對已知疾病的環境病因進行探索(從果到因)。但流行病學研究干擾因素多，測定的毒效應還不夠深入，有關的生物學標志還有待於發展。 如突發性大規模食物中毒的調查。
試驗目的
急性毒性試驗：測定LD50, 了解受試物的毒性強度、性質和可能的靶器官，為進一步進行毒性試驗的劑量和毒性觀察指標的選擇提供依據，並根據LD50進行毒性分級；
遺傳毒性試驗：對受試物的遺傳毒性以及是否具有潛在的致癌作用進行篩選；
致畸試驗：了解受試物是否具有致畸作用
30天喂養試驗：在急性毒性試驗的基礎上進一步了解其毒性作用，觀察對生長發育的影響，並可初步估計最大未觀察到有害作用劑量
亞慢性毒性試驗--90天喂養試驗：觀察受試物以不同劑量水平經長期喂養後對動物的毒性作用性質和作用的靶器官，了解受試物對動物繁殖及對子代的發育毒性，觀察對生長發育的影響，並初步確定最大NOAEL和致癌的可能性，為慢性毒性和致癌性試驗的劑量選擇提供依據；
代謝試驗：了解受試物在體內的吸收、分布、代謝和排泄速度及蓄積性，尋找可能的靶器官；為選擇慢性毒性試驗的合適物種、品系提供依據，了解代謝產物的形成情況。
慢性毒性試驗和致癌試驗：了解經長期接觸受試物後出現的毒性作用以及致癌作用；最後確定最大未觀察到有害作用劑量，未受試物能否應用於食品的最終評價提供依據。

7. 化學毒物的一般毒性試驗包括哪些內容

化學毒物的毒性作用知識點——一般毒性作用
外源化學物質在一定的劑量、一定的接觸時間和一定的接觸方式下對試驗動物產生綜合毒效應的能力稱為化學毒物的一般毒性,或一般毒性作用.根據接觸化學毒物的時間長短所產生的毒性效應,可劃分為急性毒性、亞慢性毒性和慢性毒性.
1．急性毒性是指機體一次接觸或24小時內多次接觸化學物後在短期（最長到14天）內所發生的毒性效應,包括一般行為、外觀改變、大體形態變化以及死亡效應.其試驗目的是求出化學物對試驗動物的致死劑量（一般以LD50表示）以及其他毒性參數,了解急性毒性作用強度.急性試驗動物最好選用兩種種屬的動物包括嚙齒類和非嚙齒類進行,實際工作中多選用大、小鼠,雌雄各半,通常選擇初成年動物,LD50的測定一般要求計算試驗動物接觸受試物後14天內的總死亡數.
2．亞慢性毒性和慢性毒性
（1）亞慢性毒性是指人或試驗動物連續接觸較長時間、較大劑量的化學毒物所出現的中毒效應.其試驗目的是獲取亞慢性毒性的參數如最大無作用劑量和最大耐受劑量,估測閾劑量,為慢性毒性試驗和致癌試驗的設計提供依據.
（2）慢性毒性：是指人或試驗動物長期反復接觸低劑量的化學毒物所產生的毒性效應.其試驗目的是確定長期接觸化學毒物造成機體損害的最小有作用劑量或閾劑量和對機體無害的最大未觀察到有害作用劑量,闡明化學毒物慢性毒作用性質、靶器官和中毒機制,為制定化學物質的人類接觸安全限量標准如最高容許濃度和每日容許攝入量以及進行危險性評估提供毒理學依據.
（3）亞慢性毒性和慢性毒性試驗最好選用兩種種屬的動物包括嚙齒類和非嚙齒類進行,雌雄各半,動物年齡一般為初斷乳的動物.
（4）觀察指標：包括一般性指標（動物體重；食物利用率即動物每攝入100g飼料所增長的體重克數；中毒症狀；臟器系數；血液指標；生化指標）、病理學檢查和特異指標（反應受試物的中毒特徵）.

8. 化學致突變作用如何分類

化學誘變的分子機理
一、直接以DNA為靶的誘變
(一) 鹼基類似物取代
有些化學物的結構與鹼基非常相似,稱鹼基類似物.它們能在S期中可與天然鹼基競爭,並取代其位置.例如5－溴脫氧尿嘧啶核苷能取代胸腺嘧啶,2－氨基嘌呤(2-AP）能取代鳥嘌呤.
(二) 烷化劑的影響
烷化劑是對DNA和蛋白質都有強烈烷化作用的物質.烷化劑的種類很多,最常見的有烷基硫酸酯、N－亞硝基化合物、氮芥和硫芥等環狀烷化劑和鹵代亞硝基脲等.各類烷化劑其分子上的烷基各不相同,因而烷化活性有別,有一般情況下甲基化＞乙基化＞高碳烷基化.
目前認為最常受到烷化的是鳥嘌呤的N－7位,其次是O－6位.而腺嘌呤的N－1、N－3和N－7也易烷化.
認為鳥嘌呤的N－7位發生烷化後可導致鳥嘌呤從DNA鏈上脫落,稱為脫嘌呤作用.致使在該位點上出現空缺,即鹼基缺失,其結果是移碼突變.
(三) 致突變物改變或破壞鹼基的化學結構
有些化學物可對鹼基產生氧化作用,從而破壞或改變鹼基的結構,有時還引起鏈斷裂.
例如,亞硝酸根能使腺嘌呤和胞嘧啶發生氧化性脫氨,相應變為次黃嘌呤和尿嘧啶.羥胺能使胞嘧啶C－6位的氨基變成羥氨基.這些改變都會造成轉換型鹼基置換.但是亞硝酸雖然也能使鳥嘌呤變為黃嘌呤,但是由於黃嘌呤的配對性能與鳥嘌呤一致,故並不發生鹼基置換.
還有些化學物質可在體內形成有機過氧化物或自由基,如甲醛、氨基甲酸乙酯和乙氧咖啡鹼等,可間接使嘌呤的化學結構破壞,容易出現DNA鏈斷裂.
(四) 平面大分子嵌入DNA鏈
有些大分子能以靜電吸附形式嵌入DNA單鏈的鹼基之間或DNA雙螺旋結構的相鄰多核苷酸鏈之間,稱為嵌入劑,它們多數是多環的平面結構,特別是三環結構,其長度為6.8′102nm,恰好是DNA單鏈相鄰鹼基距離的兩倍.如果嵌入到新合成的互補鏈上,就會使之缺失一個鹼基；如果嵌入到模板鏈的兩鹼基之間,就會使互補鏈插入一個鹼基.無論多或少一個鹼基都造成移碼突變.
二、不以DNA 為靶的間接誘變
化學物的間接誘變可能是通過對紡錘體作用或干擾與DNA合成和修復有關的酶系統.
(一) 紡錘體抑制
一些化學物能作用於紡錘體,中心粒或其他核內細胞器,從而干擾有絲分裂過程.誘發這種作用的物質稱為有絲分裂毒物,又稱干擾劑.無論紡錘體是部份或完全受抑制,都稱為有絲分裂效應.完全抑制時細胞分裂完全抑制,細胞停滯於分裂中期.秋水仙鹼是典型的引起細胞分裂完全抑制的物質,因此這種效應又稱秋水仙鹼效應或C－有絲分裂.有些干擾劑僅使細胞群體的有絲分裂數減少,被稱之為抗有絲分裂劑.
干擾劑不直接作用於遺傳物質,故嚴格說來並非真正的致突變物,但它同樣可誘發突變,特別是誘發與遺傳性疾病有密切關系的非整倍體,故引起密切注意,並作為致突變物的一個特殊類型來看待.
(二) 對酶促過程的作用
對DNA合成和復制有關的酶系統作用也可間接影響遺傳物質.例如,一些氨基酸類似物可使與DNA合成有關的酶系統遭受破壞從而誘發突變,脫氧核糖核苷三磷酸在DNA合成時的不平衡也可誘發突變.再有,鈹和錳除可直接與DNA相互作用外,還可與酶促防錯修復系統相作用而產生突變.

9. 化學物質致突變的機理

不同的化學物質致突變、致癌和抑制酶活性的生物化學作用機理是不同的。
以二惡英為例：

二惡英類化學物質的毒性機理

二惡英類化學物質毒性的分子機制還沒完全研究清楚，但經過二十多年的研究人們對其機理也有了一定的認識。總的說來二惡英類化學物質產生作用並不是通過直接的損傷，二惡英類化學物質並不與蛋白質和核酸形成加合物，也不直接損害細胞DNA。它們的作用主要是通過芳香烴受體誘導基因表達，改變激酶活性，改變蛋白質功能等而起作用。

通過芳香烴受體介導基因表達（如P4501A1）是二惡英類化學物質毒性作用最主要也是最基本的作用機制。芳香烴受體是一高分子量的蛋白質（110-150KD），與二惡英類化學物質有可逆轉的高親和力，主要存在於細胞漿中（也有小部分在胞核中），其作用模式類似於甾體類受體，但也有不同。該蛋白屬於basichelix-loop-helix PAS(Per-Arnt-Stim)超家族，該家族均為轉錄因子)，均含有兩個功能部位即：basichelix-loop-helix部位和PAS功能部位，該族蛋白對激活基因的轉錄具有重要意義。且各芳香烴受體具有明顯的種間，種內和組織差異。芳香烴受體在細胞漿中是以380 KD的復合物無活性的形式存在，除自身外還有3-4種蛋白質與之結合，其中只鑒別出了90 KD的熱休克蛋白（heatshock protein, HSP90），該蛋白對受體的活性具有重要影響。
芳香烴受體介導的基因表達基本的作用過程可區分以下幾個基本過程：①二惡英類化學物進入細胞；②化合物與芳香烴受體結合；③配體-受體復合物與DNA識別位點結合；④特異基因的轉錄及翻譯；⑤表達蛋白發揮作用。在這些過程中，前三步研究的較清楚，而後續過程還不是很清楚．

10. 環境化學物質發育毒性和致畸作用的評價程序包括哪些

你好，很高興為您解答。
文章來源：四季在線教育網。
1.易感生物學標志（biomarkerof susceptibility）：反映機體對外源化學物毒作用敏感程度的指標，主要用於易感人群的篩檢與監測，在此基礎上可採取有效措施進行有針對性的預防。2外源化學物（xenobiotic）：在人類生活的外界環境中存在、可能與機體接觸並進入機體，在體內呈現一定的生物學作用的一些化學物質，又稱為「外源生物活性物質」。
3.生物學標志（biomarker）:指針對通過生物學屏障進入組織或體液的化學物或其代謝產物、以及它們所引起的生物學效應而採用的檢測指標。4.閾值（threshold）:閾劑量指化學物質引起受試對象中的少數個體出現某種輕微的異常改變所需要的最低劑量或濃度。5.終毒物：是指與內源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質）反應或嚴重地改變生物學（微）環境、啟動結構和（或）功能而表現出毒性的物質6.代謝解毒(metabolic detoxication)：經生物轉化大部分外源化學物的代謝產物，毒性降低，易於排出體外。7.自由基(free radical)：是獨立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子。自由基主要是由於化合物的共價鍵發生均裂而產生。其共同特點是：具有順磁性、其化學性質十分活潑、反應性極高，因而半減期極短，一般僅能以μs計，作用半徑短。8.相加作用（addition joint action）：指多種化學物同時存在時的毒效應為各化學物分別作用時毒效應的總和。9.拮抗作用（antagonistic jointaction）：多種化學物同時存在時的毒效應低於各化合物分別作用時毒效應的總和 。10.亞慢性毒性(subchronic toxicity)：指試驗動物連續多日接觸較大劑量的外來化學物所出現的中毒效應。
11.遺傳毒理學（genetictoxicology）：研究化學性和放射性物質的致突變作用以及人類接觸致突變物可能引起的健康效應的科學12.細胞凋亡（apoptosis）：為維持內環境的穩定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。13.危險度（risk）：也叫危險性或風險，系指在具體的暴露條件下，某種因素對機體、系統或人群產生有害作用（損傷、疾病甚至死亡）的概率，確切地說是健康危險度。14.安全性評價（safetyevaluation）：是利用規定的毒理學程序和方法評價化學物對機體產生的有害效應，並外推和評價在規定條件下化學物暴露對人體和人群的健康是否安全。
1、毒理學主要分為哪三個研究領域答：描述毒理學、機制毒理學、管理毒理學
1、生物學標志可以分為
答：暴露生物學標志、效應生物學標志、易感生物學標志
毒理學一般將動物試驗按染毒期限分成哪幾類試驗答：一般將動物實驗按染毒期限分成四個范疇：急性毒性試驗： 24小時內一次或多次染毒；
亞急性毒性試驗：15-30天的重復染毒；亞慢性毒性試驗：1-6個月的重復染毒；慢性毒性試驗： 6個月以上的重復染毒。
5、為什麼要研究劑量-反應關系，簡述其前提和意義答：劑量-反應關系表示外源化學物的劑量與某一群體中質反應的發生率之間的關系，即隨著化學物的劑量增加，出現某種效應的個體在群體中所佔比例增加。劑量-反應關系研究在毒理學中有重要的意義，明確的劑量-反應關系是判斷某種外源化學物與機體出現的某種損害作用存在因果關系的重要依據，劑量-反應關系研究所得到的有關參數可用於比較不同化學物的毒性；劑量-反應關系研究是安全性評價和危險性評定的重要內容。
1、生物轉運方式包括哪三大類答：⑴主動轉運：外來化合物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動的過程。
主動轉運對於已吸收的化學物在體內的不均勻分布和排泄具有重要意義。如: 許多外源化學物的代謝產物經由腎臟和肝臟排出；機體需要的某些營養物質如某些糖類、氨基酸、核酸和無機鹽等由腸道吸收進入血液。主動轉運的主要特點：①可逆濃度梯度轉運，消耗能量；②，轉運過程需要載體參加；③，載體對轉運的化學物有特異選擇性；④，受飽合限速和競爭性抑制的影響。載體是生物膜的組成成分，所以有一定的容量；當化合物濃度達到一定程度時，載體可以飽和，轉運即達到極限；如果兩種化合物基本結構相似，在生物轉運過程中又需要同一轉運系統，兩種化合物之間可出現競爭，並產生競爭抑制
⑵、被動轉運：包括簡單擴散，易化擴散和濾過。一、1、簡單擴散的概念: 外來化合物在體內的擴散是依其濃度梯度差決定物質的擴散方向，即由生物膜的分子濃度較高的一側向濃度較低的一側擴散，當兩側達到動態平衡時，擴散即中止。
2. 簡單擴散的特點：
不需要消耗能量，不需要載體，不受飽合限速與競爭性抑制的影響。
3、簡單擴散能夠進行的條件：
a膜兩側存在濃度梯度。如O2由肺泡進入血液和CO2由血液進入肺泡細胞。b外源化合物有脂溶性。外源化合物的脂溶性可以脂水分配系數來表示，即當一種物質在脂相和水相的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般來說，脂水分配系數越大，越容易透過生物膜而進行擴散。c外源化學是非解離狀態。解離型，極性大，脂溶性小，不易通過生物膜；反之，非離解狀態的化學物容易透過。因此弱有機酸在酸性環境中，弱有機鹼在鹼性環境中多處於非解離狀態，易於透過生物膜。
二、1、易化擴散的概念：
非脂溶性的化學物，不能以簡單擴散形式透過生物膜，它們可以與膜 上的載體結合由高濃度向低濃度處轉運。如葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤鹼等親水化合物，可在特定載體和順濃度梯度的情況下進行轉運。2、易化擴散的特點：a順濃度梯度進行，不消耗謝能量。b需要載體。c轉運非脂溶性化學物；d具有特異性和飽合性。三、1、濾過的概念濾過是指化學物質透過生物膜上親水性孔道的過程。
主要動力是：滲透壓梯度和液體靜壓。主要轉運物質：分子直徑小於膜孔的水溶性化學物，以水作為載體而轉運。2、濾過的特點
不同生物膜孔徑差別很大。腎小球中的生物膜孔徑大，能夠允許分子量小於白蛋白的物質通過。相反，其它細胞膜孔比較小，僅允許100-200D以下的物質通過。除水分子外，有些無機離子和有機離子等外源化學物，亦可濾過。
⑶、膜動轉運。
胞吞：液體或固體外來化合物被伸出的生物膜包圍，然後將被包圍的液滴或較大顆粒並入細胞內，達到轉運的目的，前者稱為胞飲，後者稱為吞噬。入侵的細菌、病毒、死亡的細菌、組織碎片、鐵蛋白等可通過吞噬作用被細胞清除。
胞吐：某些顆粒物液態大分子物質可從細胞內轉運到細胞外，如腺體分泌及遞質釋放。
膜動轉運對外源化學物或異物的清除轉運具有重要意義
胃腸道 呼吸道 皮膚各自的吸收部位及其決定因素答：胃腸道
吸收部位：外來化合物在胃腸道的吸收可在任何部位進行，但主要在小腸。決定因素：經簡單擴散吸收，主要取決於外源性化學物的脂溶性、pKa, 以及胃腸道腔內的PH值。一些外源性化學物的結構或者性質與機體的營養素相似時，可以藉助這些相同的特殊轉運系統而吸收。
呼吸道吸收部位：空氣中的外源性化學物主要從呼吸道吸收，其中以肺泡吸收為主。決定因素：（1）氣態物質的吸收：易溶於水的氣體在上呼吸道吸收，如二氧化硫、氯 氣等；水溶性差的氣體則可深入到肺泡，如光氣、NO2。氣態物質到達肺泡後，主要通過簡單擴散透過呼吸膜而進入血液，這一過程受血氣分配系數的影響。
（2） 氣溶膠物質的吸收
影響氣溶膠物質的吸收的重要因素是氣溶膠中顆粒的大小和化學物質的水溶性。皮膚吸收部位：皮膚是機體與外界環境的屏障。許多化學物能通過皮膚大量地吸收，產生全身毒性。決定因素：經皮膚吸收主要機理是簡單擴散，擴散速度與很多因素有關。在穿透階段主要影響因素是外來化合物分子量的大小、角質層厚度和外來化合物的脂溶性。影響皮膚吸收的化學物本身因素：與化學物的脂溶性有關。與分子量成反比。皮膚的完整性，尤其是角質層的完整性。氣溫、濕度的影響。人體不同部位的皮膚（角質層厚度）毒物的通透性不同。不同物種動物的皮膚通透性不同。
氧化反應的主要酶系是什麼答：催化氧化反應的酶系主要有: ①細胞色素P-450酶系； ②微粒體含FAD單加氧酶:③醇脫氫酶和醛脫氫酶；④胺氧化酶.其中①和②主要發生於微粒體中，是微粒體酶催化的反應；③和④主要發生在線粒體和胞漿中，是非微粒體酶催化的氧化反應
簡單擴散發生的條件
答：①膜兩側存在濃度梯度。如O2由肺泡進入血液和CO2由血液進入肺泡細胞。②外源化合物有脂溶性。外源化合物的脂溶性可以脂水分配系數來表示，即當一種物質在脂相和水相的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般來說，脂水分配系數越大，越容易透過生物膜而進行擴散。③外源化學是非解離狀態。解離型，極性大，脂溶性小，不易通過生物膜；反之，非離解狀態的化學物容易透過。因此弱有機酸在酸性環境中，弱有機鹼在鹼性環境中多處於非解離狀態，易於透過生物膜。
2、終毒物可以分為哪四類答：1親電子劑、自由基、親核物、氧化還原性反應物。
毒作用的類型是什麼 速發與遲發作用、局部與全身作用、可逆與不可逆作用、超敏反應、高敏感性與高耐受性、特異質反應
1、影響毒性的因素
答：毒性作用出現的性質和強度主要受四個方面的影響:1化學物因素：a、取代基的影響b異構體和立體構型 c同系物的碳原子數和結構的影響 d分子飽和度 e與營養物和內源性物質的相似性 2、理化性質：溶解度、分散度、揮發性、比重、電離度和荷電性3毒物與機體所處的環境條件：a氣象條件b季節或晝夜節律 4機體因素：a物種間遺傳學差異b個體遺傳學差異c機體的其它因素。5化學物的聯合作用：兩種以上化學物同時或先後作用於機體時產 生的交互毒性作用。有五種類型：相加作用；獨立作用；協同作用；加強作用；拮抗作用
1、急性毒性實驗的目的？①確定受試物使一種或幾種實驗動物死亡的劑量水平，以初步估計該化合物對人類毒害的危險性。②為進一步的蓄積毒性試驗、亞慢性與慢性毒性試驗及特殊毒性試驗提供劑量和判斷指標的依據。
③闡明一種化合物的相對毒性、作用方式和特殊毒性表現，找出量-效關系，以便其毒性包括臨床症狀、生理生化和病理變化、毒性性質和可能的靶器官等有初步了解。為毒理學機制研究的初步探索。
④確定機體在環境中接觸的受試物侵入機體的途徑，研究受試物的代謝動力學過程。⑤研究受試物急性中毒的預防和急救治療措施。
最常用染毒途徑答：①經口接觸②經呼吸道接觸③經皮膚接觸
1、外源化合物的致突變的類型答：①基因突變②染色體畸變③染色體數目改變
常用的致突變試驗有哪些答：1、鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗（Ames試驗）
檢測受試物誘發鼠傷寒沙門氏菌組氨酸營養缺陷型突變株(his-)回復突變成野生型(his+)的能力
微核試驗
2常用嚙齒類動物骨髓嗜多染紅細胞(PCE)做微核試驗
PCE是紅細胞成熟的一個階段，此時紅細胞的主核已排出，微核容易辯認，PCE胞質含RNA染色與成熟紅細胞易於區別，故為骨髓微核試驗的首選細胞群
3單細胞凝膠電泳在電泳槽中，DNA斷片在電場的作用下，由細胞核中移出，並向陽極泳動，經熒光染色後見到細胞核和移出的DNA斷片，形成有如彗星一樣的彗星頭和彗星尾，故又稱彗星試驗4染色體畸變分析觀察染色體形態結構和數目改變，又稱細胞遺傳學試驗。
將觀察細胞停留在細胞分裂中期相，用顯微鏡檢查染色體畸變和染色體分離異常。5姐妹染色單體交換：它顯然與DNA損傷和修復過程有關。作為一種簡便和敏感的遺傳學指標，它在誘變和腫瘤研究等領域中的應用十分廣泛6果蠅伴性隱性致死試驗：能檢出點突變、小缺失、重排等。7顯性致死試驗它是評價化學毒物對雄性動物的生殖細胞遺傳毒性較好的方法之一。：8熒光原位雜交技術：通過分析標記探針在被檢對象中的顯示狀況而達到對特殊目標順序進行檢測、定位的目的。什麼是對照，對照設立的意義，致突變實驗中陰性和陽性對照如何設立答：陰性、陽性對照的設立：
陰性對照：即未處理對照或溶劑對照陽性對照：用某種已知能產生陽性反應的物質作對照
什麼是修復障礙，及可能引起的毒作用是什麼？
答：修復的局限性：某些損傷的修復可能被遺漏；損傷程度超過機體修復能力時，修復失效；修復所必需的酶或輔因子被消耗時，修復能力耗竭；某些毒性損害不能被有效地修復。如毒物與蛋白質的共價結合。修復障礙引起的毒性 1．炎症，其標志是微循環改變，炎性細胞聚集。2. 壞死，主要表現在細胞凋亡3. 纖維化，TGF-β在細胞外聚集引起纖維化，如肺纖維化4. 致癌作用，基因突變和染色體變異
3、對於致癌物檢測方法有三大類答：1、短期試驗2、動物致癌試驗3、人類流行病學調查
3、簡述發育毒性作用的特點答：發育各階段發育毒性作用的特點①著床前期 ：此期受損的是早期胚胎的相對未分化細胞，可通過代償性的細胞增生加以修補，不會產生局部缺陷，最多出現發育遲緩，若受損的細胞較多，可造成胚胎死亡，稱為著床前丟失。也有例外，如小鼠妊娠第2.5天、3.5天和4.5天用甲基亞硝脲處理可造成子代神經管缺陷和齶裂。②器官形成期：此期細胞增殖分裂速度很快，組織器官生長旺盛，胚胎對致畸物特別敏感，細胞受損可導致結構畸形、生長遲緩或胚胎死亡。③胎兒期：胚胎的器官、系統的基本結構形成後，致畸物難以使之發生結構缺陷，通常是變形或異常而非畸形。胎兒期接觸外源性理化物質，很可能對生長和功能成熟產生效應，主要表現為：全身生長遲緩、特異的功能障礙、經胎盤致癌和偶見死胎。④圍生期和出生後的發育期 ：此期接觸外源性化學物質，主要表現在發育免疫毒性、神經行為發育異常和兒童期腫瘤。圍生期接觸外源化學物，會嚴重影響胎兒T細胞、B細胞和吞噬細胞的發育、遷移、歸巢及功能，可能暫時甚至永久性地損傷機體的免疫系統。許多化學物質具有發育神經毒性，表現為對感覺、運動、自主和認知等方面的影響。圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期。
簡述母體毒性與發育毒性的關系
答：1、具有胚胎毒性，但無母體毒性2、既有胚胎毒性，也有母體毒性
3、具有母體毒性，但不具有胚胎毒性4、既無母體毒性，也無胚胎毒性
（一定劑量范圍內）
4、毒理學安全性評價程序的選用原則答：1根據化學物的種類和用途來選擇相應的程序
2採用分階段進行的原則，優先安排試驗周期短、費用低、預測價值高的試驗。3在最短的時間內，用最經濟的辦法，取得最可靠的結果。
文章來源：四季在線教育網。