經皮吸收劑型的研究方法

① 葯物吸收的經皮給葯

經皮給葯（transdermal administration）是指將葯物塗擦於皮膚表面，經完整皮膚吸收的給葯方式。傳統觀點認為完整皮膚一般對葯物的吸收能力是很差的，僅少數脂溶性極強的有機溶劑或有機磷酸酯類才可以經完整皮膚吸收，而發生中毒反應。
但是，近年來研究發現有些葯物仍能經皮吸收，尤其是在皮膚較單薄部位（如耳後、臂內側、胸前區、陰囊皮膚等）或有炎症等病理變化的皮膚。兒童的皮膚因含水量較高，經皮膚吸收的速率也比成年人快。特別是當葯物中再加入了促皮吸收劑，如氮酮（azone）、二甲基亞碸、月桂酸等製成貼皮劑或軟膏，經皮給葯後都可達到局部或全身療效，如硝苯地平、雌二醇、芬太尼等製成的貼皮劑就可被皮膚吸收，產生全身療效。貼皮葯還可製成緩釋劑型，以維持持久的作用，如硝酸甘油緩釋貼皮劑，每日只需貼一次，就可用於全日預防心絞痛發作。另外，祖國醫學的膏葯也是經皮給葯而產生局部治療作用的。因此，經皮給葯也不失為一種有效的給葯途徑。

② 什麼是經皮給葯系統和靶向給要體系

經皮給葯系統（transdermal drug delivery systems, 簡稱TDDs）或稱經皮治療系統（trandermal thrapeutic systerms 簡稱TTS）是葯物通過皮膚吸收的一種方法，葯物經由皮膚吸收進入人體血液循環並達到有效血葯濃度、實現疾病治療或預防的一類制劑。這類制劑在歐美國家習稱為貼劑（patch），在國內多定名為貼片。
Targeting drug deliver system (TDDS) 靶向給葯系統 : 指供助載體、配體或抗體將葯物通過局部給葯胃腸道、或全身血液循環而選擇性地濃集定位於靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內結構的給葯系統。

③ 試述皮膚的吸收作用主要通過哪些途徑

皮膚主要通過三種途徑進行吸收：角質層（此為主要途徑）、毛囊及皮脂腺、汗管。

1、角質層是表皮最外層的部分，主要由 10 至20 層扁平、沒有細胞核的死亡細胞組成。當這些細胞脫落時，底下位於基底層的細胞會被推上來，形成新的角質層。角質層的細胞內含有角蛋白（keratin） 。

它有助減少水份蒸發，甚至能吸收水份，使皮膚保持濕潤。由於角蛋白的吸水作用，不少動物 （包括人類在內） 的皮膚在浸泡於水中一段時間後會出現起皺的現象。

2、毛囊是表皮細胞連續形成的袋樣上皮。其基底是真皮凹進的真皮毛乳頭，中心是一根毛發，立毛肌的一側斜附在毛囊壁上，附著點的上方為皮脂腺通入毛囊的短頸，毛囊在皮膚表面的開口是毛囊孔。

毛發從毛囊長出，毛發通過毛囊從身體吸收養分，從而支持毛發的生長。毛囊組織的上皮細胞能分裂、繁殖，使毛發不斷更換和增長，但隨著年齡增長，毛囊的作用逐漸減弱，脫發現象等隨之發生。

3、汗腺為單管狀腺，可分為外泌汗腺和頂泌汗腺兩種。外泌開腺即為我們通常所指的汗腺，由分泌部和導管部組成，分泌部位於真皮深層和皮下組織中，呈盤曲的管狀，腺細胞多呈立方形或矮柱狀，HE染色標本上能看到明暗兩種細胞。

汗腺的導管較細，由真皮深層上行，導管進人表皮後呈螺旋形上開，直接開口於皮膚表面的汗孔。汗液分泌是身體散熱的主要方式，對調節體溫起重要作用。頂泌汗腺是皮膚中的一種特殊腺體，產生特殊的分泌物。頂泌汗腺較大，為分支管狀腺，位於真皮和皮下組織。

(3)經皮吸收劑型的研究方法擴展閱讀：

皮膚的吸收功能可受很多因素的影響：

1、皮膚的結構和部位 ：皮膚的吸收能力與角質層的厚薄、完整性及其通透性有關，不同部位皮膚的角質層厚薄不同，因而吸收能力存在差異，一般而言，陰囊＞前額＞大腿屈側＞上臂屈側＞前臂＞掌跖。皮膚損傷導致的角質層破壞可使損傷部位皮膚的吸收功能大大增強，因此皮膚損傷面積較大時，局部葯物治療時應注意葯物過量吸收所引起的不良反應。

2、角質層的水合程度 ：皮膚角質層的水合程度越高，皮膚的吸收能力就越強。局部用葯後用塑料薄膜封包後，吸收系數會增高 100 倍，就是由於封包阻止了局部汗液和水分的蒸發，角質層水合程度提高的結果，臨床上常用此法提高局部用葯的療效，但也應注意葯物過量吸收。

3、被吸收物質的理化性質 ：完整皮膚只能吸收少量水分和微量氣體，水溶性物質不易被吸收，而脂溶性物質吸收良好（如脂溶性維生素和脂溶性激素），油脂類物質也吸收良好，主要吸收途徑為毛囊和皮脂腺，吸收強弱順序為羊毛脂＞凡士林＞植物油＞液體石蠟。皮膚不僅吸收少量陰離子，還可吸收一些陽離子。

此外皮膚尚能吸收多種重金屬（如汞、鉛、砷、銅等）及其鹽類。物質的分子量與皮膚的吸收率之間無明顯關系，如分子量小的氨氣極易透皮吸收，而某些分子量大的物質（如汞、葡聚糖分子等）也可透過皮膚吸收。

物質濃度與皮膚吸收率成正比，但某些物質（如石炭酸）高濃度時可引起角蛋白凝固，反而使皮膚通透性降低，導致吸收不良。劑型對物質吸收亦有明顯影響，如粉劑和水溶液中的葯物很難吸收，霜劑可被少量吸收，軟膏和硬膏可促進吸收，加入有機溶媒可顯著提高脂溶性和水溶性葯物的吸收。

4．外界環境因素 ：環境溫度升高可使皮膚血管擴張、血流速度增加，加快已透入組織內的物質彌散，從而使皮膚吸收能力提高。環境濕度也可影響皮膚對水分的吸收，當環境濕度增大時，角質層水合程度增加，使皮膚對水分的吸收增強，反之則減弱。

④ 是什麼影響了外用葯的吸收

外用葯附著於皮膚表面後，須經過葯物從基質中釋放出來，再經過吸附、滲透、代謝和吸收的過程，才能完成對人體的治療作用。葯物經皮吸收程度遵循物質被動擴散的FICK定律，根據該定律，葯物經皮吸收程度，與葯物和賦形劑之間的分配系數、葯物在角質層內的擴散系數以及塗於表皮上葯物濃度成正比，與角質層的厚度成反比。除角質層外，皮脂腺、汗腺和毛囊時經皮吸收的另一個通道，一些脂溶性葯物可以通過這一通道透入皮膚，但不是經皮吸收的主要途徑。經皮吸收的影響因素包括：1、角質層 兒童角質層薄，經皮吸收較成人強，如果體表大面積、高濃度用葯可發生全身性吸收。 2、皮損部位 不同部位經皮吸收能力有很大的區別，這主要是由於角質層厚度的差異所致。如手掌、足跖的角質層厚，葯物的經皮吸收差，依葯物透過能力的高低排列為耳後、陰囊、腹部、頭皮、前臂及足跖。 3、水合程度 角質層正常含有15%～20%的水分，增加角質層的含水量，即提高角質層的水合程度可大大提高葯物的經皮吸收，封包療法可提高葯物療效就是基於此原理。4、損傷及病變 搔抓、機械刺激、日曬傷等造成的皮膚損傷、皮炎濕疹、銀屑病、剝脫性皮炎等病變均可破壞角質層的結構，使皮膚的屏障受損，增加葯物的吸收。 5、葯物的理化性質 具有親水性和較好親脂性的葯物具有較好的通過經皮吸收的能力。解離的葯物比不能解離的葯物易於透入皮膚。葯物濃度越高，經皮吸收越多。 6、不同的劑型吸收不同 經皮吸收率的高低依次為硬膏軟膏乳膏劑(油包水)乳膏劑(水包油)溶液。 7、經皮吸收促進劑 又稱增滲劑，分為三類，⑴親脂性溶媒;⑵表面活性劑;⑶兩組分系統。這些增滲劑能影響親水層和親油層及連續通道，促進穿透合吸收。 8、其它用葯方式、劑量、溫度、濕度等均影響葯物的吸收。

⑤ 經皮給葯系統的特點

一．TDDs的特點
1． 避免了口服給葯可能發生的肝臟首過效應及胃腸滅活，提高了治療效果。
2． 維持恆定的血葯濃度或葯理效應，增強了治療效果，減少了副作用。
3． 延長作用時間，減少用葯次數，增加患者的用葯順應性。
4． 患者可以自主用葯，相對減少患者個體間差異和個體內差異。
雖然TDDs具有以上優點，但也有其局限性，皮膚是限制葯物吸收程度和速度的屏障，大多數葯物透過該屏障的速度都很小，即使有些方法可提高其透過速度，但對多數葯物來說，達到有效治療量仍有困難，每日劑量超過5mg的葯物不易設計TDDs。此外，一些對皮膚有刺激性和過敏性的葯物也不宜設計成TDDs。
二．葯物經皮吸收的途徑；
完整皮膚 葯物→角質層、真皮→ 毛細管→體循環
皮膚附屬器 葯物→ 毛囊→皮脂腺汗腺→ 體循環
三．TDDs的基本類型:
1. 膜控釋型(membrance-moderated type )
2. 粘膠分散型(adhesive-dispersion type)
3. 骨架擴散型(matrix-diffusion type)
4. 微貯庫型(microreservoir type)
四．影響葯物經皮吸收的生理因素
1. 皮膚的水合作用 水合作用能使葯物的滲透變得更容易。
2. 角質層的厚度 施用葯物的皮膚部位影響葯物的穿透性,這主要與皮膚角質層的厚度有關。人體某些部位角質層的厚度依次是：足底和手掌>腹部>前臂>背部>前額>耳後和陰囊。
角質層的厚度差異也與年令、性別等多種因素有關。
3．皮膚條件 受損皮膚角質層的屏障功能降低，從而增加葯物的滲透，如濕疹、潰瘍或燒傷等創面上的滲透有數倍至數十倍的增加。皮膚溫度升高，葯物的滲透性也會升高。
五．促進葯物透皮吸收的方法
皮膚的屏障作用限制了大多數葯物經皮吸收達到全身性作用的可能，許多葯物必須採用某些方法來克服這種屏障作用，提高它們的滲透性才能滿足用葯的要求。目前，促進葯物透皮吸收的主要方法有：
1． 化學法：葯物結構的改造；制備透皮前體葯物（prodrug）
2． 物理法：離子導入技術（electrophoresis）；電致孔技術，超聲波導人技術（ultrasonic tech）；無針技術等
3． 葯劑學方法：
① 透皮吸收促進劑（penetration enhancer）主要有：表面活性劑（包括非離子表面活性劑和離子表面活性劑）；二甲基亞碸及其類似物；吡咯酮衍生物；氮酮類化合物；醇類化合物和脂肪類化合物；其它促進劑。
② 脂質體 它是由磷脂等類脂形成的雙分子層結構的微型小囊，粒徑在20~3500nm之間。脂質體在葯物TDDs中的作用取決於其對葯物的包容性質及釋放性質，因而也與葯物的性質有關。
在各種促透方法中，葯劑學方法在工業、設備以及成本等方面易於推廣使用，也是迄今研究和使用最多的方法。
TDDS獨特的優勢吸引著眾多的國內外製劑學專家從事其研究，目前已成為第三代葯物制劑的研究熱點之一。當前TDDS主要用於各種長期性和慢性疾病，包括心血管疾病、精神病、過敏性疾病、長期性胃腸疾病等，隨著多學科理論和技術的發展，以及生產工藝材料設備的配合，TDDs將會更好地滿足治療的需求。

⑥ 經皮吸收制劑的特點是什麼可分為哪幾種類型

經皮吸收制劑的特點：a保持血葯水平較長時間穩定在治療有效濃度范圍內，平穩持久。b避免胃腸道及肝臟的首過作用。c改善病人的順應性，不必頻繁給葯。d提高安全性，如有副作用，容易將貼劑移去，減少了口服或注射的危險性。
經皮給葯系統的局限性：a對皮膚具有強烈的刺激性，致敏性葯物不易製成經皮給葯系統。b皮膚對葯物的吸收率低，只有作用劇烈的葯物才是制備透皮給葯系統的理想候選葯物。c若控釋膜破裂或損壞，會使釋放速度劇烈增加，可能導致嚴重的後果。d皮膚對某些葯物具有代謝作用。
經皮吸收可大致分為以下4類：A.膜控釋型；B.粘膠分散型；C.骨架分散型；D.微貯庫型

⑦ 影響葯物經皮滲透的劑型因素和生理因素有哪些

1 ．皮膚條件
（ 1 ）應用部位。皮膚的厚薄、毛孔的多少等與葯物的穿透、吸收均有關系；
（ 2 ）病變皮膚。病變破損的皮膚能加快葯物的吸收，葯物自由地進入真皮，吸收的速度和程度大大增加，但可能引起疼痛、過敏及中毒等副作用；
（ 3 ）皮膚的溫度與濕度。皮膚溫度高，皮下血管擴張，血流量增加，吸收增加。潮濕的皮膚，可增強角質層的水合作用（皮膚外層中的角蛋白或其降解產物，具有與水結合的能力稱為水合作用），使其疏鬆而增加葯物的穿透；④清潔的皮膚。用肥皂等清潔劑可洗去毛囊、角質層、皮脂腺上的堵塞物，有利葯物的穿透。

2 ．葯物性質
皮膚細胞膜是類脂性的，非極性較強，一般油溶性葯物較水性葯物更易穿透皮膚，但組織液卻是極性的，因此，葯物必須具有合適的油、水分配系數，即具有一定的油溶性和水溶性的葯物穿透作用較理想。而在油、水中都難溶的葯物則很難透皮吸收。高度親油的葯物可能聚積在角質層表面而難以透皮吸收。葯物穿透表皮後，通常相對分子質量愈大，吸收愈慢，宜選用相對分子質量小，葯理作用強的葯物。

3 ．基質的組成與性質
基質的組成和性質，直接影響葯物的釋放、穿透、吸收。軟膏中葯物的釋放在乳劑型基質中最快（與基質具有表面活性有關），動物油脂中次之，植物油中又次之，烴類基質中最差。基質的組成若與皮脂分泌物相似，則利於某些葯物穿透毛囊和皮脂腺。水溶性基質聚乙二醇對葯物的釋放雖快，但對葯物的穿透作用影響不大，製成的軟膏很難透皮吸收。基質的 pH 影響弱酸性與弱鹼性葯物穿透吸收，當基質 pH 小於弱酸性葯物的 pK a 或大於弱鹼性葯物的 pK a 時，這些葯物的分子形式顯著地增加，脂溶性增大而利於穿透。基質中含有其他附加劑能影響葯物的吸收，表面活性劑加入到油脂性基質中能增加葯物的吸收，丙二醇與表面活性劑同用，能促進水溶性葯物穿透毛囊；基質與皮膚的水合作用，能增加葯物的穿透，烴類基質的閉塞性好，可引起較強的水合作用， W/O 型乳劑基質次之， O/W 型乳劑基質又次之，水溶性基質則幾乎不能阻止水分蒸發。

4 ．其他因素
葯物濃度、應用面積、應用次數、與皮膚接觸的時間等與葯物吸收的量成正比。此外，年齡和性別的不同對皮膚的穿透、吸收能力亦有影響。老年人因皮膚乾燥，其穿透和吸收能力差；女性較男性皮膚薄，屏障機能亦較弱，故其穿透、吸收能力較強；嬰兒的表皮比成人薄，故穿透能力比成人要大。

⑧ 什麼劑型的葯物容易吸收

1、經胃腸道給葯劑型：葯物制劑經口服給葯，經胃腸道吸收發揮作用。如：口服溶液劑、乳劑、混懸劑、散劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、片劑等。2、非經胃腸道給葯劑型（指除口服給葯以外的其他途徑的給葯劑型）（1）注射給葯 使用注射器直接將葯物溶液、混懸液或乳劑等注射到不同部位的給葯。如：靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內注射、脊椎腔內注射等。（2）呼吸道給葯 利用拋射劑或壓縮氣體使葯物霧化吸入或直接利用吸入空氣將葯物粉末霧化吸入肺部的給葯。如：氣霧劑、噴霧劑等。（3）皮膚給葯 給葯後在局部起作用或經皮吸收發揮全身作用。如：外用溶液、洗劑、搽劑、硬膏劑、糊劑、貼劑等。（4）粘膜給葯 在眼部、鼻腔、舌下等部位的給葯，葯物在局部作用或經粘膜吸收發揮全身作用。如：滴眼劑、滴鼻劑、眼用軟膏、含漱劑、舌下片劑等。（5）腔道給葯 用於直腸、陰道、尿道、鼻腔、耳道等部位的給葯，腔道給葯可起局部作用或經吸收發揮全身作用。 優點：與臨床用葯結合緊密，反映給葯途徑對劑型制備的特殊要求。

⑨ 經皮吸收制劑的發展

自1981年美國上市第一個用於治療運動病的TTS—東莨菪鹼貼劑以來，現已有多種透皮吸收制劑，如：硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可樂定、睾酮、尼群地平、噻嗎洛爾等TTS應用於臨床受到普遍歡迎。
我國醫葯學家對經皮給葯早有認識，在我國的醫學典籍中收集了大量的用於局部和治療內科疾病的膏葯處方。近幾年來各種形式的中葯外用治療呼吸系統、心血管系統、胃腸道等內科疾病取得了一定成績。目前國內正以現代科學技術方法進行研究使之提高，將使祖國的醫葯學得以發揚光大。同時對TTS的研究也作了大量的工作。硝酸甘油、東莨菪鹼、可樂定等葯物的TTS制劑已獲准生產，並對多種葯物如：激素類（睾酮、18一左炔諾酮）、止痛葯（度冷丁、酮洛酸）、戒煙（毒）葯（尼古丁）、呼吸系統（茶鹼）、心血管系統（硝苯地平、噻嗎洛爾）等葯物的TTS進行了研究。
分四類：
1、膜控釋型：零級
2、粘膠分散型：按濃度梯度制備，可恆定釋放
3、骨架擴散型：均勻分散或溶解在骨架中 符合Higuchi方程
4、微貯庫型：具膜控和骨架型特點 符合零級或Higuchi方程
經皮吸收制劑的設計
一、皮膚的基本生理構造：分子質量大，水溶性葯物較難吸收。
二、影響葯物經皮吸收的生理因素：
1、皮膚的水合作用 2、角質層的厚度 3、皮膚條件 4、皮膚的結合作用
三、TDDS設計的劑型因素：
1、葯物劑量：10-15mg
2、分子大小及溶解度：>600難透過角質層 水、油中溶解度大且接近
3、PH與pKa
4、TDDS中葯物的濃度：是依賴於濃度的被動擴散
四、滲透促進劑在TDDS中的應用：
1、 表面活性劑：月桂醇硫酸鈉SLS
2、 二甲基亞碸及類似物：二甲基亞碸DMSO、癸基甲基亞碸DCMS
3、 氮酮類化合物：月桂氮 酮Azone
4、 國內批准應用
5、 醇類化合物：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 單獨合用不佳
6、 其他：揮發油如按葉油、薄荷油
7、 氨基酸、尿素
五、經皮吸收制劑研究用儀器：
1、滲透擴散池
2、擴散液和接收液
3、皮膚樣品