研究反應和工藝條件的試驗方法

① 什麼物質和5'AMP混合難於萃取分離但通過多次萃取又能分離

現代生物制葯工藝學上課講義（2）

第二章 生物制葯工藝技術基礎
第一節 生物材料與生物活性物質
一、生物材料的來源
供生產生物葯物的生物資源主要有動物、植物、微生物的組織、器官、細胞與代謝產物。應用動植物細胞培養與微生物發酵技術也是獲得生物制葯原料的重要途徑。基因工程技術與細胞工程技術和酶工程技術更是開發生物制葯資源的新途徑。
（一）動物臟器
（1）胰臟 （激素、酶、多肽、核酸、多糖、氨基酸等）
（2）腦 （腦磷脂、肌醇磷脂、神經磷脂、神經肽等）

（3）胃粘膜（胃蛋白酶、膠原蛋白酶、胃泌素、胃膜素）
（4）肝臟（維生素、磷脂類、膽固醇）
（5）脾臟（免疫器官）
（6）小腸（糖蛋白、核苷酸酶、溶菌酶、胃腸道激素）
（7）腦垂體（各種激素）
（8) 心臟（細胞色素C、輔酶Q10）
其它等
（二）血液、分泌物和其它代謝物
血液製品：人血制劑、抗凝血酶Ⅲ，凝血因子Ⅷ，纖維蛋白原，免疫球蛋白、人血漿、干擾素、白介素等。
尿液、膽汁、蛇毒、蜂毒也是重要的生物材料，尿激酶，表皮生長因子、HCG

（三）海洋生物
（1）海藻
（2）腔腸動物 海葵毒素
（3）節肢動物 甲殼素
（4) 軟體動物 多糖、多肽、毒素
（5）棘皮動物 海星、海膽、海參 海參素抗癌
（6）魚類 魚油、多種激素、毒素，硫酸軟骨素
（7）爬行動物 龜 滋陰養腎 抗腫瘤
（8）海洋哺乳動物 鯨魚魚肝油
（四）植物
生物鹼、強心甙、黃酮、皂甙、揮發油、樹脂、鞣質等。

（五）微生物
1.細菌
常用細菌發酵法生產乳酸、醋酸、丙酮、丁醇。主要有：
（1）氨基酸
利用微生物酶可轉化對應的α酮酸或羥基酸作用產生氨基酸。
（2）有機酸 檸檬酸、蘋果酸、乳酸
（3）糖類 利用細菌可製取葡聚糖、聚果糖、聚甘露糖、脂多糖。
（4）核苷酸類 用細菌可生產5『－AMP，5』－肌苷酸
（5）維生素 VB1,VB2，VB6, Vc
（6）酶 澱粉酶、蛋白酶、脂肪酶、彈性蛋白酶

2.放線菌
放線菌是最重要的抗生素產生菌，已有1000多種抗生素約2/3產自放線菌。
（1）氨基酸 發酵法
（2）核苷酸 5-脫氧肌苷酸
（3）維生素
（4) 酶
3.真菌
（1)酶
（2）有機酸
（3）氨基酸
（4）核酸及有關物質
（5）維生素
（6)促生素
（7）多糖

4.酵母菌
（1）維生素
（2）蛋白質與多肽
（3）核酸

（六）開發生物新資源
（1）動植物細胞的大規模培養
（2）應用基因工程技術建立工程菌或工程細胞

二、生物活性物質的存在方式
（一）生物活性物質的存在方式與其生物功能
根據生物活性物質的生物功能推斷其存在部分和分布方式。生物活性物質分為胞內與胞外兩種存在部位。
（二）生物分子間的作用力

三、生物活性物質的存在特點
（一）生物材料組成的復雜性
（二）生物活性物質存在地特點
生物活性物質在生物材料中含量較低，雜質含量很高，而且生理活性愈高，含量愈低。
生物材料中的生化組成數量大，種類多，分離純化比較困難。

四、生物材料的准備
生物材料的製造主要包括以下工藝過程：
1)生物材料的選取與預處理；
2)從生物材料中提取有效活性物質；
3)有效成分的分離，純化
4)後處理及制劑

（一）生物材料的選取
1.有效成分的含量
（1）生物品種
根據目的物的分布，選擇富含有效成分的生物品種是選材的關鍵。（催乳素，哺乳動物）

（2）合適的組織器官 （胃蛋白酶，胃）
（3）生物的生長期
生物的生長期對生理活性物質含量影響很大。
2.雜質情況
難於分離的雜質會增加工藝的復雜性，嚴重影響收率、質量和經濟效益。
3.來源
應選用來源豐富的材料，盡量不與其他產品爭原料，最好能一物多用，綜合利用。
胰臟 制備彈性蛋白酶和激肽釋放酶，胰島素與胰酶等。

（二）生物材料的採集與保存
生理活性物質易失活與降解，採集時必須保持材料的新鮮。防止腐敗、變質與微生物污染。如胰臟採摘後要立即速凍，防止胰島素活力下降。
保存生物材料的主要方法有速凍、凍干、有機溶劑脫水，製成丙酮粉，或浸存於丙酮與甘油中等。
（三）動物細胞的培養與保存
（四）微生物菌種的選育與保存
1.菌種的分離
微生物種類繁多，易於培養，是工業化生產各種生物葯物的主要材料。
（1）含菌樣品的收集
根據微生物的生態特點，從自然界取樣，分離所需要菌種，如到堆積和腐爛纖維素的地方去取樣分離纖維素酶產生菌。

到溫泉附近取樣分離高溫蛋白酶產生菌。
一般可以從土壤中分離所需微生物，取樣時先將表土颳去2~3cm，在同一條件下選好2~5點土樣混在一起包好，表明采樣地點及日期備用。
（2）富集培養
收集到的樣品若含所需要的菌較多，可直接分離。如含所需要的菌很少，就需要經過富集培養，使所需要的菌大量生長，以利於篩選。再配合控制溫度，pH或營養成分即可達到目的。有時用能分解的底物作為生長和誘導產生所須成分的培養基成分，以使所需要的菌種得到快速生長，有利於進一步分離。
（3）菌種純化
在自然條件下，各種類型的菌混雜在一起生活，所以要進行分離，以獲得純種。菌種純化的方法一般採用稀釋分離或劃線分離法。

2.菌種的篩選
（1）篩選對象的選擇
篩選前，先要考慮哪些微生物是篩選的對象。如有報道，則根據文獻收集可能性最大的的微生物進行篩選。
（2）培養方式的確定
微生物的培養方式，有固體培養與液體培養。
3.菌株的選育
從自然界直接分離得到的菌種，都不能立即適應實際生產需要。只有通過誘變，選育才能使產量成倍，成百倍地提高。選育方法基本上可以分成兩類：隨機選擇突變體；根據代謝的調節機制選擇各種突變體。
（1）隨機選擇法
一般程序是採用誘變劑誘變處理微生物，增殖培養，經過稀釋塗布，隨機選擇部分或全部單菌落，逐個測定它們的生物活性。最後挑選出產量或其它性能比親代菌株優秀的突變株。
（2）根據代謝的調節機理選擇高產突變體
根據代謝的調節機理選擇高產突變體。(抗性基因)
4.菌種的保藏
（1）菌種的退化與防止
生產菌種本來在自然環境下生長，所以在人工培養條件下，任何菌株通過一系列的轉接傳代都可能發生退化。
退化—一般把菌株的生活力，產孢子能力的衰退和特殊產物產量的下降，成為退化。
菌種退化現象：①單位容積中發酵液的活性物質含量；②瓊脂平皿上的單菌落形態；③不同培養時期菌體細胞的形態和主要遺傳特徵。如形成孢子能力；④發酵過程pH變動情況；⑤發酵液的氣味、色澤。

菌種退化防止措施：①防止基因突變，基因突變是菌種退化的一個主要原因，低溫保藏法可以減少突變得產生。②採用雙重缺陷型 採用雙營養缺陷標志可間接而有效地防止突變。③制定科學管理制度 製作平行菌種斜面；④分離單菌落；認真進行單菌落分離工作，再多做平行的菌種斜面；⑤選擇培養條件 選擇有利於高產菌株而不利於低產菌株的培養條件。
（2）常用的菌種保藏方法
斜面保存法—將菌種轉接到新鮮的瓊脂斜面上，待生長良好後，於4℃保存。根據具體情況，間隔一定時間後轉接。
礦油法—在菌種斜面上覆蓋礦物油以隔絕空氣防止蒸發。
索氏法—將小試管斜面的菌種放在大試管內，大試管內裝幾粒氫氧化鉀，管口加橡皮套，然後用石蠟包封。

干硅膠法—試管內裝硅膠約半滿，180℃加熱滅菌1.5小時，置密封乾燥器內冷卻，接種菌液約1ml，塞好棉花，放入預置有色硅膠的大瓶中，蠟封瓶口，於低溫處保存。
砂土管法—取普通黃沙，洗凈過60目篩，曬干，另取普通圓土研碎，過篩，曬干。兩者以6:4混合。分裝於安醅瓶或小試管中，然後在60℃乾熱滅菌2小時，連續滅菌三次後即可使用。裝管時可吸取少許孢子懸浮液加入，待乾燥後抽真空封口或用棉花塞緊後蠟封，低溫保藏。
冷凍乾燥法：將菌種懸浮於脫脂消毒牛奶中，快速冷凍，真空乾燥。
甘油冷凍保存法：將對數期菌體懸浮於新鮮培養基中，加入15%消毒甘油，混勻速凍，凍存於－70~－80℃.

（五）組織與細胞的破碎
組織與細胞的破碎方法有物理法、化學法與生物法。
1.物理法
（1）磨切法
工業上常用的有絞肉機，刨胰機，球磨機、磨粉機。實驗室常用的有勻漿機，研缽，高速組織搗碎機。
（2）壓力法
有壓榨法、高壓法和減壓法，滲透壓法。
（3）超聲波法
（4）反復凍融法
2.化學法
用稀酸、稀鹼、濃鹽、有機溶劑或表面活性劑處理細胞，可破壞細胞結構釋放出內容物。

3.生物法
（1）組織自溶法
利用組織中自身溶解酶的作用改變、破壞細胞結構，釋放出目的物稱為組織自溶法。
(2) 酶解法
用外來酶處理生物材料，如用溶菌酶處理某些細菌，蝸牛酶等
（3）噬菌體法
用噬菌體感染細胞、裂解細胞，釋放出內容物。
（六）細胞器的分離
為獲得結合在細胞器上的一些生化成分或酶系，常常要先得到細胞器再進一步分離有效成分。方法是勻漿破碎細胞，差速離心。

第二節 生物活性物質的提取
提取是利用制備目的物的溶解特性，將目的物與細胞的固形物成分或其它結合成分分離，使其由固相轉入液相或從細胞生理狀態轉入特定溶液環境的過程。
一、物質性質與提取
（一）物質的性質與提取方法的選擇
要取得好的提取效果，最重要的是要針對生物材料和目的物的性質選擇合適的溶劑系統與提取條件。
生物材料及其目的物與提取有關的一些性狀包括溶解性質、分子量、等電點、存在方式、穩定性、比重、粒度、粘度，目的物含量，主要雜質種類及溶解性質，有關酶的特徵等。其中最主要的是目的物與主要雜質在溶解度方面的差異以及它們的穩定性。操作者可根據文獻資料及本人的試驗摸索獲得的有關信息，在提取過程中增加目的物的溶出度，盡可能減少雜質的溶出度。

（二）活性物質的保護措施
（1）採用緩沖鹽系統
在生物葯物制備中，常用的緩沖鹽有磷酸緩沖鹽，檸檬酸緩沖鹽，Tris緩沖液，醋酸緩沖鹽，碳酸緩沖鹽，硼酸緩沖鹽和巴比妥緩沖鹽等。
（2）添加保護劑
防止某些生理活性物質的活性基團及酶的活性中心受到破壞，如巰基是許多活性蛋白質和酶催化活性基團，極易被氧化，故提取時，常添加某些還原劑如半胱氨酸，－巰基乙醇。對易受重金屬影響的，可添加EDTA。
（3）抑制水解酶的作用

二、物質的性質與溶解度
（一）物質溶解度的一般規律
相似相溶
（二）水在生化物質提取中的作用
水是提取生化物質的常用溶劑。水分子的存在可使其它生物分子之間的氫鍵減弱，而與水分子形成氫鍵，水分子還能使溶質分子的離子鍵解離，這就是所謂的水合作用。水合作用促使蛋白質、核酸、多糖等生物大分子與水形成了水合分子或水合離子從而促使它們溶解於水或水溶液中。
三、提取效率

（4）其它保護措施（冷、熱、酸、鹼）

四、影響提取的因素
（一）溫度
多數物質的溶解度隨提取溫度的升高而增加。另外較高的溫度可以降低物料的粘度，有利於分子擴散和機械攪拌，所以對耐熱成分的提取可以用加熱的方法。對不耐熱的生物活性物質的提取，一般在0~10℃進行提取。
(二)酸鹼度
多數生化物質在中性條件下較穩定，pH值一般應控制在4～9范圍內，為了增加目的物的溶解度，往往要避免目的物的等電點附近進行提取。
巧妙地選擇溶劑系統的pH值不但直接影響目的物與雜質溶解度，還可以抑制有害酶類的水解破壞作用，防止降解，提高收率。

（三）鹽濃度
鹽溶作用
鹽析作用

五、提取方法
（一）用酸、鹼、鹽水溶液提取
（二）表面活性劑提取
表面活性劑分子兼有親水與疏水基團，分布於油水界面時，有分散、乳化和增溶作用。表面活性劑分陰離子型、陽離子型與非離子型。離子型表面活性劑作用強，但是易引起蛋白質等生物大分子的變性，非離子表面活性劑變性作用小，適合於用水、鹽系統無法提取的提取的蛋白質或酶的提取。

（三）有機溶劑提取
1.固－液提取
丙酮從動物腦中提取膽固醇，
溶劑分級提取：如先用丙酮，再用乙醇，最後用乙醚提取。石油醚，氯仿，乙酸乙酯，正丁醇，甲醇。
丙酮粉
2.液－液萃取
液－液萃取是利用溶質在兩個互不混溶的溶劑中溶解度的差異，將溶質從一個溶劑相向另一個溶劑相轉移的操作。分配系數和溶劑用量
溶劑萃取的注意事項：
（1）pH
在萃取操作中正確選擇pH值很重要。因為在水溶液中某些酸、鹼物質會解離，在萃取時改變了分配系數，直接影響提取效率。

（2）鹽析
加入中性鹽如硫酸銨，氯化鈉等可以使一些生化物質的溶解度減少，這種現象成為鹽析。在提取液中加入中性鹽，可以促使生化物質轉入有機相從而提高萃取率。
（3）溫度
一般在室溫下或低溫下進行萃取操作。
（4）乳化
在液液萃取時，常發生乳化作用，使有機溶劑與水相分層困難。去乳化的常用方法有：過濾與離心，輕輕攪動，改變兩相的比例；加熱，加電解質，加吸附劑。
液液萃取時溶劑的選擇：
（1）選用的溶劑必須具有較高的選擇性，各種溶質在所選的溶劑之間分配系數差異愈大愈好。
（2）選用的溶劑，在萃取後，溶質與溶劑要容易分離與回收。

(3)兩種溶劑的密度相差不大時容易形成乳化，不利於萃取液的分離。
（4）要選用無毒，不易燃燒的價廉易的溶劑。
第三節 生物活性物質的濃縮與乾燥
一、生物活性物質的濃縮
（一）鹽析濃縮
硫酸銨沉澱蛋白質
（二）有機溶劑沉澱濃縮
在生物大分子的水溶液中，逐漸加入乙醇，丙酮等有機溶劑，可以使生化物質的溶解度明顯降低，從溶液中沉澱出來。
（三）用葡聚糖凝膠（Sephadex）濃縮
（四）用聚乙二醇透析濃縮

（五）超濾濃縮
（六）真空減壓濃縮與薄膜濃縮
真空減壓濃縮在葯物生產中使用較為普遍，具有生產規模較大，蒸發溫度較低，蒸發速度較快等優點。
薄膜濃縮器的加速蒸發的原理是增加汽化表面積。使液體形成薄膜而蒸發，成膜的液體具有較大的表面積，熱傳播快而均勻，沒有液體靜壓的影響，能較好地防止物料的過熱現象。
二、乾燥
乾燥的目的：提高葯物或葯劑的穩定性，以利於保存和運輸；達到規格標准；便於進一步處理。
表面水，毛細管中的水，細胞內的水

（一）減壓乾燥
（二）噴霧乾燥
（三）冷凍乾燥
第四節 生化物質的分離純化方法
一、生物制葯中分離制備方法的特點
生物制葯中分離、制備方法有以下特點：
（1）生物材料組成非常復雜。一種生物材料常含成千上萬成分，各種化合物的形狀、大小、分子量和理化性質都各不相同。沒有固定操作方法。
（2）有些化合物在生物材料中含量極微，只達萬分之一，甚至百萬分之一。因此，分離操作步驟多，不易獲得高收率。
（3）生物活性物質離開生物體後，易變性，破壞，分離進程必須十分小心的保護這些化合物的生理活性。（難點）

（4）生物制葯的分離方法幾乎都在溶液中進行，各種參數（溫度，pH，離子強度）對溶液中各種組分的綜合影響常常無法固定，以致許多實驗設計理論性不強。
（5）為了保護目的物的生理活性及結構上的完整性，生物制葯中的分離方法多採用溫和的逐級分離方法。親和層析分離具有分離的專一性，高效性。
（6）生物產品最後均一性的證明與化學純度的概念不完全相同，因生物分子對環境反應十分敏感，結構與功能關系比較復雜。
二、生物制葯中分離制備方法的基本原理
生物大分子分離純化的主要原因：
（1）根據分子形狀和大小不同進行分離。如差速離心與超離心、膜分離（透析，電滲析）與超濾，凝膠過濾法。
（2）根據分子電離性質的差異性進行分離。如離子交換法，電泳法，等電聚焦法。

（3）根據分子極性大小及溶解度不同進行分離。如溶劑提取法，逆流分配法，分配層析法，鹽析法，等電點沉澱法，及有機溶劑分級沉澱法。
（4）根據物質吸附性質的不同進行分離。如選擇性吸附法與吸附層析法。
（5）根據配體特異性進行分離—親和層析法。
三、分離純化的基本程序和實驗設計
生物體內某一組分，特別是未知結構的組分的分離制備設計大致上分為五個基本階段。
（1）確定製備物的研究目的及建立相應的分析鑒定方法。
（2）制備物理化性質穩定性的預備試驗。
（3）材料處理及抽提方法的選擇。
（4）分離純化方法的摸索。
（5）產物均一性測定。

提取是分離純化目的物的第一步，所選的溶劑應對目的物具有最大的溶解度，並盡量減少雜質進入提取液。
分離純化是生化制備的核心操作。分離策略：
1.分離純化早期使用方法的選擇
分離純化的早期，由於提取液中的成分復雜，目的物濃度較稀，與目的物理化性質相似的雜質多，所以不宜選擇分辨能力較高的純化方法。早期分離純化用萃取，沉澱，吸附等一些分辨力低的方法較為有利，這些方法負荷能力大，分離量多兼有分離提純和濃縮的作用，為進一步分離純化創造良好的基礎。
一個特異性方法的分辨力愈高，便意味著提純步驟愈簡化，收率愈高。
2.各種分離純化方法的使用程序

生化物質的分離都是在液相中進行，故分離方法主要依據物質的分配系數，分子量大小，離子電荷性質及數量和外加環境條件的差別等因素為基礎。而每一種方法又都是在特定條件下發揮作用。因此，在相同或相似條件下連續使用同一種分離方法就不太適宜。
在安排純化方法順序時，還要考慮到有利於減少工序，提高效率。（鹽析－吸附，吸附－鹽析）
對於一未知物通過各種方法的交叉應用，有助於進一步了解目的物的性質。
3.分離後期的保護性措施
在分離操作的後期必須注意避免產品的損失，主要損失途徑是器皿的吸附，操作過程樣品液體的殘留，空氣氧化和某些事先無法了解的因素。

四、分離純化方法步驟優劣的綜合評價
每一個分離純化步驟的好壞，除了從分辨能力和重現性兩方面考慮，還要注意方法本身的回收率，特別是制備某些含量很少的物質時，回收率的高低十分重要。
對每一步驟方法的優劣，體現在所得產品重量與活性平衡關繫上。例如酶的分離純化，每一步驟產物重量與活性關系，通過測定酶的比活力及溶液中蛋白質濃度的比例。
五、制備物均一性的鑒定
均一性是指所獲得的制備物只有一種完全相同的成分。（純度鑒定）
生物分子純度的鑒定方法很多，常用的有溶解度法、化學組成分析法，電泳法，免疫學方法，離心沉降分析法，各種色譜法，生物功能測定法，以及質譜法。

第五節 生物制葯中試放大工藝設計
一、生物制葯中試放大工藝特點
中試放大是由小試轉入工業化生產的過渡性研究工作，對小試工藝能否成功地進入規模生產至關重要。這些研究工作都是圍繞如何提高收率，改進操作，提高質量，形成批量生產等方面進行。中試放大，驗證實驗室工藝路線的可行性以及在實驗室階段難以解決或尚未發現的問題。
在考查工藝條件的研究階段中，必須注意和解決：
（1）原輔材料規格的過渡試驗
在小試時，一般採用的原輔材料（如原料，試劑，溶劑，純化載體）規格較高，目的是為了排除原料中所含雜質的不良影響，從而保證實驗結果的准確性。但是當工藝路線確定之後，在進一步考察工藝條件時，應盡量改用大規模生產時容易得到的原輔材料。過渡試驗

2.設備選型與材質質量試驗
在小試階段，大部分實驗是在小型玻璃儀器中進行，但在工業生產中，物料要接觸到各種設備材料，如微生物發酵罐，細胞培養罐，固定化生物反應器，多種層析材料以及產品後處理的過濾濃縮、結晶、乾燥設備等。
3.反應條件限度試驗
反應條件限度試驗可以找到最適宜的工藝條件（如培養基種類，反應溫度，壓力，pH等），一般均有一個許可范圍。有些反應對工藝條件要求很嚴，超過一定限度後，就會造成重大損失。進行工藝條件限度試驗，全面掌握反應規律。
4.原輔材料、中間體及產品質量分析方法研究
5.下游工藝的研究
盡量簡化下游工藝操作，採用新工藝，新技術，新設備等。

二、中試放大方法與內容
中試放大的方法有經驗放大法，相似放大法和數學模型放大法。經驗放大法主要憑借經驗通過逐級放大（實驗裝置，中間裝置，中型裝置和大型裝置）來摸索反應器的特徵。
中試放大程序可採用步步為營或一竿子到底策略。
中試放大的研究內容主要有：
（1）工藝路線與各步反應方法的最後確定
（2）設備材質與型號的選擇
（3）反應器的規模選擇及反應攪拌器型式與攪拌速度的考查。
（4）生產反應條件的研究
（5）工藝流程與操作方法的確定

（6）物料衡算
（7）安全生產與三廢防治措施研究
（8）原輔材料，中間體的物理性質和化工常數的測定
（9）原輔材料、中間體質量標準的制定。
（10）消耗定額，原料成本，操作工時與生產周期計算。

生產工藝規程的制訂

② 化學研究的方法有哪些

有機化學研究手段的發展經歷了從手工操作到自動化、計算機化，從常量到超微量的過程。
20世紀40年代前，用傳統的蒸餾、結晶、升華等方法來純化產品，用化學降解和衍生物制備的方法測定結構。後來，各種色譜法、電泳技術的應用，特別是高壓液相色譜的應用改變了分離技術的面貌。各種光譜、能譜技術的使用，使有機化學家能夠研究分子內部的運動，使結構測定手段發生了革命性的變化。
電子計算機的引入，使有機化合物的分離、分析方法向自動化、超微量化方向又前進了一大步。帶傅里葉變換技術的核磁共振譜和紅外光譜又為反應動力學、反應機理的研究提供了新的手段。這些儀器和x射線結構分析、電子衍射光譜分析，已能測定微克級樣品的化學結構。用電子計算機設計合成路線的研究也已取得某些進展。
未來有機化學的發展首先是研究能源和資源的開發利用問題。迄今我們使用的大部分能源和資源，如煤、天然氣、石油、動植物和微生物，都是太陽能的化學貯存形式。今後一些學科的重要課題是更直接、更有效地利用太陽能。
對光合作用做更深入的研究和有效的利用，是植物生理學、生物化學和有機化學的共同課題。有機化學可以用光化學反應生成高能有機化合物，加以貯存；必要時則利用其逆反應，釋放出能量。另一個開發資源的目標是在有機金屬化合物的作用下固定二氧化碳，以產生無窮盡的有。機化合物。這幾方面的研究均已取得一些初步結果。
其次是研究和開發新型有機催化劑，使它們能夠模擬酶的高速高效和溫和的反應方式。這方面的研究已經開始，今後會有更大的發展。
20世紀60年代末，開始了有機合成的計算機輔助設計研究。今後有機合成路線的設計、有機化合物結構的測定等必將更趨系統化、邏輯化。

③ 生物反應工程的研究方法有哪些

生物反應工程通過生物反應學動力學，將傳遞過程原理、設備工程學、過程動態學及最優化原理的方法進行生物反應過程分析與開發。
生物反應學聽起來並不陌生，研究生物反應原理。重點解決不同生物反應在不同形式的生物反應器中以不同的操作方式操作時的優化條件，內容包括：培養機制與滅菌，無菌空氣的制備，菌種的擴大培養，反應器的設計與控制等等。所以我們不難看出生物反應工程是一門以生物學、化學、計算機等多種學科為基礎交叉的工程。

④ 葯物合成反應工藝的安全分析方法有哪些

就是有機合成方法，常用的有：正合成法、逆合成分析法、模擬類推法。

葯物研究應注意的問題因生化葯物的來源復雜，不同的原材料和生產工藝得到的產品的質量會有差異，包括主要成分的含量、比例，以及其它成分的種類和/或含量等，而這些差異往往質量標准反映不出來，從嚴格意義上說，生化葯物沒有仿製。

內容簡介

本教材主要面向「應用型」本科制葯工程專業的學生，著重突出「應用」的目的。用較多篇幅詳細介紹了葯物中間體合成的基本原理，包括親電、親核、自由基反應機理。按機理類型對與葯物中間體及葯物合成反應密切相關的單元反應進行分別介紹。對與葯物中問體密切相關的一些典型的單元反應，如還原反應、氧化反應、重排反應、重氮化反應等進行分章介紹。

⑤ 化學反應工程的應用

主要用於進行工業反應過程的開發、放大和操作優化以及新型反應器和反應技術的開發。
①工業反應過程的開發和放大在化學反應工程學科建立以前，工業界廣泛採用的方法是逐級經驗放大的方法。其步驟是，首先在小型試驗中進行反應器的選型和確定優越的工藝條件（溫度、壓力、濃度、流速和反應時間度），然後自小至大進行多次中間試驗，直至工業規模。由於全部實驗帶有經驗性質，而且試驗所用設備的尺寸逐級增大，因而取名為逐級經驗放大。中間試驗往往耗資大而歷時久。化學反應工程學科建立以後，逐步形成一套新的數學模型方法。這種方法是首先在小型試驗中確定動力學模型；然後在冷模試驗中確定各類候選反應器的傳遞模型；進而在計算機上進行各候選反應器內反應過程的模擬研究，即在各種不同的工藝條件下對反應器數學模型進行數值求解,預測反應結果,並據此進行反應器的選型，優選工藝條件並設計反應器。採用這種方法時,往往也需要進行適當規模的中間試驗,目的是為了「檢驗」和「修正」模型，以及考察模型中難以包括的因素（如微量雜質的積累，焦油的生成，材質的腐蝕，顆粒粉碎，等等）可能產生影響。而不是為了自小至大進行逐級放大。時下，逐級經驗放大和數學模型兩種方法同時並存，各有適用范圍。但是，即使是逐經級驗放大方法，也常是以化學反應工程的理論為指導，而不再是純經驗性的了。
②工業反應過程的操作優化實際工業反應過程未必在最優的條件下操作。即使設計是優化的，在實施時往往有許多難以預料的因素，使原定的優化設計條件對實際操作未必是優化的。運用化學反應工程理論對現行的工業反應過程進行分析，結合模擬研究，可找出薄弱環節之所在和進一步調優的方向，通過調節和改造以獲得較大的經濟效益。
③新型反應器和反應技術的開發反應工程的理論為新反應器和新反應技術的開發指明了方向，研究者可以據此尋找合理的設備結構和操作方法。例如近幾年來出現的新的石油化工裂解技術和各種新型流化床反應器，都得益於反應工程理論的指導。

⑥ 化學反應工程的主要研究內容有哪兩個方面

有三個方面
化學反應工程的研究內容主要包括以下幾個方面：
①研究化學反應規律,建立反應動力學模型亦即對所研究的化學反應,以簡化的或近似的數學表達式來表述反應速率和選擇率與溫度和濃度等的關系.這本來是物理化學的研究領域,但是化學反應工程工作者由於工業實踐的需要,在這方面也進行了大量的工作.不同之處是,化學反應工程工作者著重於建立反應速率的定量關系式,而且更多地依賴於實驗測定和數據關聯.多年來,已發展了一整套動力學實驗研究方法,其中包括各種實驗用反應器的使用、實驗數據的統計處理方法和實驗規劃方法等.
②研究反應器的傳遞規律,建立反應器傳遞模型亦即對各類常用的反應器內的流動、傳熱和傳質等過程進行理論和實驗研究,並力求以數學式予以表達.由於傳遞過程只是物理的,所以研究時可以避免化學反應,用廉價的模擬物系（如空氣、水、砂子等）代替實際反應物系進行實驗.這種實驗常稱為冷態模擬實驗,簡稱冷模實驗.傳遞過程的規律可能因設備尺寸而異,冷模實驗所採用的設備應是一系列不同尺寸的裝置；為可靠起見,所用設備甚至還包括與工業規模相仿的大型實驗裝置.各類反應器內的傳遞過程大都比較復雜,有待更深入地去研究.
③研究反應器內傳遞過程對反應結果的影響對一個特定反應器內進行的特定的化學反應過程,在其反應動力學模型和反應器傳遞模型都已確定的條件下,將這些數學模型與物料衡算、熱量衡算等方程聯立求解,就可以預測反應結果和反應器操作性能.由於實際工業反應過程的復雜性,至今尚不能對所有工業反應過程都建立可供實用的反應動力學模型和反應器傳遞模型.因此,進行化學反應工程的理論研究時,概括性地提出若干個典型的傳遞過程.例如：伴隨著流動發生的各種不同的混合,如返混、微觀混合、滴際混合等；反應過程中的傳質和傳熱,包括反應相外傳質和傳熱（傳質和反應相繼發生）和反應相內傳質和傳熱(反應和傳質同時進行).然後,對各個典型傳遞過程逐個地進行研究,忽略其他因素,單獨地考察其對不同類型反應結果的影響.例如,對反應相外的傳質,理論研究得出其判據為達姆科勒數Dα,並已導出當Dα取不同值時外部傳質對反應結果的影響程度.同樣,對反應相內的傳質,也得出了相應的判據西勒模數 φ.這些理論研究成果構成了本學科內容的重要組成部分.這些成果一般並不一定能夠直接用於反應器的設計,但是對於分析判斷卻有重要的指導意義.