Ⅰ 比較重量差異與含量均勻度的方法是什麼
除另有規定外，片劑、硬膠囊劑或注射用無菌粉末，每片(個）標示量不大於 25m g 或主葯含量不大於每片（個）重量25%者；內容物非均一溶液的軟膠囊、單劑量包裝的口服混懸液、透皮貼劑、吸人劑和栓劑，均應檢查含量均勻度。復方制劑僅檢査符合上述條件的組分。
凡檢查含量均勻度的制劑，不再檢查重（裝）量差異。
除另有規定外，取供試品10片（個），照各葯品項下規定的方法，分別測定每片以標示量為100的相對含量X，求其均值X和標准差S以及標示量與均值之差的絕對值A（A=∣100-X∣）；如A+1.80S≤15.0，即供試品的含量均勻度符合規定；若A+S>15.0，則不符合規定；若A+1.80S>15.0，且A+S≤15.0，則應另取20片（個）復試。根據初、復試結果，計算30片（個）的均值X、標准差S和標示量與均值之差的絕對值A；如A+1.45S≤15.0，即供試品的含量均勻度符合規定；若A+1.45S>15.0，則不符合規定。
含量均勻度的限度應符合各品種項下規定，除另有規定外，單劑量包裝的口服混懸劑、內充混懸物的軟膠囊劑、膠囊型或泡囊型粉霧劑、單劑量包裝的眼用、耳用、鼻用混懸劑、固體或半固體制劑，其限度均應為±20%；透皮貼劑和栓劑的限度均應為±25%。 在含量測定與含量均勻度檢查所用方法不同時，而且含量均勻度未能從響應值求出每片含量情況下，可取供試品10片（個），照該葯品含量均勻度項下規定的方法，分別測定，得儀器測定法的響應值Y（可為吸收度、峰面積等），求其均值Y.另由含量測定法測得以標示量為100的含量XA，由XA除以響應值的均值Y，得比例系數K（K=XA/Y）。將上述諸響應值Y與K相乘，求得每片標示量為100的相對含量（%）X（X=KY），同上法求X和S以及A，計算，判定結果，即得。
Ⅱ 分析制備散劑、顆粒劑、膠囊劑均要用到的葯物制劑技術有哪些
1．粉碎
粉碎是藉助機械力或其它方法將固體物質碎成適應程度或成微粉的操作過程。
粉碎的目的有：①增加葯物的表面積，促進葯物的溶解與吸收，提高難溶性葯物的生物利用度；②便於各成分混合均勻，制備各種劑型，如散劑、混懸液、沖劑、膠囊劑、片劑等。③加速葯材中有效成分的浸出和溶出。④便於新鮮含水葯物的乾燥和貯存。
2．過篩
過篩是藉助篩網孔徑大小將粗細物料進行分離的方法。
葯料無論用何種粉碎器械粉碎，所得葯粉的粗、細程度總是不均勻的。為適應醫療和制備的需要，葯料的粉粒大小應有一定的均勻程度，因此粉碎後的葯物都需用適當的葯篩進行粉末分等，同時葯料過篩還有混合作用。此外，為提高粉碎效率，已達細度要求的葯料也必須及時分出，以減少能量的消耗，如多數粉碎機外殼上都設置有一定孔眼的篩板。
3．混合
混合是將兩種以上物質組分均勻混合在一起的操作。它是制備復方制劑的重要工藝過程，葯物混合的均勻與否，對葯物的療效和外觀都有影響，特別對含有毒劇葯的復方散劑更為重要。混合後應保證各葯物或葯物與輔料各組分在制劑中含量均勻、劑量准確，色澤一致，用葯安全有效。
固體粉料混合的方法主要有攪拌、研磨、過篩三種。混合操作是否恰當，關繫到混合效果。影響混合均勻的因素主要有：處方葯物的比例量、處方葯物的密度差異、混合時間、混合方法等，與微粒形狀、密度、粉碎度、粘膩度等均有關系。
4．乾燥
乾燥是利用熱能使濕物料中的水分氣化除去，從而獲得乾燥品的工藝過程。物料在乾燥後，便於制劑加工、儲存、運輸，提高葯物的穩定性，使制劑達到質量標準的要求。
濕物料進行乾燥時，同時進行著傳熱和傳質兩個過程：①熱量由熱空氣傳遞給濕物料；②物料表面的水分受熱氣化，向四周擴散並被及時排除；由於濕物料表面處水分氣化的結果，使物料內部與表面之間產生水分濃度差，水分即由內部不斷向表面擴散。
Ⅲ 中葯制劑分析的特點是什麼中葯制劑分析前為什麼要進行提取，純化處理
1．經典的提取分離方法
傳統中草葯提取方法有：溶劑提取法、水蒸汽蒸餾法兩種。溶劑提取法有浸漬法、滲源法、煎煮法、迴流提取法、連續提取等。分離純化方法有，系統溶劑分離法、兩相溶劑舉取法、沉澱法、鹽析法、透析法、結晶法、分餾法等。
2．現代提取分離技術的應用
近年應用於中葯提取分離中的高新技術有：超臨界流體萃取法、膜分離技術、超微粉碎技術、中葯絮凝分離技術、半仿生提取法、超聲提取法、旋流提取法、加壓逆流提取法、酶法、大孔樹脂吸附法、超濾法、分子蒸餾法。
超臨界流體萃取法（SFE）：該技術是80年代引入中國的一項新型分離技術。其原理是以一種超臨界流體在高於臨界溫度和壓力下，從目標物中萃取有效成分，當恢復到常壓常溫時，溶解在流體中成分立即以溶於吸收液的液體狀態與氣態流體分開。萃取過程一般分為流體壓縮→萃取→ 減壓→分離四個階段。
與傳統的提取分離法相比較，SFE最大的優點是可在近常溫常壓條件下提取分離不同極性、不同沸點的化合物，幾乎保留產品中全部有效成分．無有機溶劑殘留；產品純度高，收率高，操作簡單，節能；通過改變萃取壓力、溫度或添加適當的夾帶刺，可改變革取制的溶解性和選擇性。
利用SFE提取和分離中葯成分，已引起國內外學者的關注，並進行了廣泛研究。有關學者對黃山葯中薯蕷皂甙素提取應用超臨界CO2流體萃取和汽油或乙醇法進行比較表明有收率高，提取時間短等方面優點。還有學者報導了採用超臨界CO2從柴胡中提取柴胡揮發油，用SEF－CO2從新疆軟紫草中提取紫草素及其衍生物等。
利用SFE提取和分離中葯有效群體及有效成分具許多優點，但在實際應用方面還較少，還有待於進一步在生產中應用推廣。
膜分離技術：摸分離技術是近幾十年來發展起來的分離技術，其分離基本原理是利用化學成分分子量差異而達到分離目的．在中葯應用方面主要是濾除細菌、微粒、大分子雜質（膠質、鞣質、蛋白、多糖）等或脫色。該工藝與傳統的醇流工藝比較省去了醇沉工藝中的多道工序，達到除雜的目的，仍然保持了傳統中葯的煎煮和復方配伍具有侵膏乾燥容易、吸濕性小，添加賦形劑少，節約大量乙醇和相應的回收設備，縮短生產周期，減少工序及人員，節約熱能等特點。
超微粉碎技術；超微粉碎技術是利用超聲粉碎、超低溫粉碎技術，使生葯中心粒徑在5～10μm以下，細胞破壁率達到95％。葯效成分易於提取也容易被人體直接吸收，這種新技術的應用，不僅適合於各種不同質地的葯材，而且可使其中的有效成分直接暴露出來，從而使葯材成分的溶出和起效更加迅速完全。中葯有效成分的溶出速度與葯物粉碎度有關，對不同粉碎度的三七進行了體外溶出度試驗。結果表明三七葯材45min溶出物含量和三七總皂甙溶出量大小順序為：微粉＞細粉＞粗粉＞顆粒。
中葯超細粉化的研究開發剛剛起步，常用於一些作用獨特的傳統名貴中葯，如西洋參、珍珠等的粉碎。這些滋補保健中葯微粉化後可使利用率大大提高。
中葯絮疑分離技術：黎波分離技術是在混懸的中葯提取液中加入一種素凝沉澱劑吸附溶液中的懸浮物，以達到提高產品澄明度和質量。如利用殼聚糖為原料製成的絮凝沉澱劑制備丹參。服液的實驗表明，絮凝法工藝在指標成分原兒茶醛的穩定性和經濟指標等方面均優於水提醇沉法。用絮凝法處理中葯肉蓯蓉的水提液，並與醇流法對比，結果表明，絮凝法較好的保留了指標成分。
半仿生提取法：1995年張兆旺等提出了"半仿生提取法"的中葯提取新概念。即從生物葯劑學的角度，將整體葯物研究法與分子葯物研究法相結合，模擬口服給葯後葯物經胃腸道轉運的環境，為經消化道給葯的中葯制劑及計提供了新的提取工藝思路。即先將葯料以一定PH的酸水提取，繼以一定PH的鹼水提取，提取水的最佳PH和其它工藝參數的選擇，可用一種或幾種有效成分結合主要葯理作用指標，採用比例分割法來優選。以芍葯甙、甘草次酸為指標比較芍甘止痛顆粒"半仿生提取法"優於傳統水煎煮法，以小檗鹼、黃芩甙、梔子成為指標。考查寒痛定泡騰沖劑4種提取方法，結果半仿生提取法＞半仿生提取醇沉法＞水提取法醇沉法。
超聲提取法：超聲提取法是近年來應用到中草葯有效成分提取分離中的一種提取手段，其原理主要是利用超聲增大物質分子運動頻率和速度，增加溶劑穿透力，提高葯物溶出速度和溶出次數，縮短提取時間的浸提方法。與常規提取法（煎煮法、水蒸法、蒸餾法、滲病等）相比，具有提取時間短（＜30min），提出率高（增大2～3倍），低溫提取有利於保護有效成分等優點。例如用超聲提高薯蕷皂甙得率的實驗研究表明超聲提取工藝與迴流提取工藝對比分析得知，前者比後者可節約原葯材27％。超聲波從黃勞報中提取黃芩甙的方法，與常規煎煮法相比，無需加熱，縮短了提取時間，提高了得出率。
旋流提取法：此法是採用PT－1型組織攪拌機，攪拌速度為8000r／min。原料不必預先加以粉碎。提取用水溫度分別為20℃和100℃，處理時間20-30min，旋流法（8000r／min）提取側金盞花，對提取液中黃酮類化合物、皂甙、有機酸等進行分析，表明旋流法的提取效率較高。
加壓逆流提取法：此法是將若干提取裝置患聯、溶劑與葯材逆流通過，並保持一定接觸時間的方法。此法可使冬凌草提取滾濃度增加19倍，而溶劑及熱能單耗分別降低 40％和57％。
酶法：酶工程技術是近幾年來用於中葯工業的一項生物技術。中草葯成分復雜，有有效成分，也有如蛋白質、果膠、澱粉、植物纖維等非有效成分。這些成分一方面影響植物細胞中活性成分的浸出，另一方面也影響中葯液體制劑的澄清度。傳統的提取方法（如煎煮、有機溶劑是出和醇處理方法）提取溫度高，提取率低，成本高，不安全，而用適當的酶，可通過因反應較溫和地將植物組織分解，加速有效成分的擇放提取。選用適當的酶可將影響波體制劑的雜質如澱粉、蛋白質、果膠等分解除去，也可促進某些極性低的脂溶性成分轉移到水溶性甙糖中而有利於提取。這是一項很有前途的新技術，完全適於工業化大生產。在國內，上海中葯一廠用酶法成功制備了生脈飲口服液。
大孔樹脂吸附法；大孔樹脂是近代發展起來的一類有機高聚物吸附劑，70年代末開始將其應用於中草葯成分的提取分離。大孔樹脂的常用型號有：D－101型、D－201 型、MD－05271型、GDX－105型、CAD－40等，其特點是吸附容量大，再生簡單，效果可靠，尤其適用於分高純化甙類、黃酮類、皂甙類．生物鹼類等成分及大規模生產。作為一種分離手段，大孔樹脂吸附分離技術正廣泛地應用於中葯生產中。將大孔樹脂吸附用於銀杏葉的提取，提取物中銀杏黃酮含量穩定在26％以上。用大孔樹脂吸附測量三七及其制劑冠心寧總皂甙，試驗證明：D－101型吸附樹脂對三七、人參三萜皂甙在水溶液中不僅吸附快、解吸也快，而且吸附容量相當可觀，方法簡便有效，用於分高純化植物中皂甙一定價值。
超濾法：超濾技術是60年代發展起來的一種以多孔性半透膜--超濾膜。作為分離介質的腰分離技術，具有分離不同分子量分子的功能。其特點是：有效膜面積大、濾速快，不易形成表面濃度極化現象，無相態變化，低溫操作破壞有效成分的可能性小，能耗小等。近幾年來，國內科學者將其應用於中葯提取液的澄清分離，效果良好，可與其他分離方法如高速高心法，醇處理法等結合用於中葯液體制劑的澄清分離，提取，濃縮。而且還可用於除菌除熱原。目前該技術在中葯生產中應用剛剛起步，試驗研究較多，用於大規范生產，及設備使用率，工藝術條件等方面，還有待於進一步完善提高。
分子蒸餾技術。此技術同於一種高新技術。在分離過程中，物料處於高真空、相對低溫的環境，停留時間短，損耗極少，故分子蒸餾技術特別適合於高沸點，低熱敏性物料，尤其是揮發油類，如玫瑰油、藿香油。該技術在我國屬起步階段，但隨著分子蒸餾裝置的國產化，必將加快推廣應用。
3.提取分離方法的展望
當今，回歸自然的熱潮席捲全球，天然葯物在治療和保健方面受重視，為中葯新的研究和發展帶來了新的契機。我國正在逐步落實中葯現代化的實現措施，而中葯有效群體和有效成分的提取分離方法研究和應用亦是中葯在制劑現代化過程中不可缺少的環節，所以在中葯制葯行業，引進新的提取分離技術，將有利於改善傳統提取分離方法的不足，相對保持了原生物體中固有的有效群體的自然組成，從而提高了中葯的療效，解決長期以來中葯在前期研究時療效好，後期工業化生產後療效差的根本原因。同時隨著科學技術的發展，科技含量較高的提取分離技術，常會通過有機的組合，聯用於中葯的提取工作。另外，中葯的研究又離不開提取分離技術。而提取分離技術又對中葯的開發及現代化起著至關重要的作用。所以，加快新的提取分離方法的研究，就是加快實現中葯現代化的步伐。
Ⅳ 什麼叫制劑分析 制劑分析與原料葯分析相比較有哪些不同答案
樓主應該先明確什麼是「制劑」，它和「原料葯」有什麼區別。這里簡述一下，」制劑」，通俗一點就是指我們平時吃的、用的、注射的葯物。比如「片劑、膠囊、注射液、軟膏、口服液等等」，而「原料葯」是指在制劑中的主要成份，因為單獨的「原料葯」是沒有辦法直接使用的。而制劑中除了含有「原料葯」還有許多的「輔助成分」。比如「片劑」中有澱粉、乳糖等輔助成份，「注射劑」中有水、pH調節劑、等滲調節劑等輔助成份。
現在來說下「制劑分析」，就是指對「制劑」進行分析，當然與「原料葯分析」有很大不同，比如「片劑」除了分析其中的「原料葯」的含量外，還要進行「片重差異、溶出度、脆碎度、衛生學等」檢查。「注射劑」除了分析其中的「原料葯」的含量外，還要進行「裝量差異、pH值、澄明度、無菌、無熱原等」檢查。而「原料葯」的檢測主要進行的是「含量，有關物質等」檢測。
Ⅳ 獸葯制劑的混合工藝
固體制劑的混合把握一個「等量倍釋」的原則，先加入與原料等量（約）的輔料，轉一下混合機，「飽和」一下混合容器，防止混合容器的縫隙粘入原料，造成混合不均，然後加入原料混合一定時間，成一混物，然後加入與一混物等量（約）的輔料，繼續混合，當混合物的量超過剩餘輔料量的1/3，可以加入全部輔料混合，但至少要保證預混1-2次。這是基本原則，具體混合時間、總混前預混幾次、混合機轉速等等的，需要通過驗證。還有如果輔料粒度不合適，需要粉碎，這個粒度關繫到流動性，會在一定程度上影響混合的均勻程度。
另外，混合不同的物料，混合機的工作原理也有影響，例如前幾年風行的三維運動混合機，就不適合用來混合中葯粉末，容易分層，混合不勻；錐形的容易出現混合不到的死角。現在感覺性能比較均衡的是一種「固定料斗混合機」。具體效果好不好，你混一下多維，看看混合出來的顏色就很清楚了。
希望對你有所幫助。
Ⅵ 片劑的葯物分析常規檢查有哪些內容啊
2010年版葯典要求：
片劑系指葯物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑。
片劑以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。
含片 系指含於口腔中，葯物緩慢溶解產生持久局部作用的片劑。
含片中的葯物應是易溶性的，主要起局部消炎、殺菌、收斂、止痛或局部麻醉作用。
含片應進行釋放度檢查。
舌下片 系指置於舌下能迅速溶化，葯物經舌下黏膜吸收發揮全身作用的片劑。
舌下片中的葯物與輔料應是易溶性的，主要適用於急症的治療。
口腔貼片 系指粘貼於口腔，經黏膜吸收後起局部或全身作用的片劑。
口腔貼片應進行溶出度或釋放度檢查。
咀嚼片 系指於口腔中咀嚼或吮服使片劑溶化後吞服，在胃腸道中發揮作用或經胃腸道吸收發揮全身作用的片劑。
咀嚼片口感、外觀均應良好，一般應選擇甘露醇、山梨醇、蔗糖等水溶性輔料作填充劑和黏合劑。咀嚼片的硬度應適宜。
分散片 系指在水中能迅速崩解並均勻分散的片劑。
分散片中的葯物應是難溶性的。分散片可加水分散後口服，也可將分散片含於口中吮服或吞服。分散片應進行溶出度檢查。
可溶片 系指臨用前能溶解於水的非包衣片或薄膜包衣片劑。
可溶片應溶解於水中，溶液可呈輕微乳光。可供外用、含漱等用。
泡騰片 系指含有碳酸氫鈉和有機酸，遇水可產生氣體而呈泡騰狀的片劑。
泡騰片中的葯物應是易溶性的，加水產生氣泡後應能溶解。有機酸一般用枸櫞酸、酒石酸、富馬酸等。
陰道片與陰道泡騰片 系指置於陰道內應用的片劑。陰道片和陰道泡騰片的形狀應易置於陰道內，可藉助器具將陰道片送入陰道。陰道片為普通片，在陰道內應易融化、崩解並釋放葯物，主要起局部消炎殺菌作用，也可給予性激素類葯物。具有局部剌激性的葯物，不得製成陰道片。
陰道片應符合普通片的規定。陰道泡騰片應符合泡騰片規定。
緩釋片 系指在水中或規定的釋放介質中緩慢地非恆速釋放葯物的片劑。緩釋片應符合緩釋制劑的有關要求（附錄ⅪⅩ D）並應進行釋放度檢查。
控釋片 系指在水中或規定的釋放介質中緩慢地恆速或接近恆速釋放葯物的片劑。控釋片應符合控釋制劑的有關要求（附錄ⅪⅩ D）並應進行釋放度檢查。
腸溶片 系指用腸溶性包衣材料進行包衣的片劑。
為防止葯物在胃內分解失效、對胃的剌激或控制葯物在腸道內定位釋放，可對片劑包腸溶衣；為治療結腸部位疾病等，可對片劑包結腸定位腸溶衣。
腸溶片除另有規定外，應進行釋放度檢查。
片劑在生產與貯藏期間應符合下列規定。
一、原料葯與輔料混合均勻。含葯量小或含毒、劇葯物的片劑，應採用適宜方法使葯物分散均勻。
二、凡屬揮發性或對光、熱不穩定的葯物，在製片過程中應遮光、避熱，以避免成分損失或失效。
三、壓片前的顆粒應控制水分，以適應製片工藝的需要，防止片劑在貯存期間發霉、變質。
四、含片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、泡騰片根據需要可加入矯味劑、芳香劑和著色劑等附加劑。
五、為增加穩定性、掩蓋葯物不良臭味、改善片劑外觀等，可對片劑進行包衣。
六、片劑外觀應完整光潔，色澤均勻，有適宜的硬度和耐磨性，除另有規定外，對於非包衣片，應符合片劑脆碎度檢查法的要求，防止包裝、貯運過程中發生磨損或破碎。
七、片劑的溶出度、釋放度、含量均勻度、微生物限度等應符合要求。必要時，薄膜包衣片劑應檢查殘留溶劑。
八、除另有規定外，片劑應密封貯存。
【重量差異】片劑重量差異的限度，應符合下列有關規定。
平均片重或標示片重
重量差異限度
0.30g以下
±7.5%
0.30g至0.30g以上
±5%
檢查法 取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重後，再分別精密稱定每片的重量，每片重量與平均片重相比較（凡無含量測定的片劑，每片重量應與標示片重比較），超出重量差異限度的不得多於2片，並不得有1片超出限度1倍。
糖衣片的片芯應檢查重量差異並符合規定，包糖衣後不再檢查重量差異。薄膜衣片應在包薄膜衣後檢查重量差異並符合規定。
凡規定檢查含量均勻度的片劑，一般不再進行重量差異檢查。
【釋放度】腸溶片照「釋放度檢查法」（附錄Ⅹ D）檢查，應符合規定。
【崩解時限】照「崩解時限檢查法」（附錄Ⅹ A）檢查，應符合規定。
咀嚼片不進行崩解時限檢查。
凡規定檢查溶出度、釋放度或融變時限的片劑，不再進行崩解時限檢查。
【融變時限】陰道片照「融變時限檢查法」（附錄Ⅹ B）檢查，應符合規定。
【發泡量】陰道泡騰片照下述方法檢查，發泡量應符合規定。
檢查法 取25ml具塞刻度試管（內徑1.5cm）10支，各精密加水2ml，置37℃±1℃水浴中5分鍾後，各管中分別投入供試品1片，密塞，20分鍾內觀察最大發泡量的體積，平均發泡體積應不少於6ml，且少於3ml的不得超過2片。
【分散均勻性】分散片照下述方法檢查，分散均勻性應符合規定。
檢查法 取供試品2片，置20℃±1℃的100ml水中，振搖3分鍾，應全部崩解並通過2號篩。
【微生物限度】口腔貼片、陰道片、陰道泡騰片和外用可溶片照「微生物限度檢查法」（附錄Ⅺ J）檢查，應符合規定。
附錄 Ⅹ A 崩解時限檢查法
崩解系指固體制劑在檢查時限內全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應通過篩網。如有少量不能通過篩網，但已軟化或無硬心者，可作符合規定論。
本法系用於檢查固體制劑在規定條件下的崩解情況。
凡規定檢查溶出度、釋放度或融變時限的制劑，不再進行崩解時限檢查。
一、 片劑
儀器裝置 採用升降式崩解儀，主要結構為一能升降的金屬支架與下端鑲有篩網的吊籃，並附有擋板。
升降的金屬支架上下移動距離為55mm±2mm，往返頻率為每分鍾30～32次。
吊籃 玻璃管6根，管長77.5mm±2.5mm，內徑21.5mm，壁厚2mm；透明塑料板2塊，直徑90mm，厚6mm，板面有6個孔，孔徑26mm；不銹鋼板1塊（放在上面一塊塑料板上），直徑90mm，厚1mm，板面有6個孔，孔徑22mm；不銹鋼絲篩網1張（放在下面一塊塑料板下），直徑90mm，篩孔內徑2.0mm；以及不銹鋼軸1根（固定在上面一塊塑料板與不銹鋼板上），長80mm。將上述玻璃管6根垂直於2塊塑料板的孔中，並用3隻螺絲將不銹鋼板、塑料板和不銹鋼絲篩網固定，即得（如圖1）。
圖 1
擋板 為一平整光滑的透明塑料塊，相對密度1.18～1.20，直徑20.7mm±0.15mm，厚9.5mm±0.15mm；擋板共有5個孔，孔徑2mm，中央1個孔，其餘4個孔距中心6mm，各孔間距相等；擋板側邊有4個等距離的V形槽，V形槽上端寬9.5mm，深2.55mm，底部開口處的寬與深度均為1.6mm（如圖2）。 圖2
檢查法 將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛於金屬支架上，浸入1000ml燒杯中，並調節吊籃位置使其下降時篩網距燒杯底部25mm，燒杯內盛有溫度為37℃±1℃的水，調節水位高度使吊籃上升時篩網在水面下15mm處。
除另有規定外，取供試品6片，分別置上述吊籃的玻璃管中，啟動崩解儀進行檢查，各片均應在15分鍾內全部崩解。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規定。
薄膜衣片，按上述裝置與方法檢查，可改在鹽酸溶液（9→1000）中進行檢查，應在30分鍾內全部崩解。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規定。
糖衣片，按上述裝置與方法檢查，應在1小時內全部崩解。如有1～2片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規定。
腸溶衣片，按上述裝置與方法，先在鹽酸溶液（9→1000）中檢查2小時，每片均不得有裂縫、崩解或軟化現象；繼將吊籃取出，用少量水洗滌後，每管加入擋板，再按上述方法在磷酸鹽緩沖液（pH6.8）中進行檢查，1小時內應全部崩解。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規定。
含片，除另有規定外，按上述裝置和方法檢查6片，各片均應在30分鍾內全部崩解或溶化。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規定。
舌下片，除另有規定外，按上述裝置和方法檢查6片，各片均應在5分鍾內全部崩解並溶化。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規定。
可溶片，除另有規定外，水溫為15～25℃，按上述裝置和方法檢查6片，各片均應在3分鍾內全部崩解並溶化。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規定。
泡騰片，取1片，置250ml燒杯中，燒杯內盛有200ml水，水溫為15～25℃，有許多氣泡放出，當片劑或碎片周圍的氣體停止逸出時，片劑應溶解或分散在水中，無聚集的顆粒剩留。除另有規定外，取6片檢查，各片均應在5分鍾內崩解。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規定。
二、 膠囊劑
硬膠囊或軟膠囊，除另有規定外，取供試品6粒，按上述裝置與方法檢查，如膠囊漂浮於液面，可加擋板。硬膠囊應在30分鍾內全部崩解，軟膠囊應在1小時內全部崩解。軟膠囊劑可改在人工胃液中進行檢查。如有1粒不能完全崩解，應另取6粒復試，均應符合規定。
腸溶膠囊，除另有規定外，取供試品6粒，按上述裝置與方法（如膠囊漂浮於液面，可加擋板），先在鹽酸溶液(9→1000)中檢查2小時，每粒的囊殼均不得有裂縫或崩解現象；繼將吊籃取出，用少量水洗滌後，每管各加入擋板，再按上述方法，改在人工腸液中進行檢查，1小時內應全部崩解。如有1粒不能完全崩解，應另取6粒復試，均應符合規定。
三、 滴丸劑
按上述裝置，但不銹鋼絲網的篩孔內徑應為0.425mm；除另有規定外，取供試品6粒，按上述方法檢查，應在30分鍾內全部溶散，包衣滴丸應在1小時內全部溶散。如有1粒不能完全溶散，應另取6粒復試，均應符合規定。
以明膠為基質的滴丸，可改在人工胃液中進行檢查。
【附註】 人工胃液 取稀鹽酸16.4ml，加水約800ml與胃蛋白酶10g，搖勻後，加水稀釋成1000ml，即得。
人工腸液 即磷酸鹽緩沖液（含胰酶）（pH 6.8）（見附錄ⅩⅤ D 緩沖液）。
附錄 Ⅹ C 溶出度測定法
溶出度系指葯物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規定溶出介質中溶出的速率和程度。
第一法
儀器裝置 如圖1。
（1）轉籃 分籃體與籃軸兩部分，均為不銹鋼金屬材料（所用材料不應有吸附反應或干擾試驗中供試品有效成分的測定）製成，其形狀尺寸如圖1所示。籃體A由不銹鋼絲編織的方孔篩網（絲徑0.25mm，網孔0.40mm）焊接而成，呈圓柱形，轉籃內徑為20.2mm±1.0mm，上下兩端都有金屬封邊。籃軸B的直徑為9.75mm±0.35mm，軸的末端連一金屬片，作為轉籃的蓋；蓋上有一通氣孔（孔徑2.0mm）；蓋邊系兩層，上層直徑與轉籃外徑同，下層直徑與轉籃內徑同；蓋上的三個彈簧片與中心呈120°角。
（2）溶出杯 由玻璃或其他惰性材料製成的透明或棕色的、底部為半球形的1000ml杯狀容器，內徑為102mm±4mm，高為168mm±8mm；溶出杯配有適宜的蓋子，防止溶液蒸發；蓋上有適當的孔，中心孔為籃軸的位置，其他孔供取樣或測溫度用。溶出杯置適當的恆溫水浴中。
（3）籃軸與電動機相連，由速度調節裝置控制電動機的轉速，使籃軸的轉速在品種各論相關項下規定轉速的±4％范圍之內。運轉時，整套裝置應保持平穩，均不能產生明顯的晃動或振動（包括裝置所在的環境）。轉籃旋轉時與溶出杯的垂直軸在任一點的偏離均不得大於2mm，且擺動幅度不得偏離軸心的±1.0mm。
（4）儀器一般配有6套測定裝置，可一次測定6份供試品。
測定法 測定前，應對儀器裝置進行必要的調試，使轉籃底部距溶出杯的內底部25mm±2mm。除另有規定外，量取經脫氣處理的溶出介質900ml，分別置各溶出杯內，加溫，待溶出液溫度恆定在37℃±0.5℃後，取供試品6片（粒、袋），分別投入6個乾燥的轉籃內，按照品種各論中的規定調節電動機轉速，待其平穩後，將轉籃降入溶出杯中，自葯品接觸溶出介質起，立即計時；至規定的取樣時間，吸取溶出液適量（取樣位置應在轉籃頂端至液面的中點，距溶出杯內壁10mm處；所量取溶出液的體積允許誤差應在±1%之內，另在多次取樣時，若每次取樣量超過總體積的1%，應補足或計算時加以校正），用不大於0.8μm的微孔濾膜（應使用惰性材料製成的濾器，以免吸附活性成分或干擾分析測定。必要時，應採用離心操作，取上清液測定）濾過，自取樣至濾過應在30秒鍾內完成。取澄清濾液或上清夜，照品種各論中規定的方法測定，計算出每片（粒、袋）的溶出量。
結果判斷
符合下述條件之一者，可判為符合規定：
（1）6片（粒、袋）中，每片（粒、袋）的溶出量按標示量計算，均不低於規定限度（Q）；
（2）6片（粒、袋）中，有1～2片（粒、袋）低於規定限度，但不低於Q-10%，且其平均溶出量不低於規定限度；
（3）6片（粒、袋）中，有1～2片（粒、袋）低於規定限度，其中僅有1片（粒、袋）低於Q-10%，且不低於Q-20%，且其平均溶出量不低於規定限度時，應另取6片（粒、袋）復試；初、復試的12片（粒、袋）中有3片（粒、袋）低於規定限度，其中僅有1片（粒、袋）低於Q-10%，且不低於Q-20%，且其平均溶出量不低於規定限度。
有下述條件之一者，可判為不符合規定：
（1）6片（粒、袋）中有1片（粒、袋）低於Q-20%；
（2）6片（粒、袋）中有2片（粒、袋）低於Q-10%；
（3）6片（粒、袋）中有3片（粒、袋）低於規定限度；
（4）6片（粒、袋）的平均溶出量低於規定限度；
（5）初、復試的12片（粒、袋）中有4片（粒、袋）低於規定限度；
（6）初、復試的12片（粒、袋）的平均溶出量低於規定限度。
以上結果判斷中所示的10％、20％是指相對於標示量的百分率（％）。
圖 1 圖 2
第二法
儀器裝置 除將轉籃換成攪拌槳（A）外，其他裝置和要求與第一法相同。攪拌槳由不銹鋼金屬材料（同第一法）製成，攪拌槳的下端及槳葉部分可使用塗有合適的惰性物質的材料（如聚四氟乙烯），其形狀尺寸如圖2所示。槳桿旋轉時與溶出杯的垂直軸在任一點的偏差均不得大於2mm；攪拌槳旋轉時A、B兩點的擺動幅度不得大於0.5mm。
測定法 測定前，應對儀器裝置進行必要的調試，使槳葉底部距溶出杯的內底部25mm±2mm。除另有規定外，分別量取經脫氣處理的溶出介質900ml，注入每個溶出杯內，加溫，待溶出介質溫度恆定在37℃±0.5℃後，取出溫度計，按規定調節電動機轉速，待其平穩後，取供試品6片（袋、粒），分別投入6個溶出杯或沉降籃內（如片劑或膠囊劑在品種各論中要求使用沉降籃，其形狀尺寸如圖3所示），自葯品接觸溶出介質起，立即計時，至規定的取樣時間，吸取溶出液適量（取樣位置應在槳葉頂端至液面的中點、距溶出杯內壁10mm處），用不大於0.8μm的微孔濾膜（同第一法）濾過，自取樣至濾過應在30秒鍾內完成。取澄清濾液，照品種各論中規定的方法測定，計算出每片（袋、粒）的溶出量。
結果判斷 同第一法。
圖 3
第三法
儀器裝置 如圖4。
（1）攪拌槳 其形狀尺寸如圖5所示，由不銹鋼金屬材料（同第一法）製成；槳桿上部直徑為9.75mm±0.35mm，槳桿下部直徑為6.0mm±0.2mm，槳桿旋轉時與溶出杯的垂直軸在任一點的偏差均不得大於2mm；攪拌槳旋轉時A、B兩點的擺動幅度不得大於0.5mm。
圖 4 圖 5
（2）溶出杯 底部為半球形的250ml杯狀容器，內徑為62mm±3mm，高為126mm±6mm，其他要求同第一法（2）。
（3）槳桿與電動機相連，轉速應在品種各論中規定轉速的±1轉范圍內。其他要求同第一法（3）。
測定法 測定前，應對儀器裝置進行必要的調試，使槳葉底部距溶出杯的內底部15mm±2mm。除另有規定外，分別量取經脫氣處理的溶出介質100～250ml，注入每個溶出杯內（用於膠囊劑測定時，如膠囊上浮，可用一小段耐腐蝕的細金屬線輕繞於膠囊外殼）。以下操作同第二法。取樣位置應在槳葉頂端至液面的中點，距溶出杯內壁6mm處。
結果判斷 同第一法。
溶出條件和注意事項
（1）溶出度儀的校正 除儀器的各項機械性能應符合上述規定外，還應用校正片校正儀器，按照校正片說明書操作，試驗結果應符合校正片的規定。
（2）溶出介質 使用在品種各論中規定的溶出介質，並應新鮮制備、經脫氣處理（溶解的氣體在試驗過程中形成氣泡，可能改變試驗結果，在此情況下，溶解的氣體應在試驗之前除去。脫氣方法：按品種各論中溶出度的要求制備溶出介質，取溶出介質，在緩慢攪拌下加熱至約41℃，並在真空條件下不斷攪拌5分鍾以上；或煮沸15分鍾（約5000ml）；或超聲、抽濾等其他有效的除氣方法。）；如果溶出介質為緩沖液，調節pH值至規定pH值±0.05之內。
（3）取樣時間 應按照各論中規定的取樣時間取樣，自6杯中完成取樣的時間應在1分鍾內。
（4）如膠囊殼對分析有干擾，應取不少於6粒膠囊，盡可能完全地除盡內容物，置同一容器內，用品種各論中規定體積的溶出介質溶解空膠囊殼，並按品種各論項下的分析方法求出每個空膠囊的空白讀數，作必要的校正。如校正值大於標示量的25%，試驗無效。如校正值不大於標示量的2%，可忽略不計。
（5）除另有規定外，取樣時間為45分鍾，限度（Q）為標示量的70%。
附錄Ⅹ D 釋放度測定法
釋放度系指葯物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規定釋放介質中釋放的速率和程度。凡檢查釋放度的制劑，不再進行崩解時限的檢查。
緩釋、控釋、腸溶制劑的分類照緩釋、控釋和遲釋制劑指導原則（附錄ⅩⅨ D）的規定。
儀器裝置 除另有規定外，照溶出度測定法（附錄Ⅹ C）項下所示。
第一法 用於緩釋制劑或控釋制劑
測定法 照溶出度測定法項下進行，但至少採用三個時間取樣，在規定取樣時間點，吸取溶液適量，立即經0.8μm微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應在30秒鍾內完成，並及時補充所耗的溶劑。取濾液，照各品種項下規定的方法測定，算出每片（個）的釋放量。
結果判斷 除另有規定外，應符合下列有關規定。6片（個）中每片（個）各時間測得的釋放量按標示量計算均應符合規定。如各時間測定值有1片（個）不符合規定范圍但其平均釋放量均符合規定范圍，仍可判為符合規定；如最後時間釋放量有1片低於規定值10%且不低於20%者，則另取6片（個）進行復試。
初復試的12片，其平均釋放量均應符合各時間規定范圍，且最後時間釋放量低於規定值10%者不超過2片，亦可判為符合規定。
以上結果判斷中所示超出規定范圍的10%是指相對於標示量的百分率（%）（腸溶制劑中Q-10%的10%同此）。
第二法 用於腸溶制劑
（一）法 酸中釋放量 除另有規定外，量取0.1mol/L鹽酸溶液750ml，注入每個容器，加溫使溶液溫度保持在37℃±0.5℃，調整轉速並保持穩定，取6片（個）分別投入轉籃或容器中，按各品種項下規定的方法，開動儀器運轉2小時，立即在規定取樣點吸取溶液適量，立即經0.8μm微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應在30秒鍾內完成，濾液按各葯品項下規定的方法測定，算出每片（個）的酸中釋放量。
緩沖液中釋放量 上述酸液中加入0.2mol/L磷酸鈉溶液250ml（必要時用2mol/L鹽酸溶液或2mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至6.8±0.05），繼續運轉45分鍾，或按各品種項下規定的時間，在規定取樣點吸取溶液適量，立即經0.8μm微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應在30秒鍾內完成，濾液按各品種項下規定的方法測定，算出每片（個）的緩沖液中釋放量。
（二）法 酸中釋放量 除另有規定外，量取0.1mol/L鹽酸溶液900ml，注入每個容器中，照（一）法酸中釋放量項下進行測定。
緩沖液中釋放量 棄去上述各容器中酸液，立即加入磷酸鹽緩沖液（pH6.8）〔取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液，按3∶1混合均勻，必要時用2mol/L鹽酸溶液或2mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至6.8±0.05〕900ml，或將每片（個）轉移入另一盛有磷酸鹽緩沖液（pH6.8）900ml的容器中，照（一）法緩沖液中釋放量項下進行測定。
結果判斷 除另有規定外，應符合下列規定。
酸中釋放量 6片（個）中的每片（個）釋放量均應不大於標示量的10%，如有1片（個）大於10%，且平均釋放量不大於10%，仍可判為符合規定。
緩沖液中釋放量 6片（個）中的每片（個）釋放量按標示量計算應不低於規定限度（Q），限度（Q）應為標示量的70%。
6片（個）中有1～2片（個）低於限度，但不低於Q-10%，且平均釋放量不低於規定限度時，仍可判為符合規定。
如6片（個）中有1片（個）低於Q-10%，且不低於Q-20%，應另取6片（個）復試。
初復試的12片（個）中有2片（個）低於Q-10%，且平均釋放量不低於規定時，亦可判為符合規定。
第三法 用於透皮貼劑
透皮貼劑的釋放度系指葯物從該制劑在規定的溶劑中釋放的速度和程度。
儀器裝置 攪拌槳、容器按溶出度測定法（附錄Ⅹ C第二法），但另用網碟組成其槳碟裝置（見圖1）。置貼片的不銹鋼網碟的結構見圖2。
圖 1槳碟裝置示意圖（略）
圖 2槳碟裝置中的網碟結構圖（略）
測定方法 將釋放介質加入溶出杯內，預溫至32℃±0.5℃，將透皮貼劑固定於兩層碟片的中央，釋放面向上，再將網碟置於燒杯下部，並使貼劑與槳底旋轉面平行，兩者相距25mm±2mm，開始攪拌並定時取樣。取樣位置在介質液面與槳葉上端之間正中，離杯壁不得少於1cm。取樣後應補充等體積的空白釋放介質。
取樣方法及判斷標准同第一法。
附錄Ⅹ E 含量均勻度檢查法
含量均勻度系指小劑量或單劑量固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑中的每片（個）含量偏離標示量的程度。除另有規定外，片劑、膠囊劑或注射用無菌粉末，每片（個）標示量不大於10mg或主葯含量小於每片（個）重量5%者；其他制劑，每個標示量小於2mg或主葯含量小於每個重量2%者；貼劑，均應檢查含量均勻度。對於葯物的有效濃度與毒副反應濃度比較接近的品種或混勻工藝較困難的品種，每片（個）標示量不大於25mg者，也應檢查含量均勻度。復方制劑僅檢查符合上述條件的組分。凡檢查含量均勻度的制劑，不再檢查重（裝）量差異。
除另有規定外，取供試品10片（個），照各品種項下規定的方法，分別測定每片（個）以標示量為100的相對含量X，求其均值 和標准差S（ ）以及標示量與均值之差的絕對值A（A=｜100- ｜）。
如A＋1.80S≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規定；
若A＋S＞15.0，則供試品的含量均勻度不符合規定；
若A＋1.80S＞15.0，且A＋S≤15.0，則應另取20片（個）復試。
根據初試、復試結果，計算30片（個）的均值 、標准差S和標示量與均值之差的絕對值A；如A+1.45S≤15.0，即供試品的含量均勻度符合規定；若A＋1.45S＞15.0，則不符合規定。
含量均勻度的限度應符合各品種項下的規定。除另有規定外，口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、眼用固體或半固體制劑、耳用固體或半固體制劑、鼻用固體或半固體制劑及膠囊型或泡囊型粉霧劑限度均應為±20%；貼劑限度應為±25%。
如該品種項下規定含量均勻度的限度為±20％或其他值時，應將上述各判斷式中的15.0改為20.0或其他相應的數值，但各判斷式中的系數不變。
在含量測定與含量均勻度檢查所用方法不同時，而且含量均勻度未能從響應值求出每片（個）含量的情況下，可取供試品10片（個），照該品種含量均勻度項下規定的方法，分別測定，得儀器測定法的響應值Y（可為吸收度、峰面積等），求其均值 。另由含量測定法測得以標示量為100的含量XA，由XA除以響應值的均值 ，得比例系數K（K＝XA／ ）。將上述諸響應值Y與K相乘，求得每片（個）標示量為100的相對含量（%）X（X＝KY），同上法求 和S以及A，計算，判定結果，即得。
附錄Ⅹ G 片劑脆碎度檢查法
本法用於檢查非包衣片的脆碎情況及其他物理強度，如壓碎強度等。
裝置 內徑約為286mm，深度為39mm，內壁拋光，一邊可打開的透明耐磨塑料圓筒，筒內有一自中心軸套向外壁延伸的弧形隔片（內徑為80mm±1mm，內弧表面與軸套外壁相切），使圓筒轉動時，片劑產生滾動（見圖）。圓筒直立固定於水平轉軸上，轉軸與電動機相連，轉速為每分鍾25轉±1轉。每轉動一圈，片劑滾動或滑動至筒壁或其他片劑上。
片劑脆碎度檢查儀 單位/mm
檢查法 片重為0.65g或以下者取若乾片，使其總重約為6.5g；片重大於0.65g者取10片。用吹風機吹去脫落的粉末，精密稱重，置圓筒中，轉動100次。取出，同法除去粉末，精密稱重，減失重量不得過1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。本試驗一般僅作1次。如減失重量超過1%時，應復檢2次，3次的平均減失重量不得過1%，並不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。
如供試品的形狀或大小使片劑在圓筒中形成不規則滾動時，可調節圓筒的底座，使與桌面成約10°的角，試驗時片劑不再聚集，能順利下落。
對於形狀或大小在圓筒中形成嚴重不規則滾動或特殊生產工藝生產的片劑，不適於本法檢查，可不進行脆碎度檢查。
對咀嚼片等易吸水的制劑，操作時應注意防止吸濕（通常控制相對濕度小於40%）。
Ⅶ 制劑分析與原料葯分析相比較有哪些不同
制劑分析與原料葯分析相比較，不同點有：
1)檢驗項目和要求不同；
2)雜質檢查的項目不同；
3)雜質限量的要求不同；
4)含量表示方法及合格率范圍不同。
Ⅷ CDE「混合均勻度指導原則」解讀提煉,含量RSD標准為±5%!
9月26日，國家葯監局葯品審評中心發布了《** 口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則****（徵求意見稿）**》。
文件重點摘錄如下：文件提供了 混合階段和壓片/填充階段均勻性研究的決策樹
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混合階段的取樣 ：壓片或填充操作步驟前的最終混合物均勻度是保證成品含量均勻度的基礎，也是取樣開展混合均勻度研究的最佳階段， 原則上不應跳過該階段的混合均勻度研究而直接進行終產品含量均勻度檢測。
取樣點應均勻分布且具有代表性。應結合混合設備的結構特點，確定混合設備的死角，運用合適的工具，選取不同位置的取樣點進行分析，以考察樣品的混合效果。並提供方錐型混合機、V-型混合機、雙錐型混合機取樣示意圖。混合取樣建議的取樣點數為至少 10個，每個取樣點至少取 3份混合樣品。
壓片/填充階段取樣****： 應根據壓片/填充工序的全過程預設適宜的取樣位置和取樣間隔，對劑量單位進行取樣和檢測。取樣點必須覆蓋整個壓片/填充運行過程。取樣點應大致分布均勻，並重點關注重要事件（例如，儲料罐和中間體容器的加料過程、生產設備停機再啟動過程等）對樣品的影響。建議的取樣點數為不少於 20個，每個取樣點至少取樣 7個劑量單位。
混合均勻度的接受標准：
01
每個取樣點檢測一個樣品，計算所有樣品的相對標准偏差（RSD），所有單值在均值的±10.0%（絕對）以內。
（1）如果 RSD ≤ 5.0％，進行中控劑量單位均勻度的測定。（2）如果 RSD > 5.0％，則測定剩餘樣品（每個取樣點的另外 2份樣品）的混合均勻度。
02
剩餘樣品的混合均勻度檢測：測定每個取樣點的其他混合樣品，計算所有樣品的 RSD，所有單值在均值的±10.0%（絕對）以內。
（1）如果 RSD ≤ 5.0％，進行中控劑量單位均勻度的測定（至少測定 20個取樣點，每個取樣點至少檢測 7個劑量單位）；（2）如果 RSD > 5.0％，則進行調查，以確定變異性是否是由產品/工藝問題或取樣/分析誤差引起的。 壓片/充填過程均勻度接受標准：
01
測定每個取樣點中至少 3個劑量單位，每個取樣點的平均值在目標劑量的 90.0%－110.0%之間，所有單值在目標劑量的 75.0%－125.0%之間。
（1）如果 RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻度可被接受；（2）如果 RSD＞6.0%，則測定剩餘樣品（每個取樣點所有未檢驗的單劑量）的中控劑量單位均勻度。
02
剩餘樣品的中控劑量單位均勻度檢測：測定未檢驗的剩餘樣品，計算所有樣品的 RSD。每個取樣點的平均值在目標劑量的 90.0%－110.0%之間。所有單值在目標劑量的 75.0%－125.0%之間。
（1）如果 RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻度可被接受；（2）如果 RSD＞6.0%，則該批次樣品含量不均勻。需對兩個階段的所有數據進行分析，以確定潛在的變異性來源，從而對生產工藝加以改進。[圖片上傳失敗...(image-73956f-1632725878663)]
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加入GMP交流群，群滿200聯系小秘書。 [圖片上傳失敗...(image-132238-1632725878665)]
** 口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則****（徵求意見稿）****一、概述 口服固體制劑是指片劑、膠囊劑、顆粒劑等經口服給葯的固體制劑。混合和壓片/填充步驟是口服固體制劑生產工藝的關鍵工藝步驟，如何使混合物料的混合均勻度和中控劑量單位均勻度滿足生產需求，確保每個單位劑量的物料中含有均等的活性物質，是實現成品含量均勻的前提。為進一步加強國際人用葯品注冊技術協調會（InternationalCouncil forHarmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticalsfor HumanUse，ICH）質量源於設計（QbD）理念在實際生產中的運用，提高口服固體制劑生產過程中的風險控制水平，明確混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究的技術要求，制定本指導原則。本指導原則主要參考國際相關技術文件/指導原則起草制定，旨在解決工業上關注的過程式控制制粉末混合均勻度和中控劑量單位均勻度的問題，提供粉末混合均勻度和中控劑量單位均勻度的一種研究策略，以期為葯物研發和生產過程中混合均勻度和中控劑量單位均勻度的研究提供參考。本指導原則適用於口服固體制劑，制劑申請人/葯品生產企業應基於風險評估的原則，結合產品和生產工藝的特點，對混合或壓片/填充工藝步驟評估為中高風險的品種進行研究。例如，中國葯典要求進行含量均勻度測定的口服固體制劑，其混合不均勻的風險較高，應進行混合均勻度和中控劑量單位均勻度的研究。應對產品全生命周期中關鍵批次進行考察，如工藝驗證、臨床研究、上市後變更等批次。考察批次需結合產品特點進行評估，確保產品質量始終如一。根據研究結果並結合質量風險管理，評估建立商業化生產批次混合均勻度和中控劑量單位均勻度的有效控制措施的必要性。本指導原則僅代表葯品監管部門當前的觀點和認識，隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則設計和實施研究時，可同時參考葯品生產質量管理規范 (Good Manufacturing Practice，GMP)和其他國內外相關的技術文件。 二、總體考慮 混合均勻度和中控劑量單位均勻度是口服固體制劑生產過程中的關鍵考察指標，影響混合不均勻的原因，通常與物料的理化性質（如物料粒徑及其分布、引濕性等）、工藝特點（如濕法制粒、粉末直壓等）等相關。制劑申請人/葯品生產企業作為責任主體，應依據質量源於設計（QbD）的理念，結合產品和生產工藝的特點，對可能影響混合均勻度或中控劑量單位均勻度的因素進行風險評估，設計合理的取樣計劃，以充分的反映物料的混合效果，建立合理的驗收標准，以確保成品含量均勻度滿足擬定目標的要求。本指導原則旨在提供一種混合均勻度和中控劑量單位均勻度的研究策略，故決策樹（詳見附件 1）未明確具體的取樣計劃和驗收標准。制劑申請人/葯品生產企業在有充分合理理由時，可靈活的選用優選的取樣計劃和驗收標准。無論選取何種方法，制劑申請人/葯品生產企業均應充分證明方法的合理性，以確保成品含量均勻性。 三、取樣計劃 本指導原則推薦採用分層取樣方法，該方法可以在預定的時間/位置間隔收集單劑量樣品，或在壓片/填充過程中收集可能造成成品含量均勻度不合格的較高風險位點的樣品。這些試驗結果可用於監控生產中最有可能引起成品差異的過程，並指導開發單獨的控製程序，以確保混合均勻度和中控劑量單位均勻度符合要求，最終保證成品的含量均勻性。 （一）混合階段取樣計劃 生產過程中的任何混合操作均可進行混合均勻度評估，其中，壓片或填充操作步驟前的最終混合物均勻度是保證成品含量均勻度的基礎，也是取樣開展混合均勻度研究的最佳階段，原則上不應跳過該階段的混合均勻度研究而直接進行終產品含量均勻度檢測。制定混合階段取樣計劃時，取樣點應均勻分布且具有代表性。應結合混合設備的結構特點，確定混合設備的死角，運用合適的工具，選取不同位置的取樣點進行分析，以考察樣品的混合效果。這些取樣點既應涵蓋全部物料，也應包括能夠代表整個混合容器中最容易發生混合不均勻的位置。例如，對於滾筒式混合設備(如方錐型混合機、V-型混合機、雙錐型混合機)，取樣點應至少分布在混合物料的上、中、下三層及卸料區域（總混取樣示意圖可參考附件 2）。建議在混合設備和/或中間體物料容器中至少選取 10個取樣點，每個取樣點至少取 3份混合樣品。單份樣品取樣量通常應在 1-10倍單位劑量范圍內，樣品應全量用於混合均勻度檢測。建議評估粉體取樣量的影響，當取樣量大於 3倍劑量時，需進行論證或科學說明，並提供相關依據，應避免出現二次取樣情況，以確保取樣量能夠用於測定混合物的真實混合均勻度。在混合器和/或中間體容器中廣泛取樣，對多批次的混合物料進行分析，並應用合適的統計分析方法，對混合物料的混合均勻度進行評估，定量評估樣品中出現的任何偏差。判斷出現樣品偏差的原因是混合不充分，還是由於取樣誤差。單處取樣點出現了顯著性偏差，可能是由一個因素引起的，如混合不充分、取樣錯誤或物料聚集，或是多個因素的組合效應。不同取樣點之間顯著性偏差則提示混合不充分。 （二）壓片/填充階段取樣計劃 制定壓片/填充階段取樣計劃時，應根據壓片/填充工序的全過程預設適宜的取樣位置和取樣間隔，對劑量單位進行取樣和檢測。取樣點必須覆蓋整個壓片/填充運行過程。取樣點應大致分布均勻，並重點關注重要事件（例如，儲料罐和中間體容器的加料過程、生產設備停機再啟動過程等）對樣品的影響，這些取樣點的考察結果可用於監控生產過程中最有可能影響成品含量均勻度的步驟。建議對壓片/填充工序的整個批次中一般不少於 20個取樣點進行在線取樣，每個取樣點至少取樣 7個劑量單位。對於部分特殊情況，例如批量較小、工藝時長較短等，無法達到建議的取樣點，在提供了充分的科學說明後，可以適當減少取樣點。對比上述混合物料混合均勻度和中控劑量單位數據的結果。調查對比結果中出現的任何差異，分析產生差異的根本原因。根據分析結果考慮是否需重新進行處方開發以優化粉末的物理性質，或進行生產工藝的優化。 四、驗收標准 制劑申請人/葯品生產企業在評估混合均勻度和中控劑量單位均勻度時，應依據產品含量及含量均勻度的控制范圍，擬定合理的驗收標准。應結合風險控制的理念，確定適宜的檢測量，以充分評估產品的含量均勻性。以下為本指導原則依據上述第三部分列舉的取樣計劃提供的一種驗收標準的舉例。 （一）混合均勻度驗收標准**
如果高 RSD歸因於取樣/含量測定誤差，則進行中控劑量單位均勻度（至少測定 20個取樣點，每個取樣點至少檢測 7個劑量單位）；如果高 RSD歸因於產品/工藝相關的原因，混合均勻性則是不可接受的。 （二）中控劑量單位均勻度驗收標准
五、其他考慮 本指導原則推薦的取樣計劃並不適用於所有生產情況，當制劑申請人/葯品生產企業在執行過程中遇到特殊情況時，例如，取樣點無法達到建議的 20個取樣點，或生產工藝經風險評估需增加取樣點，或取樣量不在建議的單位劑量范圍內，制劑申請人/葯品生產企業也可以採用其他取樣計劃，可以對驗收標准進行相應的調整。但是，應提供替代取樣計劃的理論依據及科學說明，擬定的驗收標准應合理，以確保混合均勻度和中控劑量單位均勻度滿足擬定目標的要求。對於窄治療指數葯物，由於其單位劑量的准確性對葯物有效性、安全性有較大的影響，建議制劑申請人/葯品生產企業基於對產品的科學認知和風險評估，制定更加嚴格的取樣計劃，進行混合均勻度和中控劑量單位均勻度的考察，擬定更嚴格的驗收標准。 六、附件****附件 1:混合階段和壓片/填充階段決策樹 [圖片上傳失敗...(image-e7ef47-1632725878665)]
附件 2：總混取樣示意圖 方錐型混合機[圖片上傳失敗...(image-ba6488-1632725878665)]
V-型混合機[圖片上傳失敗...(image-e09eed-1632725878665)]
雙錐型混合機[圖片上傳失敗...(image-1fbd67-1632725878664)]
七、名詞解釋****混合均勻度（Powder mix uniformity）： 是指混合物料的均勻度。 中控劑量單位（In-process dosage unit）： 是指生產中的未經包衣或包裝的單個膠囊和葯片。 分層取樣（Stratified sampling）： 是指一種收集代表性樣品的方法。可以從研究批次的各個確定位置選取單劑量樣品，或者從生產過程的不同階段或時期選取單劑量樣品，取樣點在覆蓋全生產過程的同時，還應選取可能造成成品含量均勻度不合格的較高風險的位點。 重量校正（Weight correct）： 是指一種用於消除片重差異對混合均勻度影響的數學校正方法。例如，規格為 20mg的片劑，理論片重為 100mg，實測主葯含量和片重分別為19.4mg和 98mg，經重量校正的結果為（19.4÷98）÷（20÷100）×100=99%。 RSD： 是指相對標准偏差。相對標准偏差（RSD）=【標准偏差（SD）/計算結果的算術平均值（X）】×100%。 八、參考文獻 [1]《葯品 GMP指南：口服固體制劑》中國醫葯科技出社，2010.[2]《中國葯典》（ 2020年 版）中國醫葯科技出社，2020.[3] FDAGuidance for Instry ANDAs: Blend Uniformity Analysis [4] FDA Guidance for Instry Powder Blends andFinished Dosage Units----Stratified In-Process Dosage Unit Sampling andAssessment [5] Recommendations for the Assessment of Blend andContent Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified SamplingGuidance. Journal of Pharmaceutical Innovation 2015,10 76-83 [6] Assessment of Blend and Content Uniformity.Technical Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810.Journal of Pharmaceutical Innovation 2015,10 84-97
原文在這; CDE「混合均勻度指導原則」解讀提煉,含量RSD標准為±5%! (aisoutu.com)
Ⅸ 求原料葯分析方法學驗證方案
化學葯物質量控制分析方法驗證技術指導原則
一、概述保證葯品安全、有效、質量可控是葯品研發和評價應遵循的基本原則，其中，對葯品進行質量控制是保證葯品安全有效的基礎和前提。為達到控制質量的目的，需要多角度、多層面來控制葯品質量，也就是說要對葯物進行多個項目測試，來全面考察葯品質量。一般地，每一測試項目可選用不同的分析方法，為使測試結果准確、可靠，必須對所採用的分析方法的科學性、准確性和可行性進行驗證，以充分表明分析方法符合測試項目的目的和要求，這就是通常所說的對方法進行驗證。方法驗證的目的是判斷採用的分析方法是否科學、合理，是否能有效控制葯品的內在質量。從本質上講，方法驗證就是根據檢測項目的要求，預先設置一定的驗證內容，並通過設計合理的試驗來驗證所採用的分析方法能否符合檢測項目的要求。方法驗證在分析方法建立過程中具有重要的作用，並成為質量研究和質量控制的組成部分。只有經過驗證的分析方法才能用於控制葯品質量，因此方法驗證是制訂質量標準的基礎。方法驗證是葯物研究過程中的重要內容。本指導原則重點探討方法驗證的本質，將分析方法驗證的要求與所要達到的目的結合起來進行系統和規律性的闡述，重點闡述如何科學合理地進行論證方案的設計。本指導原則主要包括方法驗證的一般原則、方法驗證涉及的三個主要方面、方法驗證的具體內容、對方法驗證的評價等內容。本原則與其他相關技術指導原則一起構成較完整的質量控制指導原則。隨著我國新葯研發水平的不斷提高，對方法驗證的認識也會不斷深入，本指導原則將會逐步完善和修訂。由於生物製品和中葯的特殊性，本原則主要適用於化學葯品。二、方法驗證的一般原則原則上每個檢測項目採用的分析方法，均需要進行方法驗證。方法驗證的內容應根據檢測項目的要求，結合所採用分析方法的特點確定。同一分析方法用於不同的檢測項目會有不同的驗證要求。例如，採用高效液相色譜法用於制劑的鑒別和雜質定量試驗應進行不同要求的方法驗證，前者重點要求驗證專屬性，而後者重點要求驗證專屬性、准確度、定量限。三、方法驗證涉及的三個主要方面（一）需要驗證的檢測項目檢測項目是為控制葯品質量，保證安全有效而設定的測試項目。根據檢測項目的設定目的和驗證內容的不同要求，本指導原則將需驗證的檢測項目分為鑒別、雜質檢查（限度試驗、定量試驗）、定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）、其他特定檢測項目等四類。鑒別的目的在於判定被分析物是目標化合物，而非其它物質，用於鑒別的分析方法要求具有較強的專屬性。雜質檢查主要用於控制主成分以外的雜質，如有機雜質、無機雜質等。雜質檢查可分為限度試驗和定量試驗兩種情況。用於限度試驗的分析方法驗證側重專屬性和檢測限。用於定量試驗的分析方法驗證強調專屬性、准確度和定量限。定量測定包括含量測定、制劑的溶出度測定等，由於此類項目對准確性要求較高，故所採用的分析方法要求具有一定的專屬性、准確度和線性。其他特定檢測項目包括粒徑分布、旋光度、分子量分布等，由於這些檢測項目的要求與鑒別、雜質檢查、定量測定等有所不同，對於這些項目的分析方法驗證應有不同的要求。（二）分析方法本指導原則所指分析方法是為完成上述各檢測項目而設定和建立的測試方法，一般包括分析方法原理、儀器及儀器參數、試劑、系統適用性試驗、供試品溶液制備、對照品溶液制備、測定、計算及測試結果的報告等。測試方法可採用化學分析方法和儀器分析方法。這些方法各有特點，同一測試方法可用於不同的檢測項目，但驗證內容可不相同。（三）驗證內容驗證內容包括方法的專屬性、線性、范圍、准確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性和系統適用性等。四、方法驗證的具體內容（一）專屬性專屬性系指在其他成分（如雜質、降解物、輔料等）可能存在下，採用的分析方法能夠正確鑒定、檢出被分析物質的特性。通常，鑒別、雜質檢查、含量測定方法中均應考察其專屬性。如採用的方法不夠專屬，應採用多個方法予以補充。1、鑒別反應鑒別試驗應確證被分析物符合其特徵。專屬性試驗要求證明能與可能共存的物質或結構相似化合物區分，需確證含被分析物的供試品呈正反應，而不含被測成分的陰性對照呈負反應，結構相似或組分中的有關化合物也應呈負反應。2、雜質檢查 作為純度檢查，所採用的分析方法應確保可檢出被分析物中雜質的含量，如有關物質、重金屬、有機溶劑等。因此雜質檢查要求分析方法有一定的專屬性。在雜質可獲得的情況下，可向供試品中加入一定量的雜質，證明雜質與共存物質能得到分離和檢出，並具適當的准確度與精密度。在雜質或降解產物不能獲得的情況下，專屬性可通過與另一種已證明合理但分離或檢測原理不同、或具較強分辨能力的方法進行結果比較來確定。或將供試品用強光照射，高溫，高濕，酸、鹼水解及氧化的方法進行破壞（制劑應考慮輔料的影響），比較破壞前後檢出的雜質個數和量。必要時可採用二極體陣列檢測和質譜檢測，進行色譜峰純度檢查。3、含量測定含量測定目的是得到供試品中被分析物的含量或效價的准確結果。 在雜質可獲得的情況下，對於主成分含量測定可在供試品中加入雜質或輔料，考察測定結果是否受干擾，並與未加雜質和輔料的供試品比較測定結果。在雜質或降解產物不能獲得的情況下，可採用另一個經驗證了的或葯典方法進行比較，比對兩種方法測定的結果。也可採用破壞性試驗（強光照射，高溫，高濕，酸、鹼水解及氧化），得到含有雜質或降解產物的試樣，用兩種方法進行含量測定比較測定結果。必要時進行色譜峰純度檢查，證明含量測定成分的色譜峰中不包含其他成分。（二）線性線性系指在設計的測定范圍內，檢測結果與供試品中被分析物的濃度（量）直接呈線性關系的程度。線性是定量測定的基礎，涉及定量測定的項目，如雜質定量試驗和含量測定均需要驗證線性。應在設計的測定范圍內測定線性關系。可用一貯備液經精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列被測物質濃度系列進行測定，至少制備5個濃度。以測得的響應信號作為被測物濃度的函數作圖，觀察是否呈線性，用最小二乘法進行線性回歸。必要時，響應信號可經數學轉換，再進行線性回歸計算，並說明依據。（三）范圍范圍系指能夠達到一定的准確度、精密度和線性，測試方法適用的試樣中被分析物的高低限濃度或量的區間。范圍是規定值，在試驗研究開始前應確定驗證的范圍和試驗方法。可以採用符合要求的原料葯配製成不同的濃度，按照相應的測定方法進行試驗。范圍通常用與分析方法的測試結果相同的單位（如百分濃度）表達。涉及到定量測定的檢測項目均需要對范圍進行驗證，如含量測定、含量均勻度、溶出度或釋放度、雜質定量試驗等。范圍應根據劑型和（或）檢測項目的要求確定。1、含量測定范圍應為測試濃度的80％～100％或更寬。2、制劑含量均勻度范圍應為測試濃度的70％～130％。根據劑型特點，如氣霧劑、噴霧劑，必要時，范圍可適當放寬。3、溶出度或釋放度對於溶出度，范圍應為限度的±20％；如規定限度范圍，則應為下限的-20％至上限的+20％。對於釋放度，如規定限度范圍為，從1小時後為20％至24小時後為90％，則驗證范圍應為0～110％。4、雜質雜質測定時，范圍應根據初步實測結果，擬訂出規定限度的±20％。如果含量測定與雜質檢查同時測定，用面積歸一化法，則線性范圍應為雜質規定限度的-20％至含量限度（或上限）的+20％。（四）准確度准確度系指用該方法測定的結果與真實值或認可的參考值之間接近的程度。有時也稱真實度。一定的准確度為定量測定的必要條件，因此涉及到定量測定的檢測項目均需要驗證准確度，如含量測定、雜質定量試驗等。准確度應在規定的范圍內建立，對於制劑一般以回收率試驗來進行驗證。試驗設計需考慮在規定范圍內，制備3個不同濃度的試樣，各測定3次，即測定9次，報告已知加入量的回收率（％）或測定結果平均值與真實值之差及其可信限。1、含量測定原料葯可用已知純度的對照品或符合要求的原料葯進行測定，或用本法所得結果與已建立准確度的另一方法測定的結果進行比較。制劑可用含已知量被測物的各組分混合物進行測定。如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加入已知量的被測物進行測定，必要時，與另一個已建立准確度的方法比較結果。2、雜質定量試驗雜質的定量試驗可向原料葯或制劑中加入已知量雜質進行測定。如果不能得到雜質，可用本法測定結果與另一成熟的方法進行比較，如葯典方法或經過驗證的方法。如不能測得雜質的相對響應因子，可在線測定雜質的相關數據，如採用二極體陣列檢測器測定紫外光譜，當雜質的光譜與主成分的光譜相似，則可採用原料葯的響應因子近似計算雜質含量（自身對照法）。並應明確單個雜質和雜質總量相當於主成分的重量比（％）或面積比（％）。（五）精密度精密度系指在規定的測試條件下，同一均質供試品，經多次取樣進行一系列檢測所得結果之間的接近程度（離散程度）。精密度一般用偏差、標准偏差或相對標准偏差表示。用標准偏差或相對標准偏差表示時，取樣測定次數應至少6次。精密度可以從三個層次考察：重復性、中間精密度、重現性。1、重復性重復性系指在同樣的操作條件下，在較短時間間隔內，由同一分析人員測定所得結果的精密度。重復性測定可在規定范圍內，至少用9次測定結果進行評價，如制備3個不同濃度的試樣，各測定3次，或100％的濃度水平，用至少測定6次的結果進行評價。2、中間精密度中間精密度系指在同一實驗室，由於實驗室內部條件改變，如時間、分析人員、儀器設備、測定結果的精密度。驗證設計方案中的變動因素一般為日期、分析人員、設備。3、重現性指不同實驗室之間不同分析人員測定結果的精密度。當分析方法將被法定標准採用時，應進行重現性試驗。（六）檢測限檢測限系指試樣中的被分析物能夠被檢測到的最低量，但不一定要准確定量。該驗證指標的意義在於考察方法是否具備靈敏的檢測能力。因此對雜質限度試驗，需證明方法具有足夠低的檢測限，以保證檢出需控制的雜質。1、直觀法 直觀評價可以用於非儀器分析方法，也可用於儀器分析方法。檢測限的測定是通過對一系列已知濃度被測物的試樣進行分析，並以能准確、可靠檢測被測物的最小量或最低濃度來建立。2、信噪比法用於能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測出的信號與雜訊信號進行比較，計算可檢出的最低濃度或量。一般以信噪比為3：1時相應的濃度或注入儀器的量確定檢測限。其他方法有基於工作曲線的斜率和響應的標准偏差進行計算的方法等。無論用何種方法，均應用一定數量的試樣，其濃度為近於或等於檢測限，進行分析，以可靠地測定檢測限。（七）定量限定量限系指試樣中的被分析物能夠被定量測定的最低量，其測定結果應具有一定的准確度和精密度。定量限體現了分析方法是否具備靈敏的定量檢測能力。雜質定量試驗，需考察方法的定量限，以保證含量很少的雜質能夠被准確測出。常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為10：1時相應的濃度或注入儀器的量進行確定。1、直觀法 直觀評價可以用於非儀器分析方法，也可用於儀器分析方法。定量限一般通過對一系列含有已知濃度被測物的試樣進行分析，在准確度和精密度都符合要求的情況下，來確定被測物能被定量的最小量。2、信噪比法用於能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測出的信號與雜訊信號進行比較，計算出可檢出的最低濃度或量。一般可信噪比為10：1。其他方法有基於工作曲線的斜率和響應的標准偏差進行計算的方法等。無論用何種方法，均應用一定數量的試樣，其濃度為近於或等於定量限，進行分析，以可靠地測定定量限。 （八）耐用性耐用性系指測定條件發生小的變動時，測定結果不受影響的承受程度。耐用性主要考察方法本身對於可變試驗因素的抗干擾能力。開始研究分析方法時，就應考慮其耐用性。如果測試條件要求苛刻，則建議在方法中予以寫明。典型的變動因素包括：液相色譜法中流動相的組成、流速和pH值、不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱、柱溫等。氣相色譜法中載氣及流速、不同廠牌或批號的色譜柱、固定相、擔體、柱溫、進樣口和檢測器溫度等。經試驗，應說明小的變動能否符合系統適用性試驗要求，以確保方法有效。（九）系統適用性試驗對一些儀器分析方法，在進行方法驗證時，有必要將分析設備、電子儀器與實驗操作、測試樣品等一起當作完整的系統進行評估。系統適用性便是對整個系統進行評估的指標。系統適用性試驗參數的設置需根據被驗證方法類型而定。色譜方法對分析設備、電子儀器的依賴程度較高，因此所有色譜方法均應進行該指標驗證，並將系統適用性作為分析方法的組成部分。具體驗證參數和方法參考中國葯典有關規定。五、方法再驗證在某些情況下，如原料葯合成工藝改變、制劑處方改變、分析方法發生部分改變等，均有必要對分析方法再次進行全面或部分驗證，以保證分析方法可靠，這一過程稱為方法再驗證。再驗證原則：根據改變的程度進行相應的再驗證。當原料葯合成工藝發生改變時，可能引入新的雜質，雜質檢查方法和含量測定方法的專屬性就需要再進行驗證，以證明有關物質檢查方法能夠檢測新引入的雜質，且新引入的雜質對主成份的含量測定應無干擾。當制劑的處方組成改變、輔料變更時，可能會影響鑒別的專屬性、溶出度和含量測定的准確度，因此需要對鑒別、含量測定方法再驗證。當原料葯產地來源發生變更時，可能會影響雜質檢查和含量測定的專屬性和准確度，因此需要對雜質檢查方法和含量測定方法進行再驗證。當質量標准中某一項目分析方法發生部分改變時，如採用高效液相色譜法測定含量時，檢測波長發生改變，則需要重新進行檢測限、專屬性、准確度、精密度、線性等內容的驗證，證明修訂後分析方法的合理性、可行性。同樣，已有國家標準的葯品質量研究中，基於申報的原料葯合成工藝、制劑處方中的輔料等一般無法保證與已上市葯品的一致性，需對質量標准中部分項目進行方法的再驗證。方法再驗證是對分析方法的完善過程，應根據實際改變情況進行再驗證，從而保證所採用的分析方法能夠控制葯品的內在質量。六、對方法驗證的評價對於方法驗證，有以下幾個方面值得關注。（一）有關方法驗證評價的一般考慮總體上，方法驗證應圍繞驗證目的和一般原則來進行，方法驗證內容的選擇和試驗設計方案應系統、合理，驗證過程應規范嚴謹。並非每個檢測項目的分析方法都需進行所有內容的驗證，但同時也要注意驗證內容應充分，足以證明採用的分析方法的合理性。如雜質限度試驗一般需要驗證專屬性和檢測限，而對於精密度、線性、定量限等涉及定量測定的項目，則一般不需要進行驗證。（二）方法驗證的整體性和系統性方法驗證內容之間相互關聯，是一個整體。因此不論從研發角度還是評價角度，方法驗證均注重整體性和系統性。例如，對於鑒別項目所需要的專屬性，一般一種分析方法不太可能完全鑒別被分析物，此時採用兩種或兩種以上分析方法可加強鑒別項目的整體專屬性。在方法驗證內容之間也存在較多的關聯性，可以相互補充。如原料葯含量測定採用容量分析法時，由於方法本身原因，專屬性略差，但假如在雜質檢測時採用了專屬性較強的色譜法，則一般認為整個檢測方法也具有較強的專屬性。總之，由於實際情況較復雜，在方法驗證過程中，不提倡教條地去進行方法驗證。此外，越來越多的新方法不斷被用於質量控制中，對於這些方法如何進行驗證需要具體情況具體分析，而不能照搬本指導原則。七、參考文獻1.FDA.Guidance for Instry:analytical proceres and methods validation,chemistry,manufacturing,and controls documentation(Draft), 2000.8。2.ICH Q2A.Test on Validation of Analytical Proceres3.ICH Q2B.Validation of Analytical Proceres:Methodology4.中國葯典2000年版二部附錄.葯品質量標准分析方法驗證八、著者化學葯物質量控制分析方法驗證技術指導原則課題研究組化學葯物質量控制分析方法驗證技術指導原則起草說明
一、背景資料關於方法驗證，美國、歐盟等葯政管理當局出台了相關指導性文件，對方法驗證的具體內容進行了闡述和規定[1-3]，中國葯典2000年版二部附錄亦收載了葯品質量標准分析方法驗證內容[4]。為葯品研發和注冊申請提供技術指導。但目前我國葯物研究中，在質量研究部分，方法學驗證方面還存在較多的問題，主要表現在：方法驗證設計不科學、驗證不充分、試驗過程不規范、驗證數據不合理、忽視方法再驗證等。產生上述問題的原因之一是，已有的國內外指導原則主要告知研發者如何做，卻較少闡述深層次的原因，研發者在葯物研究時往往不知技術要求背後深層次的原因。針對這種情況，本指導原則重點探討方法驗證的本質，將分析方法驗證的要求與所要達到的目的結合起來進行系統和規律性的闡述，重點闡述如何科學合理地進行論證方案的設計，希望能對研發提供技術參考。二、本指導原則內容設置的考慮本指導原則包括方法驗證的一般原則、方法驗證涉及的三個主要方面、方法驗證的具體內容、對方法驗證的評價等內容。內容編排上，先闡述方法驗證的一般規律和基本要素，然後對方法驗證的具體內容進行闡述，以對一般規律有更深刻的理解。對方法驗證的評價體現了葯物研究的整體性和系統性，符合葯物研究規律，希望從評價角度給研發者以有益的啟示。三、方法驗證的一般原則該部分內容重點闡述對方法驗證的一般認識和原則要求。強調驗證內容應根據檢測項目的要求，同時考慮所採用分析方法的特點來進行。根據驗證內容的不同要求，本文將檢測項目分成鑒別、雜質檢查、定量測定、其他特定檢測項目等四類，簡要敘述了各自特點及對方法驗證的要求。本文所採取的分類方式是參考了FDA有關指導原則[1]的分類，經重慶會議討論後確定。四、方法驗證的具體內容此部分內容以驗證內容為主線，明確各驗證內容的含義，根據檢測項目的不同類型和要求，具體闡述方法驗證的試驗設計思路。此部分主要內容參考了國內外有關文獻[1-4]，並結合了實際情況加以制訂。五、關於方法再驗證在實際審評工作中，該方面遇到了較多的問題，因此單列一節，希望引起研發企業的重視。原料葯的合成路線改變、制劑處方改變；已有國家標准葯品如何進行方法驗證的問題；檢測方法發生部分改變時；本節以上述情況舉例說明如何進行方法再驗證六、對方法驗證的評價此部分內容主要闡述了評價方法驗證的基本觀點，注重方法驗證的整體性和綜合性。也希望通過該部分撰寫啟發研發企業系統地進行方法驗證。七、與其他指導原則的關聯性問題本指導原則與質量標准建立、有機溶劑研究、雜質研究等相關指導原則具有相關性，不應孤立地看待本指導原則。
Ⅹ 如何判斷制劑的含量均勻度是否符合規定
含量均勻度Contentuniformity是指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無菌粉末中的每片（個）含量偏離標示量的程度。
除另有規定外，片劑、膠囊或注射用無菌粉末每片（個）標示量小於10mg或主葯含量小於每片個重量的5mg；其它制劑，每個標示量小於2mg或主葯含量小於每個重量2者，均應檢查含量均勻度。
復方制劑僅檢查符合上述條件的組分。
凡檢查含量均勻度的制劑，不再作重（裝）量差異的檢查。