ich分析方法驗證

Ⅰ 分析方法驗證和工藝驗證，哪個在前啊

分析方法學驗證在前，分析方法學可靠才能確保工藝驗證的可靠性。只有用一個可靠的分析方法才能衡量工藝是否可靠

Ⅱ ICH的其它含義

ICH（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）人用葯物注冊技術要求國際協調會。
成立者
ICH是由指導委員會、專家工作組和秘書處組成。
秘書處設在日內瓦。ICH中以美國、日本和歐盟為首的17個國家的制葯工業產值佔了全世界的80%，研發費佔了全世界的90%，並集中了國際上最先進的葯品研發和審評技術和經驗。
ICH文件分為質量、安全性、有效性和綜合學科4類。
會議
ICH共召開了6次國際性大會，具體情況見下表：
時間 舉辦地 參會人數
1991.11 布魯塞爾，比利時1200
1993.10佛羅里達，美國 1500
1995.11橫濱，日本 2400
1997.7 布魯塞爾，比利時 1600
2000.11聖地亞哥，美國 ---
2003.11大阪，日本 1800
組織機構
ICH由指導委員會、專家工作組和秘書處組成：
⑴指導委員會 （the Steering Committee,SC）
指導委員會共有14名成員，由六個參加單位和IFPMA各派兩名代表組成。指導委員會主要領導ICH會議並協調工作進展。每年召開2-3次會議，分別由主辦國管理部門的代表主持會議，三個觀察員組織可分別排1名代表列席指導委員會會議。指導委員會對2和4兩個關鍵階段進行討論，做出決定。
⑵專家工作組 （Expert Working Groups,EWG）
專家工作組是指導委員會的技術顧問，六個主辦單位對每個起草文件的專題派若干專家參加，其中一名任專題組長，負責該專題的工作。協調的專題共分四個類別：
---安全性（safety，包括葯理、毒理、葯代等試驗），以「S」表示，現已制定16個文件；
---質量（Quality，包括穩定性、驗證、雜質、規格等），以「Q」表示，現已制定12個文件；
---有效性（Efficacy，包括臨床試驗中的設計、研究報告、GCP等），以「E」表示，現已制定14個文件；
---綜合學科（Multidisciplinary，包括術語、管理通訊等），以「M」表示，現已制定4個文件。
⑶秘書處
秘書處設在日內瓦IFPMA總部。主要負責指導委員會及專家工作組會議的准備工作和有關文件的起草，並負責與各組的協調員聯系，以保證將討論的文件按時發送到有關人員。
職責
⑴對在歐盟、美國和日本注冊產品的技術要求中存在的不同點，創造注冊部門與制葯部門對話的場所，以便更及時將新葯推向市場，使病人得到及時治療；
⑵監測和更新已協調一致的文件，使在最大程度上相互接受ICH成員國的研究開發數據；
⑶隨著新技術進展和新治療方法應用，選擇一些課題及時協調，以避免今後技術文件產生分歧；
⑷推動新技術新方法替代現有文件的技術和方法，在不影響安全性的情況下，節省受試病人、動物和其他資源；
⑸鼓勵已協調技術文件的分發、交流和應用，以達到共同標準的貫徹。
工作程序
ICH把需討論專題的進展分為5個階段：
⑴階段1：EWG技術討論
專家工作組對新選題目進行初步討論，並起草出初稿，初稿可以是建議（Recommendation）、政策說明（Policy Statement）、指導原則（Guide-line）或討論要點（Points to Consider）等形式。由專家工作組對初稿進行討論、審查和修改，直到達成共識，提交指導委員會。
⑵階段2：達成共識
由指導委員會的六個主辦單位負責人對初稿進行審查討論後簽字，提交歐、美、日三方葯品管理部門正式討論，在六個月內將意見匯總。
⑶階段3：正式協商
管理部門對收集到的意見交換看法，提出「補充草案」。「補充草案」中有重要修改，則需將材料再一次分發到有關單位徵求意見，在三個月內把意見歸納到「補充草案」中，然後提交給ICH專家工作組，由專家代表簽字。
⑷階段4：最後文件
指導委員會對文件進行認證討論，交三方管理部門簽字，並建議三方管理部門採用。
⑸階段5：付諸實施
三方管理部門根據各國的慣例，將通過的技術文件列入本國葯品管理法規中。 ich：德文，「我」的第一格
第一格 ich
第二格 meiner
第三格 mir
第四格 mich 短路沖擊電流ich即為短路全電流最大瞬時值，它出現在短路發生後的半周期0.01s內的瞬間。

Ⅲ 軟體驗證和確認的區別

分析方法的驗證是通過實驗室研究，確定方法能夠達到預定分析用途要求的過程。具體驗證項目可參照ICH Q2進行。
分析方法的確認是通過實驗室研究，確定方法在實際使用條件中的適用性的過程。具體的確認項目沒有硬性要求，需要綜合考慮多方面因素。
總的說來，方法的確認（verification）要比驗證（validation）簡單易行，但對於未收錄於法定的分析方法，必須進行全面的分析方法驗證，只有法定收錄的或在執行分析方法轉移的過程中，才能結合實際情況進行方法確認。
具體的可參照USP<1224>，<1225>,<1226>及ICH Q2.

Ⅳ 高效液相色譜(HPLC)系統適用性試驗是指哪些內容進行該試驗的目的是什麼

一、在高效液相色譜法系統適用性試驗中，有常用的四個內容：分離度、柱效、重復性和拖尾因子。

1、分離度（resolution，R）——相鄰兩峰的保留時間之差與平均峰寬的比值。也叫解析度，表示相鄰兩峰的分離程度。R≥1.5稱為完全分離。

2、柱效：色譜柱是色譜儀最重要的部件（心臟）。柱子內徑一般為1～6 mm。常用的標准柱型是內徑為4.6 或3.9mm ，長度為15 ～30cm 的直形不銹鋼柱。填料顆粒度5 ～10μm ，柱效以理論塔板數計大約 7000 ～10000。減小填料粒度和柱徑以提高柱效。

3、拖尾因子（tailing factor，T），用以衡量色譜峰的對稱性。也稱為對稱因子或不對稱因子。

二、目的：按各品種項下要求對儀器進行適用性試驗，即用規定的對照品對儀器進行試驗和調整，應達到規定的要求；或規定分析狀態下色譜柱的最小理論板數、分離度和拖尾因子。

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高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography HPLC）又稱「高壓液相色譜」、「高速液相色譜」、「高分離度液相色譜」、「近代柱色譜」等。

LLPC與GPC有相似之處，即分離的順序取決於K，K大的組分保留值大；但也有不同之處，GPC中，流動相對K影響不大，LLPC流動相對K影響較大。

Ⅳ q7a與中國GMP在原料葯上的一些差異

GMP與Q7a的不同點：
為了嚴格管理葯品,必須對葯品的研製、開發、生產、銷售、進品等進行審批，形成葯品的注冊制度，不同國家對葯品注冊要求各不相同，這不利於國際技術和貿易交流，造成人類社會資源浪費，不利於人類醫葯事業的發展，因此，客觀上有必要就葯品注冊問題進行國際性的共同協商，在主要問題上取得一致，由美國、日本和歐盟三方的政府葯品管理部門和制葯行業在1990年發起的ICH（人用葯物注冊技術要求國際協調會議,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是這樣應運而生的。ICH是由指導委員會、專家工作組和秘書處組成。秘書處設在日內瓦。ICH文件分為質量、安全性、有效性和綜合學科4類。其中，質量技術要求文件以Q開關，分別以1、2、3、4、5、6和7代表葯品的穩定性、方法學、雜質、葯典、生物技術產品質量、標准規格和GMP，再以a,b,c,d代表小項，Q7a（原料葯的優良製造規范指南）就代表GMP方面唯一的一項----葯物活性成分（通常指原料葯）的GMP。
總的來說，Q7a和中國GMP 的精神、原則、主要內容和要求方面是一致的。但有許多方面確實有其特點性的不同：
1、 Q7a把GMP 提高到了必須建立質量管理體系的高度，要求「每家製造商都應該建 立、實施由管理人員和有關員工積極參加的、有效的質量管理體系，並形成文件。」（Q7a 2.11），但中國GMP沒提高到這個高度。Q7a的這個要求和國際上ISO9000的發展是相適應的。質量管理發展到本世紀，已經形成了以 ISO9000為代表的一整套成熟的體系。ISO9000適合於各行各業，醫葯行業也不例外。GMP是制葯行業的管理/技術規范，它本來應該早些和 ISO9000同步進行，但是，歷史還是安排了一段進程距離。目前在ICH 中GMP和ISO9000已經同步了，但在國內制葯界二者還有距離。
2、雖然Q7a沒有像中國GMP那樣規定質量管理部門直屬企業負責人領導，但Q7a對質量管理部門所賦予的權力更權威更具體，明確規定企業所有的與質量有關的文件都要由質量管理部門審核和批准（Q7a 2.12），其中包括生產中所有的規格標准和主要的生產指導文件的批准、供應廠商的批准、生產中所有驗證方案和報告的批准、與GMP有關的任何變更方案和報告的批准、與GMP 有關的任何變更方案的批准（Q7a 13.12）等等。
3、中國GMP雖然涉及原料葯的一些內容，但對於原料葯的專門規范還未出台。因此，一些基本概念未作規定。而Q7a首先對原料葯作了定義和分類。
3.1 「在世界范圍內對原料葯的法定定義是各不相同的。但是，只要某種原料在某一國家或地區中被分類為原料葯，並被用於醫葯品或醫葯品的製造中，則這種原料的製造過程應該符合本摜的規定。」（Q7a 1.2）
3.2 Q7a把原料葯按「生產類型」分為：（1）化學品（合成品）；（2）從動物源得到的原料葯；（3）從植物源得到的原料葯；（4）從草葯提取的原料葯；（5）從粉碎或粉末狀草葯得到的原料葯；（6）從生物技術發酵/細胞培養得到的原料葯（Q7a 1.3）
4、 Q7a要求產品質量回顧。中國GMP只在第83條提出自檢要求（「葯品生產企業應組織自檢，自檢應按預定的程序對人員、廠房、設備、文件、生產、質量控制、葯品銷售、用戶投訴和產品的收回的處理等項定期進行檢查，以證實與本規范的一致性」），尚未出現產品質量評審的概念和規定。Q7a除了有「同部審查（自檢）」（Q7a 2.4）外，還提出了「產品質量評審」（Q7a 2.5）。在中國GMP對質量管理部門的主要職責要求中，也沒有規定進行質量評審的工作，而Q7a在「質量部門的職責」中明確規定「開展質量評審活動」 （Q7a 2.22）。
自檢的目的是檢查實操與規范的一致性，而評審的目的是探討規范與客觀的適合性；自檢是評審的基礎之一，評審是自檢基礎上的更高級活動。
5、Q7a增加了「計算機控制系統」（Q7a 5.4）的10點要求，這是中國GMP沒有要求的內容，因為這一要求對我國許多葯廠尚不現實。
6、Q7a對文件化的要求更普遍、更嚴格，貫穿在整個規定中。
例如：a、連原料葯的生產從何階段開始也要求定義和文件化說明（Q7a 1.3）；b、「應該指定授權發放中間體和原料葯的人員。」（Q7a 2.14）；c、「所有有關質量的活動都應該在執行時加以記錄。」（Q7a 2.15）；d、「任何偏離確定程序的情況都應該有文字記錄並加以解釋。對於關鍵性偏差應該進行調查，並記錄調查經過及其結果。」（Q7a 2.16）。e、「對於顧問的姓名、地址、資格和提供服務的類型都應該保留文字記錄。「（Q7a 3.31）等等。
7、Q7a非常強調以數據說話，一切都要有充分理由，十分強調驗證和審評。
除了在各大項中有這種要求外（甚至連培訓效果也要求評估，這在中國GMP中不作要求），還有專門章節（Q7a 12）對驗證加以詳細規定：12.1驗證方針（3項）；12.2驗證文件（4項）；12.3確認（1項）；12.4工藝驗證文件文件（6項）；12.5工藝驗證程序（3項）；12.6已驗證系統的定期審核（1項）；12.7清洗驗證（7項）；12.8分析方法驗證（3項）。
有關驗證工作一共有28項。而中國GMP「驗證」一章只有4項。
8、Q7a具有一定靈活性，目的是使質量管理更切合實際，有利於/方便於生產。
例如：a、中國GMP規定「生產工藝規程、崗位操作法和標准操作堆積不得任意更改，如需更改，應按制定時的程序辦理修訂、審批手續」（第66條）。完全沒有餘地，無論大小更改都必須如此執行。但Q7a則認為「工序控制可以由有資格的生產部門的人員來實施。對於工藝的調節可以事先不經質量管理部門批准，只要相關調節在由質量管理部門批準的限度內。所有測試及結果都應該作為批記錄的一部分加以記錄。」（Q7a 8.33）；b、中國GMP規定只有質量管理部門才有權決定物料和中間產品的使用（第75條）。但Q7a認為「質量部門可將發放中間體的職責和權力委派給生產部門，但不包括運往製造商控制范圍以外區域的中間體。」（Q7a 6.73）
9、其他不同之處：a、Q7a對顧問人員作為單獨一項提出，表示對其影響十分重視（Q7a 3.3）；b、提醒在公用設施生產能力」在超出限度時應該採取相應措施。（Q7a 4.20）；c、照明條件不但要在生產工位上得以保證，」應該向所有區域提供充足的照明，便於清洗、維護及其他操作。「（Q7a 4.50）；c、「在保存期限內，記錄的原件或副本都應保留在記錄所描述的活動發生的場所。」（Q7a 6.15）；d、「為確保各批產品的一致性，對於每一種中間體和原料的主要生產工藝應該由同一人來制定，標注時間及簽名，並由質量部門的另一個人獨立進行檢查、標注日期及簽名。」（Q7a 6.40）；e、「在一批原較葯放行或分發之前，關鍵工序的批生產記錄和實驗室控制記錄應該由質量部門進行審核和批准。非關鍵工序的生產和實驗室記錄可按照經質量部門批準的程序，由有資格的生產人員或其它部門進行審核。」（Q7a 6.71）等等。

Ⅵ 方法驗證和方法確認的區別與聯系

一、區別：

1、對象不同。

方法確認的對象是：非標方法，包括部分非標准方法，實驗室制定的方法，超出預定范圍使用的標准方法，其它修改的標准方法。

方法驗證的對象是：標准方法和經過確認的非標方法。

2、目的不同。

方法確認的目的是：確認該非標准方法能否合理、合法使用。

方法驗證的目的是：驗證實驗室是否有能力按方法要求開展檢測/校準活動。

3、方法不同。

方法確認的方法：使用參考標准或標准物質進行校準或評估偏倚和精密度。對影響結果的因素進行系統性的評審，通過改變控制參數檢驗方法的穩健性，如恆溫箱溫度，加樣體積等。

方法驗證的方法：對執行新方法所需的人力資源的評價，即檢測/校準人員是否具備所需的技能及能力，必要時應進行人員培訓，經考核後上崗。按新方法要求進行兩次以上完整模擬檢測/校準，出具兩份完整結果報告。

二、任何分析檢測的目的都是為了獲得穩定、可靠和准確的數據，方法驗證在其中起著極為重要的作用。方法驗證的結果可以用於判斷分析結果的質量、可靠性和一致性，這是所有質量管理體系不可分割的一部分。

Ⅶ ich指導原則是什麼

指導原則如下：

ICH的意思是人用葯物注冊技術要求國際協調會議，由美國、日本和歐盟三方的政府葯品注冊部門和制葯行業在1990年發起。內容包括如下幾個方面：

1、安全性（safety，包括葯理、毒理、葯代等試驗）

2、質量（Quality，包括穩定性、驗證、雜質、規格等）

3、有效性（Efficacy，包括臨床試驗中的設計、研究報告、GCP等）

4、綜合學科（Multidisciplinary，包括術語、管理通訊等）

簡介：

在將監管機構和制葯行業聚集在一起，討論葯品的科學和技術問題並制定指導原則方面，ICH的作用是獨一無二的。 自 1990 年成立以來，ICH 逐漸發展，以應對制葯行業日益全球化的發展。越來越多的監管機構應用這些 ICH 指南。

ICH 的使命是在全球范圍內實現更大程度的協調，以確保用高效利用資源的方式開發、注冊和維護葯物，使葯物安全、有效且高質量，同時滿足高標准。 自 2015 年 10 月宣布組織變革以來，ICH 已經成長為一個包括 18 名成員和 33 名觀察員的組織。

Ⅷ 求原料葯分析方法學驗證方案

化學葯物質量控制分析方法驗證技術指導原則
一、概述保證葯品安全、有效、質量可控是葯品研發和評價應遵循的基本原則，其中，對葯品進行質量控制是保證葯品安全有效的基礎和前提。為達到控制質量的目的，需要多角度、多層面來控制葯品質量，也就是說要對葯物進行多個項目測試，來全面考察葯品質量。一般地，每一測試項目可選用不同的分析方法，為使測試結果准確、可靠，必須對所採用的分析方法的科學性、准確性和可行性進行驗證，以充分表明分析方法符合測試項目的目的和要求，這就是通常所說的對方法進行驗證。方法驗證的目的是判斷採用的分析方法是否科學、合理，是否能有效控制葯品的內在質量。從本質上講，方法驗證就是根據檢測項目的要求，預先設置一定的驗證內容，並通過設計合理的試驗來驗證所採用的分析方法能否符合檢測項目的要求。方法驗證在分析方法建立過程中具有重要的作用，並成為質量研究和質量控制的組成部分。只有經過驗證的分析方法才能用於控制葯品質量，因此方法驗證是制訂質量標準的基礎。方法驗證是葯物研究過程中的重要內容。本指導原則重點探討方法驗證的本質，將分析方法驗證的要求與所要達到的目的結合起來進行系統和規律性的闡述，重點闡述如何科學合理地進行論證方案的設計。本指導原則主要包括方法驗證的一般原則、方法驗證涉及的三個主要方面、方法驗證的具體內容、對方法驗證的評價等內容。本原則與其他相關技術指導原則一起構成較完整的質量控制指導原則。隨著我國新葯研發水平的不斷提高，對方法驗證的認識也會不斷深入，本指導原則將會逐步完善和修訂。由於生物製品和中葯的特殊性，本原則主要適用於化學葯品。二、方法驗證的一般原則原則上每個檢測項目採用的分析方法，均需要進行方法驗證。方法驗證的內容應根據檢測項目的要求，結合所採用分析方法的特點確定。同一分析方法用於不同的檢測項目會有不同的驗證要求。例如，採用高效液相色譜法用於制劑的鑒別和雜質定量試驗應進行不同要求的方法驗證，前者重點要求驗證專屬性，而後者重點要求驗證專屬性、准確度、定量限。三、方法驗證涉及的三個主要方面（一）需要驗證的檢測項目檢測項目是為控制葯品質量，保證安全有效而設定的測試項目。根據檢測項目的設定目的和驗證內容的不同要求，本指導原則將需驗證的檢測項目分為鑒別、雜質檢查（限度試驗、定量試驗）、定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）、其他特定檢測項目等四類。鑒別的目的在於判定被分析物是目標化合物，而非其它物質，用於鑒別的分析方法要求具有較強的專屬性。雜質檢查主要用於控制主成分以外的雜質，如有機雜質、無機雜質等。雜質檢查可分為限度試驗和定量試驗兩種情況。用於限度試驗的分析方法驗證側重專屬性和檢測限。用於定量試驗的分析方法驗證強調專屬性、准確度和定量限。定量測定包括含量測定、制劑的溶出度測定等，由於此類項目對准確性要求較高，故所採用的分析方法要求具有一定的專屬性、准確度和線性。其他特定檢測項目包括粒徑分布、旋光度、分子量分布等，由於這些檢測項目的要求與鑒別、雜質檢查、定量測定等有所不同，對於這些項目的分析方法驗證應有不同的要求。（二）分析方法本指導原則所指分析方法是為完成上述各檢測項目而設定和建立的測試方法，一般包括分析方法原理、儀器及儀器參數、試劑、系統適用性試驗、供試品溶液制備、對照品溶液制備、測定、計算及測試結果的報告等。測試方法可採用化學分析方法和儀器分析方法。這些方法各有特點，同一測試方法可用於不同的檢測項目，但驗證內容可不相同。（三）驗證內容驗證內容包括方法的專屬性、線性、范圍、准確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性和系統適用性等。四、方法驗證的具體內容（一）專屬性專屬性系指在其他成分（如雜質、降解物、輔料等）可能存在下，採用的分析方法能夠正確鑒定、檢出被分析物質的特性。通常，鑒別、雜質檢查、含量測定方法中均應考察其專屬性。如採用的方法不夠專屬，應採用多個方法予以補充。1、鑒別反應鑒別試驗應確證被分析物符合其特徵。專屬性試驗要求證明能與可能共存的物質或結構相似化合物區分，需確證含被分析物的供試品呈正反應，而不含被測成分的陰性對照呈負反應，結構相似或組分中的有關化合物也應呈負反應。2、雜質檢查 作為純度檢查，所採用的分析方法應確保可檢出被分析物中雜質的含量，如有關物質、重金屬、有機溶劑等。因此雜質檢查要求分析方法有一定的專屬性。在雜質可獲得的情況下，可向供試品中加入一定量的雜質，證明雜質與共存物質能得到分離和檢出，並具適當的准確度與精密度。在雜質或降解產物不能獲得的情況下，專屬性可通過與另一種已證明合理但分離或檢測原理不同、或具較強分辨能力的方法進行結果比較來確定。或將供試品用強光照射，高溫，高濕，酸、鹼水解及氧化的方法進行破壞（制劑應考慮輔料的影響），比較破壞前後檢出的雜質個數和量。必要時可採用二極體陣列檢測和質譜檢測，進行色譜峰純度檢查。3、含量測定含量測定目的是得到供試品中被分析物的含量或效價的准確結果。 在雜質可獲得的情況下，對於主成分含量測定可在供試品中加入雜質或輔料，考察測定結果是否受干擾，並與未加雜質和輔料的供試品比較測定結果。在雜質或降解產物不能獲得的情況下，可採用另一個經驗證了的或葯典方法進行比較，比對兩種方法測定的結果。也可採用破壞性試驗（強光照射，高溫，高濕，酸、鹼水解及氧化），得到含有雜質或降解產物的試樣，用兩種方法進行含量測定比較測定結果。必要時進行色譜峰純度檢查，證明含量測定成分的色譜峰中不包含其他成分。（二）線性線性系指在設計的測定范圍內，檢測結果與供試品中被分析物的濃度（量）直接呈線性關系的程度。線性是定量測定的基礎，涉及定量測定的項目，如雜質定量試驗和含量測定均需要驗證線性。應在設計的測定范圍內測定線性關系。可用一貯備液經精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列被測物質濃度系列進行測定，至少制備5個濃度。以測得的響應信號作為被測物濃度的函數作圖，觀察是否呈線性，用最小二乘法進行線性回歸。必要時，響應信號可經數學轉換，再進行線性回歸計算，並說明依據。（三）范圍范圍系指能夠達到一定的准確度、精密度和線性，測試方法適用的試樣中被分析物的高低限濃度或量的區間。范圍是規定值，在試驗研究開始前應確定驗證的范圍和試驗方法。可以採用符合要求的原料葯配製成不同的濃度，按照相應的測定方法進行試驗。范圍通常用與分析方法的測試結果相同的單位（如百分濃度）表達。涉及到定量測定的檢測項目均需要對范圍進行驗證，如含量測定、含量均勻度、溶出度或釋放度、雜質定量試驗等。范圍應根據劑型和（或）檢測項目的要求確定。1、含量測定范圍應為測試濃度的80％～100％或更寬。2、制劑含量均勻度范圍應為測試濃度的70％～130％。根據劑型特點，如氣霧劑、噴霧劑，必要時，范圍可適當放寬。3、溶出度或釋放度對於溶出度，范圍應為限度的±20％；如規定限度范圍，則應為下限的-20％至上限的+20％。對於釋放度，如規定限度范圍為，從1小時後為20％至24小時後為90％，則驗證范圍應為0～110％。4、雜質雜質測定時，范圍應根據初步實測結果，擬訂出規定限度的±20％。如果含量測定與雜質檢查同時測定，用面積歸一化法，則線性范圍應為雜質規定限度的-20％至含量限度（或上限）的+20％。（四）准確度准確度系指用該方法測定的結果與真實值或認可的參考值之間接近的程度。有時也稱真實度。一定的准確度為定量測定的必要條件，因此涉及到定量測定的檢測項目均需要驗證准確度，如含量測定、雜質定量試驗等。准確度應在規定的范圍內建立，對於制劑一般以回收率試驗來進行驗證。試驗設計需考慮在規定范圍內，制備3個不同濃度的試樣，各測定3次，即測定9次，報告已知加入量的回收率（％）或測定結果平均值與真實值之差及其可信限。1、含量測定原料葯可用已知純度的對照品或符合要求的原料葯進行測定，或用本法所得結果與已建立准確度的另一方法測定的結果進行比較。制劑可用含已知量被測物的各組分混合物進行測定。如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加入已知量的被測物進行測定，必要時，與另一個已建立准確度的方法比較結果。2、雜質定量試驗雜質的定量試驗可向原料葯或制劑中加入已知量雜質進行測定。如果不能得到雜質，可用本法測定結果與另一成熟的方法進行比較，如葯典方法或經過驗證的方法。如不能測得雜質的相對響應因子，可在線測定雜質的相關數據，如採用二極體陣列檢測器測定紫外光譜，當雜質的光譜與主成分的光譜相似，則可採用原料葯的響應因子近似計算雜質含量（自身對照法）。並應明確單個雜質和雜質總量相當於主成分的重量比（％）或面積比（％）。（五）精密度精密度系指在規定的測試條件下，同一均質供試品，經多次取樣進行一系列檢測所得結果之間的接近程度（離散程度）。精密度一般用偏差、標准偏差或相對標准偏差表示。用標准偏差或相對標准偏差表示時，取樣測定次數應至少6次。精密度可以從三個層次考察：重復性、中間精密度、重現性。1、重復性重復性系指在同樣的操作條件下，在較短時間間隔內，由同一分析人員測定所得結果的精密度。重復性測定可在規定范圍內，至少用9次測定結果進行評價，如制備3個不同濃度的試樣，各測定3次，或100％的濃度水平，用至少測定6次的結果進行評價。2、中間精密度中間精密度系指在同一實驗室，由於實驗室內部條件改變，如時間、分析人員、儀器設備、測定結果的精密度。驗證設計方案中的變動因素一般為日期、分析人員、設備。3、重現性指不同實驗室之間不同分析人員測定結果的精密度。當分析方法將被法定標准採用時，應進行重現性試驗。（六）檢測限檢測限系指試樣中的被分析物能夠被檢測到的最低量，但不一定要准確定量。該驗證指標的意義在於考察方法是否具備靈敏的檢測能力。因此對雜質限度試驗，需證明方法具有足夠低的檢測限，以保證檢出需控制的雜質。1、直觀法 直觀評價可以用於非儀器分析方法，也可用於儀器分析方法。檢測限的測定是通過對一系列已知濃度被測物的試樣進行分析，並以能准確、可靠檢測被測物的最小量或最低濃度來建立。2、信噪比法用於能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測出的信號與雜訊信號進行比較，計算可檢出的最低濃度或量。一般以信噪比為3：1時相應的濃度或注入儀器的量確定檢測限。其他方法有基於工作曲線的斜率和響應的標准偏差進行計算的方法等。無論用何種方法，均應用一定數量的試樣，其濃度為近於或等於檢測限，進行分析，以可靠地測定檢測限。（七）定量限定量限系指試樣中的被分析物能夠被定量測定的最低量，其測定結果應具有一定的准確度和精密度。定量限體現了分析方法是否具備靈敏的定量檢測能力。雜質定量試驗，需考察方法的定量限，以保證含量很少的雜質能夠被准確測出。常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為10：1時相應的濃度或注入儀器的量進行確定。1、直觀法 直觀評價可以用於非儀器分析方法，也可用於儀器分析方法。定量限一般通過對一系列含有已知濃度被測物的試樣進行分析，在准確度和精密度都符合要求的情況下，來確定被測物能被定量的最小量。2、信噪比法用於能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測出的信號與雜訊信號進行比較，計算出可檢出的最低濃度或量。一般可信噪比為10：1。其他方法有基於工作曲線的斜率和響應的標准偏差進行計算的方法等。無論用何種方法，均應用一定數量的試樣，其濃度為近於或等於定量限，進行分析，以可靠地測定定量限。 （八）耐用性耐用性系指測定條件發生小的變動時，測定結果不受影響的承受程度。耐用性主要考察方法本身對於可變試驗因素的抗干擾能力。開始研究分析方法時，就應考慮其耐用性。如果測試條件要求苛刻，則建議在方法中予以寫明。典型的變動因素包括：液相色譜法中流動相的組成、流速和pH值、不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱、柱溫等。氣相色譜法中載氣及流速、不同廠牌或批號的色譜柱、固定相、擔體、柱溫、進樣口和檢測器溫度等。經試驗，應說明小的變動能否符合系統適用性試驗要求，以確保方法有效。（九）系統適用性試驗對一些儀器分析方法，在進行方法驗證時，有必要將分析設備、電子儀器與實驗操作、測試樣品等一起當作完整的系統進行評估。系統適用性便是對整個系統進行評估的指標。系統適用性試驗參數的設置需根據被驗證方法類型而定。色譜方法對分析設備、電子儀器的依賴程度較高，因此所有色譜方法均應進行該指標驗證，並將系統適用性作為分析方法的組成部分。具體驗證參數和方法參考中國葯典有關規定。五、方法再驗證在某些情況下，如原料葯合成工藝改變、制劑處方改變、分析方法發生部分改變等，均有必要對分析方法再次進行全面或部分驗證，以保證分析方法可靠，這一過程稱為方法再驗證。再驗證原則：根據改變的程度進行相應的再驗證。當原料葯合成工藝發生改變時，可能引入新的雜質，雜質檢查方法和含量測定方法的專屬性就需要再進行驗證，以證明有關物質檢查方法能夠檢測新引入的雜質，且新引入的雜質對主成份的含量測定應無干擾。當制劑的處方組成改變、輔料變更時，可能會影響鑒別的專屬性、溶出度和含量測定的准確度，因此需要對鑒別、含量測定方法再驗證。當原料葯產地來源發生變更時，可能會影響雜質檢查和含量測定的專屬性和准確度，因此需要對雜質檢查方法和含量測定方法進行再驗證。當質量標准中某一項目分析方法發生部分改變時，如採用高效液相色譜法測定含量時，檢測波長發生改變，則需要重新進行檢測限、專屬性、准確度、精密度、線性等內容的驗證，證明修訂後分析方法的合理性、可行性。同樣，已有國家標準的葯品質量研究中，基於申報的原料葯合成工藝、制劑處方中的輔料等一般無法保證與已上市葯品的一致性，需對質量標准中部分項目進行方法的再驗證。方法再驗證是對分析方法的完善過程，應根據實際改變情況進行再驗證，從而保證所採用的分析方法能夠控制葯品的內在質量。六、對方法驗證的評價對於方法驗證，有以下幾個方面值得關注。（一）有關方法驗證評價的一般考慮總體上，方法驗證應圍繞驗證目的和一般原則來進行，方法驗證內容的選擇和試驗設計方案應系統、合理，驗證過程應規范嚴謹。並非每個檢測項目的分析方法都需進行所有內容的驗證，但同時也要注意驗證內容應充分，足以證明採用的分析方法的合理性。如雜質限度試驗一般需要驗證專屬性和檢測限，而對於精密度、線性、定量限等涉及定量測定的項目，則一般不需要進行驗證。（二）方法驗證的整體性和系統性方法驗證內容之間相互關聯，是一個整體。因此不論從研發角度還是評價角度，方法驗證均注重整體性和系統性。例如，對於鑒別項目所需要的專屬性，一般一種分析方法不太可能完全鑒別被分析物，此時採用兩種或兩種以上分析方法可加強鑒別項目的整體專屬性。在方法驗證內容之間也存在較多的關聯性，可以相互補充。如原料葯含量測定採用容量分析法時，由於方法本身原因，專屬性略差，但假如在雜質檢測時採用了專屬性較強的色譜法，則一般認為整個檢測方法也具有較強的專屬性。總之，由於實際情況較復雜，在方法驗證過程中，不提倡教條地去進行方法驗證。此外，越來越多的新方法不斷被用於質量控制中，對於這些方法如何進行驗證需要具體情況具體分析，而不能照搬本指導原則。七、參考文獻1.FDA.Guidance for Instry:analytical proceres and methods validation,chemistry,manufacturing,and controls documentation(Draft), 2000.8。2.ICH Q2A.Test on Validation of Analytical Proceres3.ICH Q2B.Validation of Analytical Proceres:Methodology4.中國葯典2000年版二部附錄.葯品質量標准分析方法驗證八、著者化學葯物質量控制分析方法驗證技術指導原則課題研究組化學葯物質量控制分析方法驗證技術指導原則起草說明

一、背景資料關於方法驗證，美國、歐盟等葯政管理當局出台了相關指導性文件，對方法驗證的具體內容進行了闡述和規定[1-3]，中國葯典2000年版二部附錄亦收載了葯品質量標准分析方法驗證內容[4]。為葯品研發和注冊申請提供技術指導。但目前我國葯物研究中，在質量研究部分，方法學驗證方面還存在較多的問題，主要表現在：方法驗證設計不科學、驗證不充分、試驗過程不規范、驗證數據不合理、忽視方法再驗證等。產生上述問題的原因之一是，已有的國內外指導原則主要告知研發者如何做，卻較少闡述深層次的原因，研發者在葯物研究時往往不知技術要求背後深層次的原因。針對這種情況，本指導原則重點探討方法驗證的本質，將分析方法驗證的要求與所要達到的目的結合起來進行系統和規律性的闡述，重點闡述如何科學合理地進行論證方案的設計，希望能對研發提供技術參考。二、本指導原則內容設置的考慮本指導原則包括方法驗證的一般原則、方法驗證涉及的三個主要方面、方法驗證的具體內容、對方法驗證的評價等內容。內容編排上，先闡述方法驗證的一般規律和基本要素，然後對方法驗證的具體內容進行闡述，以對一般規律有更深刻的理解。對方法驗證的評價體現了葯物研究的整體性和系統性，符合葯物研究規律，希望從評價角度給研發者以有益的啟示。三、方法驗證的一般原則該部分內容重點闡述對方法驗證的一般認識和原則要求。強調驗證內容應根據檢測項目的要求，同時考慮所採用分析方法的特點來進行。根據驗證內容的不同要求，本文將檢測項目分成鑒別、雜質檢查、定量測定、其他特定檢測項目等四類，簡要敘述了各自特點及對方法驗證的要求。本文所採取的分類方式是參考了FDA有關指導原則[1]的分類，經重慶會議討論後確定。四、方法驗證的具體內容此部分內容以驗證內容為主線，明確各驗證內容的含義，根據檢測項目的不同類型和要求，具體闡述方法驗證的試驗設計思路。此部分主要內容參考了國內外有關文獻[1-4]，並結合了實際情況加以制訂。五、關於方法再驗證在實際審評工作中，該方面遇到了較多的問題，因此單列一節，希望引起研發企業的重視。原料葯的合成路線改變、制劑處方改變；已有國家標准葯品如何進行方法驗證的問題；檢測方法發生部分改變時；本節以上述情況舉例說明如何進行方法再驗證六、對方法驗證的評價此部分內容主要闡述了評價方法驗證的基本觀點，注重方法驗證的整體性和綜合性。也希望通過該部分撰寫啟發研發企業系統地進行方法驗證。七、與其他指導原則的關聯性問題本指導原則與質量標准建立、有機溶劑研究、雜質研究等相關指導原則具有相關性，不應孤立地看待本指導原則。