環孢素的測量方法

① 環孢素膠囊的葯代動力學

注釋：環孢素膠囊(改進品)和環孢素膠囊(非改進品)環孢素膠囊(非改進品)是指較早應用於臨床的產品，現《美國葯典》第25版已收載環孢素膠囊，此類非改進品環孢素膠囊的內容物為乳化的葯物溶液。環孢素膠囊(改進品)是指相對於非改進品而言。採取一定製劑工藝，改善臨床療效。此類產品應用臨床相對較晚，尚未收載入《美國葯典》，如半固體制劑工藝、微乳化制劑工藝等。金格福環孢素膠囊內容物為類白色至黃色不透明半固體，屬於環孢素膠囊(改進品)。口服給葯後，環孢素吸收不完全。環孢素的吸收程度取決於病人個體、病人人群和制劑。環孢素主要通過膽道消除，僅6%劑量(母體葯物和代謝物)通過尿排泄。環孢素在血液中的處置過程一般為兩相，末端半衰期約為8.4小時(5～18小時)。靜脈給葯後，腎或肝同種移植成年病人的環孢素血清除率(採用HPLC測定)約為5～7mL/min/Kg。心臟移植病人的環孢素血清除率似乎稍慢。在治療劑量范圍內，給葯劑量和暴露量(濃度-時間曲線下面積，AUC)成線性關系。腎移植病人給予環孢素膠囊(改進品)或環孢素膠囊(非改進品)，環孢素暴露量(AUC)的個體間變異(合計，%CV)約在20%～50%之間。由於個體間變異，為了達到最佳療效，有必要進行個體化給葯(參見用法用量)。環孢素膠囊(改進品)和環孢素膠囊(非改進品)在腎移植病人的AUC個體內變異(%CV)分別為9%～21%和19%～26%。在這些研究中，環孢素膠囊(改進品)和環孢膠囊(非改進品)的谷濃度個體內變異(%CV)分別為17%～30%和16%～38%。吸收：與環孢素膠囊(非改進品)相比，環孢素膠囊(改進品)的生物利用度更高。以環孢素膠囊(非改進品)給予的環孢素的絕對生物利用度取決於病人人群，估計肝移植病人低於10%，某此腎移植病人能達到89%。尚未測定以環孢素膠囊(改進口)形式給予的環孢素在成人的絕對生物利用度。在腎移植、類風濕性關節炎和牛皮癬病人的研究中，與環孢素膠囊(非改進品)相比，給予環孢素膠囊(改進品)後，平均環孢素AUC約高20%～50%，環孢素血峰濃度(Cmax)約高40%～106%。首次肝移植病人在移植術後28天服用環孢素膠囊(改進品)，劑量標化AUC比給予環孢素膠囊(非改進品)的病人高50%、Cmax高90%，心臟移值病人在服用環孢素膠囊(改進品)後的AUC和Cmax也比服用環孢素膠囊(非改進品)高，但數據有限。雖然環孢膠囊(改進品)的AUC和Cmax比環孢素膠囊(非改進品)高，但兩種制劑的給葯前谷濃度(劑量標化後)相似。口服給予環孢素膠囊(改進品)後、環孢素血濃度達峰時間(Tmax)為1.5～2.0小時。食物與環孢素膠囊(改進品)同服將使環孢素AUC和Cmax降低。在給予環孢素膠囊(改進品)前半小時內進高脂餐(669千卡，45g脂肪)使AUC下降13%，Cmax下降33%。低脂餐(667千卡，15g脂肪)的作用類似。在11名首次肝移植病人考察了T管引流膽汁對環孢素吸收的影響。當病人在伴有或不伴有T管引流膽汁時給予環孢素膠囊(改進品)，測定相對給葯前最大環孢素血葯濃度的變化，結果表明兩種情況下環孢素吸收差異極微：T管閉合與T管開放時的比值為6.9±41%(-55%～68%)。 [sup]1[/sup]每日總劑量分兩次給予，間隔12小時。[sup]2[/sup]AUC為一個劑量間隔的測定值。[sup]3[/sup]谷濃度於環孢素膠囊(改進品)晨劑量前測定，約在前一劑量12小時後。[sup]4[/sup]測定方法：TDx特異性單克隆熒光偏振免疫測定法。[sup]5[/sup]測定方法：Cyclo-trac特異性單克隆放射免疫測定法。[sup]6[/sup]測定方法：INCSTAR特異性單克隆放射免疫測定法。分布：環孢素很大程度上分布於血管外。據報道，實質器官移植受者靜脈給葯期間的穩態分布容積為3～5L/kg。在血液中，分布取決於濃度。約33%～47%在血漿內，4%～9%在淋巴細胞內，5%～12%在粒細胞內，41%～58%在紅細胞內。在高濃度，白細胞和紅細胞的結合力達到飽和。在血漿中，約90%環孢素與蛋白(主要是脂蛋白)結合。環孢素在人乳中有排泄(參見注意事項，乳母)。代謝：環孢素在肝臟經細胞色素P-450ⅢA酶系廣泛代謝，以較小比例在胃腸道和腎臟代謝。環孢素的代謝可為同時給予的多種葯物所改變(參見葯物相互作用)。已從人膽汁、糞便、血液和尿液中鑒別出至少25種代謝物。這些代謝物的生物活性及其對毒性的貢獻遠遠低於母體化合物。主要代謝物(M1、M9和M4N)分別由1-β，9-γ和4-N-去甲基位的氧化而生成。口服給予環孢素膠囊(非改進品)達穩態後，M1、M9和M4N血濃度的平均AUC分別為環孢素血濃度AUC的70%、21%和7.5%。基於腎移植穩定病人(一項交叉試驗中給予環孢素膠囊(改進品)和環孢素膠囊(非改進品)的13名病人)的血濃度數據及首次肝植病人(4名給予環孢素膠囊(改進品)，3名給予環孢素膠囊(非改進品))的膽汁數據，M1、M9和M4N代謝物的劑量百分數與給予環孢素膠囊(改進品)或環孢素膠囊(非改進品)時相似。排泄：僅0.1%環孢素以原形自尿液排泄。主要經膽管消除，僅6%劑量(母體葯物和代謝物)經尿排泄。透析和腎衰均不能顯著改變環孢素的消除率。特殊人群兒科病人：給予環孢素膠囊(改進品)或環孢素膠囊(非改進品)的兒科病人的葯物動力學數據非常有限。15名3～16歲的腎植病人靜脈注射環孢素後，環孢素的全血清除率為10.6±3.7mL/min/kg(測定方法：Cyclo-trac特異性RIA)。在一項對7名2～16歲的腎移植病人進行的研究中，環孢素清除率在9.8～15.5mL/min/kg之間。9名0.6～5.6歲肝移植病人的清除率為9.3±5.4mL/min/kg(測定方法：HPLC)。環孢素膠囊(改進品)在兒童中也表現出比環孢素膠囊(非改進品)更高的生物利用度。7名1.4～10歲首次肝移植病人的環孢素膠囊(改進品)的絕對生物利用度為43%(30%～68%)，環孢素膠囊(非改進品)的絕對生物利用度為28%(17%～42%)。 [sup]1[/sup]AUC為一個劑量間隔的測定值。[sup]2[/sup]測定方法：Cyclo-trac特異性單克隆放射免疫測定法。[sup]3[/sup]測定方法：TDx特異性單克隆熒火偏振免疫測定法。老年人：比較正常老年志願者(N=18，平均年齡69歲)、老年類風濕性關節炎患者(N=16，平均年齡68歲)單劑量給葯數據與年輕成年志願者(N=16，平均年齡26歲)的單劑量給葯數據，葯物動力學參數未見顯著差異。